LU86001A1 - Nouveau compose azolique,sa preparation et son utilisation comme antifongique et fongicide - Google Patents
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Description
- 1 -
La présente invention a pour objet un nouveau composé azolique, un procédé de préparation de ce composé et son utilisation comme antifongique et fongicide.
5 En particulier, l'invention concerne l'énan
tiomère 1 évogyre du composé de formule I
Cl·!» OH CH, 1 !η2-Η3<] 10 Λ CH3
Cl sous forme libre ou sous forme d'un s?eT ou d'un complexe métal 1ique.
15 Les demandes de brevets britanniques n° 2 1 36 423-A et 2 064 520-A décrivent chacuneune large classe de dérivés du triazole et de l'imida-zole. Cependant, ces documents ne mentionnent pas spécifiquement l'énantiomère (-) selon l'invention 2° ou ses propriétés antifongiques avantageuses.
L'invention comprend également un procédé de préparation du composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique, procédé selon lequel on fait réagir un
25 composé de formule II
30 H
M
- 2 - dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe tri alkylsi 1 y1e,
avec l'énantiomère lévogyre d'un composé de formule III
5 CH- ' 3 /1
CH2~“f ï N III
à 10 ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métal 1ique.
Le procédé peut être effectué de manière clas-^ sique, par exemple comme décrit dans le demande de brevet britannique n° 2 136 423-A ou comme décrit dans les exemples ci-après.
Le composé de l'invention est obtenu sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métal-2 Π lique. Par sel, on entend un sel d'addition avec un acide organique ‘ ou minéral.
Les sels ou les complexes métalliques peuvent être obtenus selon les méthodes connues à partir de la forme libre correspondante, et vice-versa.
25
Le composé de 1'invention,sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique, peut être isolé du mélange réactionnel et être purifié selon des méthodes connues.
Les produits de départ de formule II et III sont 30 connus ou peuvent être obtenus selon les procédés connus à partir de produits de départ connus.
Le composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sel acceptable du point de vue phar- “ r - 3 - maceutique ou vétérinaire, possède d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier une activité antifongique, et peut donc être utilisé en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme mëdi-5 cament pour le traitement des infections fongiques chez l'homme ou l'animal. Cette activité antifongique a été mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en séries sur diverses familles et espèces de mycètes, tels que 1 evures, moi si ssures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,4 et environ 100 >ig/ml, et également par des essais in vivo, par exemple par application systémique par voie orale de doses comprises entre environ 0,4 15 et 100 mg/kg à des souris chez lesquelles on a provoqué une infection intra-vaginale avec Candida albicans.
Grâce à ces propriétés, le composé de l'invention peut être utilisé en thérapeutique humaine 20 ou vétérinaire comme antifongique. Pour cette uti lisation, il sera administré à une dose quotidienne comprise avantageusement entre 70 et 2000 mg, par exemple en doses fractionnées 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une 25 forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale contiennent entre 17,5 et 2000 mg, de préférence de 17,5 à 500 mg de substance active.
Dans les essais décrits ci-dessus, on a cons- 30 tatë que l'énantiomère lévogyre selon l'invention possède une activité considérablement meilleure que le racémate ou l'énantiomère dextrogyre (+) correspondant. C'est ainsi par exemple que dans it - 4 - le modèle de vaginite à Candida albicans chez le rat, on a observé les taux de guérison suivants après deux applications par voie orale.
Dose (mg/kg) Racemate Enantiomère(-) Enantiomëre(+) 5 1,6 93 l 93 % 2 % 0,8 73 % 84 % 3 % 0,4 41 % 72 % 0 %
Le composé de l'invention peut être utilisé ^ sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. En général, les sels possèdent le même ordre d'activité que les formes libres. Comme acides pour la formation de 15 sels d'addition d'acides on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide fumarique et l'acide naphtalène -1-5-disulfonique.
20 L'invention concerne donc le composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicament, en particulier comme antifongique.
25 L'invention concerne également un médicament contenant, comme substance active, le composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.
30
En tant que médicament, le composé de l'invention peut être utilisé sous forme de compositions pharmaceutiquesou vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou - 5 - diluants inertes acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peu-5 vent se présenter par exemple sous forme de compri més, de capsules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables destinés à être administrés par voie orale, topique, intraveineuse ou parentérale.
10 Le composé de 1'invention,sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en agriculture, est également approprié pour combattre les champignons phytopathogènes.
Cette activité fongicide a été mise en évidence, 15 entre autres,dans des essais in vivo contre
Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementa-20 les (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oïdiums (par exemple E. graminis f. sp. tritici. E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leuco-tricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les 25 pommes et la vigne.
Dans l'exemple suivant qui illustre l'invention sans aucunement en limiter la portée, les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple : (-)-a-(4-chlorophënyl )-ot-(l-cyclo-20 propyl-l-méthyléthyl)-lH-l,2,4-triazole-l-ëthanol
On agite, pendant 2 jours à la température ambiante, 0,5 g de (-)-2-(4-chlorophënyl)-2-(1-cyclopropyl-1-mëthyléthyl)-oxiranne avec du - 6 - triazole-sodium (préparé à partir de 0,29 g de 1,2,4-triazole et 0,1 g de NaH) dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange résultant est évaporé sous vide et le résidu est repris dans 5 de l'eau et du dich 1oromëthane. On isole la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par recris-tallisation dans le n-hexane ou chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient des cristaux blancs fondant à 104-105°; [a]p°=-87,5°.
L'énantiomère lévogyre ou énantiomère (-) selon l'invention possède la configura-15 tion absolue "R" et peut donc être dénommé R(-)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-cyclopropyl-1-mêthyl-ëthyl)-lH-l,2,4-triazole-l-ëthanol p 20
Cl 25
Le produit de départ peut être préparé comme suit : a) Alcool 4-chloro-α-( 1-cyclopropyl-1-méthylëthyl)-a-(4-méthylphénylsulfinylméthyl)- benzylîque 30 A une solution du sel de lithium de la diisopropylamine dans du tëtrahydrofuranne (préparée à partir de 14,4 ml de butyllithium 1,6 N dans de l'hexane et de 2,37 g de diisopropylamine dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre), on ajoute goutte
V
- 7 - à goutte à -5° 3,1 g de R(+) sulfoxyde de méthyleet de p-tolyle dans 75 ml de tëtrahydrofuranne et on agite le mélange pendant une heure à -5°. On ajoute ensuite 4,6 g de 1-(4-chlorophényl)-2-cyclopro-5 pyl-2-mêthyl-propane-l-one, ce qui fait monter la température à 0°, on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le traite par 40 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.
On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec le système n-hêxane/acétate d'éthyle afin de séparer les deux diastéréoisomères 15 A-1 et A-2.
20 A-l = huile incolore, [a]Q = + 115° (acétone) 20 A-2 = huile incolore, [a]p = + 48° (acétone) b) Alcool (-)-4-ch 1oro-α-(1-cyclopropyl-1-mëthyl-20 ëthyl)-g-(4-méthylphény1thlométhyl)-benzylique A 2,8 g du composé A-l préparé sous a) et 1,77 g de CoCl^ôHgO dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute lentement, par portions et à -10°, 0,75 g de NaBH,. On continue d'agiter pendant 2 heures à la p C ^ température ambiante et on ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à ce que la phase aqueuse se colore en rose. On extrait le mélange avec de l'éther diêthylique, on lave la phase éthérée avec = une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 30 on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec du toluène. On obtient ainsi une huile incolore, 2η ♦ ν - 8 - [α]ρ = -15,7° (acétone).
c) (-)-2-(4-chlorophënyl)-2-(1-cyclopropyl-1 -méthyléthyl)oxiranne 5 A 1 g d'alcool (-)-4-chloro-a-(1-cyclopropyl- 1-méthylëthyl)-a-(4-mêthylphénylthiométhyl)- ben-zylique dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute à 0° 1,37 g de tétraf1uoroborate de tri-ëthyloxonium et on agite le mélange pendant deux heu-10 res et demie à la température ambiante. Après avoir ajou té 5 ml d'une solution aqueuse à 10% de NaOH, on agite le mëlange pendant deux heures et demie à la température ambiante et on sépare la phase organique.
On lave la phase organique à l'eau, on la sèche 15 sursulfate de magnésium et on l'évapore. Le pro duit brut ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange à parts égales de toluène et de n-hexane*, on obtient des cristaux blancs fondant à 57-58°, 20 [a]p5= (acétone)·
Claims (8)
1. L'énantiomère lévogyre du composé de formule I ^3 OH CH, 1 , M-îkl 9ch3 Cl sous forme libre ou sous forme de sel ou de com-10 plexe métallique.
2. Le R-(-)-a-(4-chlorophényl)-a-(l-cyc1o-propyl-I-méthylêthy1)-1 H-1,2,4-tri azole-l - éthanol , sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique. 15 3.- Un procédé de préparation du composé spécifié à la revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II
20 N—il II U* M dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe tri alkylsilyle, 25 avec l'énantiomère lévogyre d'un composé de for mule III OU .CL
« 3 A Ch2 — P- Ä CH3 III
30 X Μ w * - 10- « ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métal 1ique.
4. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
5. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceu-tiquement acceptable, pour l'utilisation comme antifongique.
6. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un composé selon I5 la revendication 1 ou 2 sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
7. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 ou 2 sous forme libre ou sous for- ? Π u me d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
8. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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