LU86001A1 - NEW AZOLIC COMPOUND, ITS PREPARATION AND ITS USE AS ANTIFUNGAL AND FUNGICIDE - Google Patents
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Description
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La présente invention a pour objet un nouveau composé azolique, un procédé de préparation de ce composé et son utilisation comme antifongique et fongicide.The present invention relates to a new azolic compound, a process for the preparation of this compound and its use as an antifungal and fungicide.
5 En particulier, l'invention concerne l'énan5 In particular, the invention relates to enan
tiomère 1 évogyre du composé de formule Ievogyrous tiomer 1 of the compound of formula I
Cl·!» OH CH, 1 !η2-Η3<] 10 Λ CH3Cl ·! " OH CH, 1! Η2-Η3 <] 10 Λ CH3
Cl sous forme libre ou sous forme d'un s?eT ou d'un complexe métal 1ique.Cl in free form or in the form of a SET or a metalic complex.
15 Les demandes de brevets britanniques n° 2 1 36 423-A et 2 064 520-A décrivent chacuneune large classe de dérivés du triazole et de l'imida-zole. Cependant, ces documents ne mentionnent pas spécifiquement l'énantiomère (-) selon l'invention 2° ou ses propriétés antifongiques avantageuses.15 British patent applications Nos. 2 1 36 423-A and 2 064 520-A each describe a broad class of derivatives of triazole and imida-zole. However, these documents do not specifically mention the (-) enantiomer according to the invention 2 ° or its advantageous antifungal properties.
L'invention comprend également un procédé de préparation du composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique, procédé selon lequel on fait réagir unThe invention also includes a process for preparing the compound of the invention in free form or in the form of a salt or a metal complex, process according to which a
25 composé de formule II25 compound of formula II
30 H30 hrs
MM
- 2 - dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe tri alkylsi 1 y1e,In which M represents hydrogen, a metal or a tri alkylsi 1 y1e group,
avec l'énantiomère lévogyre d'un composé de formule IIIwith the levorotatory enantiomer of a compound of formula III
5 CH- ' 3 /15 CH- '3/1
CH2~“f ï N IIICH2 ~ “f ï N III
à 10 ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métal 1ique.to 10 or a reactive functional derivative of this compound, and the compound thus obtained is recovered in free form or in the form of a salt or a metalic complex.
Le procédé peut être effectué de manière clas-^ sique, par exemple comme décrit dans le demande de brevet britannique n° 2 136 423-A ou comme décrit dans les exemples ci-après.The process can be carried out in a conventional manner, for example as described in British Patent Application No. 2,136,423-A or as described in the examples below.
Le composé de l'invention est obtenu sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métal-2 Π lique. Par sel, on entend un sel d'addition avec un acide organique ‘ ou minéral.The compound of the invention is obtained in free form or in the form of a salt or a metal-2 Π lique complex. By salt is meant an addition salt with an organic ‘or mineral acid.
Les sels ou les complexes métalliques peuvent être obtenus selon les méthodes connues à partir de la forme libre correspondante, et vice-versa.The salts or the metal complexes can be obtained according to known methods from the corresponding free form, and vice versa.
2525
Le composé de 1'invention,sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique, peut être isolé du mélange réactionnel et être purifié selon des méthodes connues.The compound of the invention, in free form or in the form of a salt or metal complex, can be isolated from the reaction mixture and be purified according to known methods.
Les produits de départ de formule II et III sont 30 connus ou peuvent être obtenus selon les procédés connus à partir de produits de départ connus.The starting materials of formulas II and III are known or can be obtained according to known methods from known starting materials.
Le composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sel acceptable du point de vue phar- “ r - 3 - maceutique ou vétérinaire, possède d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier une activité antifongique, et peut donc être utilisé en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme mëdi-5 cament pour le traitement des infections fongiques chez l'homme ou l'animal. Cette activité antifongique a été mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en séries sur diverses familles et espèces de mycètes, tels que 1 evures, moi si ssures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,4 et environ 100 >ig/ml, et également par des essais in vivo, par exemple par application systémique par voie orale de doses comprises entre environ 0,4 15 et 100 mg/kg à des souris chez lesquelles on a provoqué une infection intra-vaginale avec Candida albicans.The compound of the invention, in free form or in salt form acceptable from the pharmaceutical or veterinary point of view, has interesting biological properties, in particular an antifungal activity, and can therefore be used in human or veterinary therapy such as medi-5 for the treatment of fungal infections in humans or animals. This antifungal activity has been demonstrated by in vitro tests, for example by serial dilution tests on various families and species of fungi, such as 1 evures, moi si ssures and dermatophytes, at concentrations of between approximately 0, 4 and approximately 100> μg / ml, and also by in vivo tests, for example by systemic application by the oral route of doses of between approximately 0.4 and 100 mg / kg in mice in which an intra infection has been caused. -vaginal with Candida albicans.
Grâce à ces propriétés, le composé de l'invention peut être utilisé en thérapeutique humaine 20 ou vétérinaire comme antifongique. Pour cette uti lisation, il sera administré à une dose quotidienne comprise avantageusement entre 70 et 2000 mg, par exemple en doses fractionnées 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une 25 forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale contiennent entre 17,5 et 2000 mg, de préférence de 17,5 à 500 mg de substance active.Thanks to these properties, the compound of the invention can be used in human or veterinary therapy as an antifungal. For this use, it will be administered at a daily dose advantageously between 70 and 2000 mg, for example in divided doses 1 to 4 times per day in the form of unit doses, or in a sustained-release form. Unit doses suitable for example for oral administration contain between 17.5 and 2000 mg, preferably 17.5 to 500 mg of active substance.
Dans les essais décrits ci-dessus, on a cons- 30 tatë que l'énantiomère lévogyre selon l'invention possède une activité considérablement meilleure que le racémate ou l'énantiomère dextrogyre (+) correspondant. C'est ainsi par exemple que dans it - 4 - le modèle de vaginite à Candida albicans chez le rat, on a observé les taux de guérison suivants après deux applications par voie orale.In the tests described above, it was found that the levorotatory enantiomer according to the invention has a considerably better activity than the corresponding racemate or dextrorotatory (+) enantiomer. For example, in it - 4 - the Candida albicans vaginitis model in rats, the following cure rates were observed after two oral applications.
Dose (mg/kg) Racemate Enantiomère(-) Enantiomëre(+) 5 1,6 93 l 93 % 2 % 0,8 73 % 84 % 3 % 0,4 41 % 72 % 0 %Dose (mg / kg) Racemate Enantiomer (-) Enantiomer (+) 5 1.6 93 l 93% 2% 0.8 73% 84% 3% 0.4 41% 72% 0%
Le composé de l'invention peut être utilisé ^ sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. En général, les sels possèdent le même ordre d'activité que les formes libres. Comme acides pour la formation de 15 sels d'addition d'acides on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide fumarique et l'acide naphtalène -1-5-disulfonique.The compound of the invention can be used in the form of a free base or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid. In general, the salts have the same order of activity as the free forms. As acids for the formation of acid addition salts there may be mentioned hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, fumaric acid and naphthalene acid -1-5 -disulfonic.
20 L'invention concerne donc le composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicament, en particulier comme antifongique.The invention therefore relates to the compound of the invention, in free form or in the form of a pharmaceutically or veterinary acceptable salt, for use as a medicament, in particular as an antifungal.
25 L'invention concerne également un médicament contenant, comme substance active, le composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.The invention also relates to a medicament containing, as active substance, the compound of the invention in free form or in the form of a pharmaceutically or veterinary acceptable salt.
3030
En tant que médicament, le composé de l'invention peut être utilisé sous forme de compositions pharmaceutiquesou vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou - 5 - diluants inertes acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peu-5 vent se présenter par exemple sous forme de compri més, de capsules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables destinés à être administrés par voie orale, topique, intraveineuse ou parentérale.As a medicament, the compound of the invention can be used in the form of pharmaceutical or veterinary compositions containing the active substance in combination with pharmaceutically or veterinary inert carriers or diluents, and optionally with d other excipients. Such compositions, which also form part of the invention, can be presented, for example, in the form of tablets, capsules, creams, tinctures or injectable preparations intended for administration by oral, topical, intravenous route. or parenteral.
10 Le composé de 1'invention,sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en agriculture, est également approprié pour combattre les champignons phytopathogènes.The compound of the invention, in free form or in the form of a salt or metal complex acceptable in agriculture, is also suitable for combating phytopathogenic fungi.
Cette activité fongicide a été mise en évidence, 15 entre autres,dans des essais in vivo contreThis fungicidal activity has been demonstrated, inter alia, in in vivo tests against
Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementa-20 les (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oïdiums (par exemple E. graminis f. sp. tritici. E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leuco-tricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les 25 pommes et la vigne.Uromyces appendiculatus (bean rust) on row beans, against other rust fungi (such as Hemileia, Puccinia) on coffee, wheat, flax and ornamental plants (e.g. geranium and snapdragons), and against Erysiphe cichoracearum on cucumber and other powdery mildew (eg E. graminis f. sp. tritici. E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leuco-tricha, Uncinula recator) on wheat , barley, 25 apples and vine.
Dans l'exemple suivant qui illustre l'invention sans aucunement en limiter la portée, les températures sont données en degrés Celsius.In the following example which illustrates the invention without in any way limiting its scope, the temperatures are given in degrees Celsius.
Exemple : (-)-a-(4-chlorophënyl )-ot-(l-cyclo-20 propyl-l-méthyléthyl)-lH-l,2,4-triazole-l-ëthanolExample: (-) - a- (4-chlorophenyl) -ot- (l-cyclo-20 propyl-1-methylethyl) -lH-1,2,4-triazole-1-ethanol
On agite, pendant 2 jours à la température ambiante, 0,5 g de (-)-2-(4-chlorophënyl)-2-(1-cyclopropyl-1-mëthyléthyl)-oxiranne avec du - 6 - triazole-sodium (préparé à partir de 0,29 g de 1,2,4-triazole et 0,1 g de NaH) dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange résultant est évaporé sous vide et le résidu est repris dans 5 de l'eau et du dich 1oromëthane. On isole la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par recris-tallisation dans le n-hexane ou chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient des cristaux blancs fondant à 104-105°; [a]p°=-87,5°.0.5 g of (-) - 2- (4-chlorophenyl) -2- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) oxirane is stirred for 2 days at room temperature with triazole-sodium (6) prepared from 0.29 g of 1,2,4-triazole and 0.1 g of NaH) in 5 ml of anhydrous dimethylformamide. The resulting mixture is evaporated in vacuo and the residue is taken up in water and dichloromethane. The organic phase is isolated, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product thus obtained can be purified by recrystallization from n-hexane or chromatography on silica gel with ethyl acetate. White crystals are obtained, melting at 104-105 °; [a] p ° = -87.5 °.
L'énantiomère lévogyre ou énantiomère (-) selon l'invention possède la configura-15 tion absolue "R" et peut donc être dénommé R(-)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-cyclopropyl-1-mêthyl-ëthyl)-lH-l,2,4-triazole-l-ëthanol p 20The levorotatory or (-) enantiomer according to the invention has the absolute configuration "R" and can therefore be called R (-) - a- (4-chlorophenyl) -a- (1-cyclopropyl-1- methyl-ethyl) -1H-1,2,4-triazole-1-ethanol p 20
Cl 25Cl 25
Le produit de départ peut être préparé comme suit : a) Alcool 4-chloro-α-( 1-cyclopropyl-1-méthylëthyl)-a-(4-méthylphénylsulfinylméthyl)- benzylîque 30 A une solution du sel de lithium de la diisopropylamine dans du tëtrahydrofuranne (préparée à partir de 14,4 ml de butyllithium 1,6 N dans de l'hexane et de 2,37 g de diisopropylamine dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre), on ajoute goutteThe starting material can be prepared as follows: a) Alcohol 4-chloro-α- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) -a- (4-methylphenylsulfinylmethyl) - benzyl 30 A solution of the lithium salt of diisopropylamine in tetrahydrofuran (prepared from 14.4 ml of 1.6 N butyllithium in hexane and 2.37 g of diisopropylamine in 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran), dropwise added
VV
- 7 - à goutte à -5° 3,1 g de R(+) sulfoxyde de méthyleet de p-tolyle dans 75 ml de tëtrahydrofuranne et on agite le mélange pendant une heure à -5°. On ajoute ensuite 4,6 g de 1-(4-chlorophényl)-2-cyclopro-5 pyl-2-mêthyl-propane-l-one, ce qui fait monter la température à 0°, on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le traite par 40 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.- 7 - drop at -5 ° 3.1 g of methyl R (+) sulfoxide and p-tolyl in 75 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred for one hour at -5 °. Then 4.6 g of 1- (4-chlorophenyl) -2-cyclopro-5 pyl-2-methyl-propane-l-one is added, which increases the temperature to 0 °, the mixture is allowed to return to at room temperature and treated with 40 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution.
On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec le système n-hêxane/acétate d'éthyle afin de séparer les deux diastéréoisomères 15 A-1 et A-2.The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with the n-hexane / ethyl acetate system in order to separate the two diastereoisomers A-1 and A-2.
20 A-l = huile incolore, [a]Q = + 115° (acétone) 20 A-2 = huile incolore, [a]p = + 48° (acétone) b) Alcool (-)-4-ch 1oro-α-(1-cyclopropyl-1-mëthyl-20 ëthyl)-g-(4-méthylphény1thlométhyl)-benzylique A 2,8 g du composé A-l préparé sous a) et 1,77 g de CoCl^ôHgO dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute lentement, par portions et à -10°, 0,75 g de NaBH,. On continue d'agiter pendant 2 heures à la p C ^ température ambiante et on ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à ce que la phase aqueuse se colore en rose. On extrait le mélange avec de l'éther diêthylique, on lave la phase éthérée avec = une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 30 on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec du toluène. On obtient ainsi une huile incolore, 2η ♦ ν - 8 - [α]ρ = -15,7° (acétone).20 Al = colorless oil, [a] Q = + 115 ° (acetone) 20 A-2 = colorless oil, [a] p = + 48 ° (acetone) b) Alcohol (-) - 4-ch 1oro-α- (1-cyclopropyl-1-methyl-20 ethyl) -g- (4-methylphenylthlomethyl) -benzyl A 2.8 g of compound Al prepared under a) and 1.77 g of CoCl 2 OH 6 in 120 ml of absolute ethanol , 0.75 g of NaBH 3 are added slowly, in portions and at -10 °. Stirring is continued for 2 hours at room temperature, and then 3N hydrochloric acid is added until the aqueous phase turns pink. The mixture is extracted with diethyl ether, the ethereal phase is washed with = a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product thus obtained can be purified by chromatography on silica gel with toluene. A colorless oil is thus obtained, 2η ♦ ν - 8 - [α] ρ = -15.7 ° (acetone).
c) (-)-2-(4-chlorophënyl)-2-(1-cyclopropyl-1 -méthyléthyl)oxiranne 5 A 1 g d'alcool (-)-4-chloro-a-(1-cyclopropyl- 1-méthylëthyl)-a-(4-mêthylphénylthiométhyl)- ben-zylique dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute à 0° 1,37 g de tétraf1uoroborate de tri-ëthyloxonium et on agite le mélange pendant deux heu-10 res et demie à la température ambiante. Après avoir ajou té 5 ml d'une solution aqueuse à 10% de NaOH, on agite le mëlange pendant deux heures et demie à la température ambiante et on sépare la phase organique.c) (-) - 2- (4-chlorophenyl) -2- (1-cyclopropyl-1-methylethyl) oxirane 5 A 1 g of alcohol (-) - 4-chloro-a- (1-cyclopropyl- 1- methylethyl) -a- (4-methylphenylthiomethyl) - ben-zyl in 10 ml of anhydrous dichloromethane, 1.37 g of triethyloxonium tetrafluoroborate are added at 0 ° and the mixture is stirred for two and a half hours. Room temperature. After adding 5 ml of a 10% aqueous NaOH solution, the mixture is stirred for two and a half hours at room temperature and the organic phase is separated.
On lave la phase organique à l'eau, on la sèche 15 sursulfate de magnésium et on l'évapore. Le pro duit brut ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange à parts égales de toluène et de n-hexane*, on obtient des cristaux blancs fondant à 57-58°, 20 [a]p5= (acétone)·The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The crude product thus obtained can be purified by chromatography on silica gel with, as eluent, a mixture in equal parts of toluene and n-hexane *, white crystals are obtained, melting at 57-58 °, 20 [a] p5 = (acetone)
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