CH639075A5 - SUBSTITUTED THERAPEUTICALLY ACTIVE DIBENZYL ETHERS. - Google Patents
SUBSTITUTED THERAPEUTICALLY ACTIVE DIBENZYL ETHERS. Download PDFInfo
- Publication number
- CH639075A5 CH639075A5 CH456979A CH456979A CH639075A5 CH 639075 A5 CH639075 A5 CH 639075A5 CH 456979 A CH456979 A CH 456979A CH 456979 A CH456979 A CH 456979A CH 639075 A5 CH639075 A5 CH 639075A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid addition
- solvent
- imidazolylmethyl
- pharmaceutical
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Description
Cette invention concerne des éthers dibenzyliques substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. This invention relates to substituted dibenzyl ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Cette invention fournit des corps de formule générale I: This invention provides bodies of general formula I:
Cl Cl
CH-O-CH CH-O-CH
Cl Cl
CH CH
dans laquelle R représente un groupe phényle ou phénylthio, qui sont donc les éthers 2,4-dichloro-4'-phényl-a-(N-imidazolyl-méthyl)dibenzylique et 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a-(N-imidazolyl-méthyl)dibenzylique, ainsi que les sels d'addition d'acide de ceux-ci. in which R represents a phenyl or phenylthio group, which are therefore the 2,4-dichloro-4'-phenyl-a- (N-imidazolyl-methyl) dibenzyl ethers and 2,4-dichloro-4'-phenylthio-a- (N-imidazolyl-methyl) dibenzyl, as well as the acid addition salts thereof.
Les sels d'addition d'acide des composés de formule I, qui conviennent le mieux du point de vue pharmaceutique, sont ceux formés par les acides minéraux et organiques tels que les acides chlorhydri-que, nitrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, succini-que, maléique, fumarique, citrique et tartrique. Ces sels peuvent être préparés suivant des procédés conventionnels, par exemple en ajoutant à la base une quantité équimolaire de l'acide choisi puis en faisant cristalliser le sel ainsi obtenu dans un solvant approprié. The acid addition salts of the compounds of formula I, which are most suitable from the pharmaceutical point of view, are those formed by mineral and organic acids such as hydrochloric, nitric, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, succinic acids. -that, maleic, fumaric, citric and tartaric. These salts can be prepared according to conventional methods, for example by adding an equimolar amount of the chosen acid to the base and then by crystallizing the salt thus obtained in an appropriate solvent.
Les composés I ainsi que leurs sels sont intéressants du fait de leur activité contre certains champignons, levures et bactéries aérobies et anaérobies Gram positives. Cette activité s'accompagne d'une faible toxicité. Les composés obtenus par cette invention ont été comparés à deux produits antimycoses bien connus, le clotrimazole ou (imidazol-l-yl)-2-(o-chlorophényl)-2,2-diphénylméthane et le miconazole. Compounds I as well as their salts are interesting because of their activity against certain aerobic and anaerobic Gram positive fungi, yeasts and bacteria. This activity is accompanied by low toxicity. The compounds obtained by this invention were compared with two well-known antimycosis products, clotrimazole or (imidazol-1-yl) -2- (o-chlorophenyl) -2,2-diphenylmethane and miconazole.
La comparaison entre l'activité et la toxicité des composés de formule I et le miconazole ou éther 2,2',4,4'-tétrachloro-a-(N-imidazolylméthyl)dibenzylique s'est révélée particulièrement intéressante. Dans le miconazole, les deux groupes benzyles sont substitués en position 2- et 4- par des atomes de chlore, alors que dans les composés de formule I le groupe benzyle, qui est non substitué en a, est substitué en position 4- par un des groupes phényle ou thiophényle. Cette différence entraîne une réduction notable de la toxicité, qui est pour les nouveaux produits de trois à quatre fois plus basse que celle du miconazole, alors que l'activité antifongique et antibactérienne est environ la même. Ces composés, selon cette invention, peuvent être utilisés avec succès en thérapeutique humaine pour le traitement local des dermatoses, telles que la trichophytie et les mycoses provoquées par les Candidas, ainsi que les autres infections provoquées par les staphylocoques et les streptocoques. Les corps de cette invention peuvent être administrés avec des diluants et des supports qui soient acceptables du point de vue pharmaceutique, pour former des compositions pharmaceutiques, qui peuvent être sous n'importe quelle forme appropriée, par exemple, des poudres, des onguents, des crèmes, des suspensions et des dispersions. The comparison between the activity and the toxicity of the compounds of formula I and the miconazole or ether 2,2 ′, 4,4′-tetrachloro-a- (N-imidazolylmethyl) dibenzyl has proved to be particularly interesting. In miconazole, the two benzyl groups are substituted in the 2- and 4- position by chlorine atoms, while in the compounds of formula I the benzyl group, which is unsubstituted in a, is substituted in the 4- position by a phenyl or thiophenyl groups. This difference results in a significant reduction in toxicity, which for new products is three to four times lower than that of miconazole, while the antifungal and antibacterial activity is approximately the same. These compounds, according to this invention, can be successfully used in human therapy for the local treatment of dermatoses, such as trichophytia and mycoses caused by Candidas, as well as other infections caused by staphylococci and streptococci. The bodies of this invention may be administered with pharmaceutically acceptable diluents and carriers, to form pharmaceutical compositions, which may be in any suitable form, for example, powders, ointments, creams, suspensions and dispersions.
Les résultats obtenus dans les essais biologiques sont reportés dans les tableaux I, II et III. The results obtained in the biological tests are reported in Tables I, II and III.
Dans le tableau I sont reportées les valeurs de toxicité aiguë (LD50) des composés de formule I ainsi que celles de deux substances de comparaison. La toxicité, exprimée en mg/kg, a été évaluée per os chez la souris par des méthodes conventionnelles. Dans le tableau II on a reporté les concentrations minimales d'inhibition MIC des composés I et des deux substances de référence. On entend par MIC la concentration minimale qui est capable d'inhiber la croissance de plusieurs champignons et levures. Les valeurs MIC ont été déterminées en suivant la technique habituelle de double dilution en série du milieu. In Table I are reported the acute toxicity values (LD50) of the compounds of formula I as well as those of two comparison substances. The toxicity, expressed in mg / kg, was evaluated per os in mice by conventional methods. In Table II, the minimum MIC inhibition concentrations of the compounds I and of the two reference substances are reported. MIC is understood to mean the minimum concentration which is capable of inhibiting the growth of several fungi and yeasts. The MIC values were determined using the usual technique of double serial dilution of the medium.
2 2
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3
639 075 639,075
Les valeurs MIC des produits examinés et des produits de référence, qui se rapportent à un certain nombre de bactéries Gram positives et qui sont déterminées d'après la technique conventionnelle de double dilution en série du milieu, sont reportées dans le tableau III. The MIC values of the products examined and of the reference products, which relate to a certain number of Gram positive bacteria and which are determined according to the conventional technique of double serial dilution of the medium, are given in Table III.
Les conditions expérimentales étaient fixées comme suit: The experimental conditions were fixed as follows:
Pour les champignons For the mushrooms
Milieu: liquide de Sabouraud à pH 5,7 (5 ml par tube). Medium: Sabouraud liquid at pH 5.7 (5 ml per tube).
Inoculum: une culture sur agar de 10 d est lavée avec une solution physiologique contenant 10% de Tween 80, puis on la filtre à travers une gaze et on la remet en suspension dans une solution physiologique jusqu'à ce que la solution présente une transmission (T) de 50% (0,1 ml de suspension de spores par ml) mesurée avec un spectrophotomètre Coleman Jr II à une longueur d'onde de 650 nm. Pour Y Aspergillus niger, on prépare, après filtration, une dilution à 1/10 dans une solution physiologique. 0,1 ml de cette dilution constitue l'inoculum pour 5 ml. Température et temps d'incubation: 25° C pendant 7 d. Inoculum: a culture on agar of 10 d is washed with a physiological solution containing 10% of Tween 80, then it is filtered through a gauze and it is resuspended in a physiological solution until the solution has a transmission (T) 50% (0.1 ml of spore suspension per ml) measured with a Coleman Jr II spectrophotometer at a wavelength of 650 nm. For Aspergillus niger, a 1/10 dilution in physiological solution is prepared after filtration. 0.1 ml of this dilution constitutes the inoculum for 5 ml. Temperature and incubation time: 25 ° C for 7 d.
Pour les levures For yeasts
Milieu: liquide de Sabouraud à pH 5,7 (5 ml par tube). Medium: Sabouraud liquid at pH 5.7 (5 ml per tube).
Inoculum: des levures se sont développées dans du liquide de Sabouraud pendant 24 h (Cryptococcus neoformans pendant 2 d). Les cellules sont recueillies par centrifugation à 6500 tr/min et sont remises en suspension dans une solution physiologique de façon à avoir une transmission (T) de 50%, mesurée avec un spectrophotomètre Coleman Jr II à 650 nm. 0,1 ml de cette suspension constitue l'inoculum pour 5 ml. Inoculum: yeasts developed in Sabouraud's liquid for 24 h (Cryptococcus neoformans for 2 d). The cells are collected by centrifugation at 6500 rpm and are resuspended in a physiological solution so as to have a transmission (T) of 50%, measured with a Coleman Jr II spectrophotometer at 650 nm. 0.1 ml of this suspension constitutes the inoculum for 5 ml.
5 Température et temps d'incubation: 37 C pendant 48 h. 5 Temperature and incubation time: 37 C for 48 h.
Pour les bactéries Gram positives For Gram positive bacteria
Milieu: solution triptyque de soja à pH 7,3 (5 ml par tube). Medium: triptych soy solution at pH 7.3 (5 ml per tube).
Inoculum: le jour avant le test, les micro-organismes qui seront Inoculum: the day before the test, the microorganisms that will be
10 soumis à l'essai sont transplantés dans leur milieu respectif. Après une incubation de 18 h à 37° C, on utilise 0,1 ml d'une suspension diluée à 1/100 de chaque souche pour inoculer 5 ml d'un milieu contenant les produits à examiner selon des concentrations variant entre 0,009 et 160 mcg/ml. 10 tested are transplanted into their respective environment. After an incubation for 18 h at 37 ° C., 0.1 ml of a suspension diluted to 1/100 of each strain is used to inoculate 5 ml of a medium containing the products to be examined according to concentrations varying between 0.009 and 160 mcg / ml.
15 15
Température et temps d'incubation: 37° C pendant 18 h. Temperature and incubation time: 37 ° C for 18 h.
Tableau I Table I
Toxicité aiguë (LD 50) per os chez la souris en mgjkg Acute toxicity (LD 50) per os in mice in mgjkg
Formule I I: R = C6H5 Formula I I: R = C6H5
Formule I I: R = C6H5S Formula I I: R = C6H5S
Miconazole Miconazole
Clotrimazole Clotrimazole
2400 2400
3000 3000
870 870
880 880
Tableau II Activité antimycotique (MIC) en mcg/ml Table II Antimycotic activity (MIC) in mcg / ml
Agent pathogène Pathogen
Formule I R = C6H5 Formula I R = C6H5
Formule I R = QH5S Formula I R = QH5S
Miconazole Miconazole
Clotrimazole Clotrimazole
C. albicans R C. albicans R
5 5
40 40
5 5
10 10
C. albicans Grünenthal C. albicans Grünenthal
5 5
40 40
5 5
10 10
C. albicans 1040 C. albicans 1040
10 10
80 80
20 20
40 40
C. albicans 1041 C. albicans 1041
20 20
80 80
20 20
40 40
C. neoformans C. neoformans
0,312 0.312
0,156 0.156
0,078 0.078
0,625 0.625
T. mentagroph. 2538 T. mentagroph. 2538
0,156 0.156
0,156 0.156
0,078 0.078
0,078 0.078
T. mentagroph. 10148 T. mentagroph. 10148
0,625 0.625
0,625 0.625
0,625 0.625
1,25 1.25
T. mentagroph. 5865 T. mentagroph. 5865
1,25 1.25
1,25 1.25
0,31 0.31
0,62 0.62
T. verrucosum T. verrucosum
10 10
1,25 1.25
2,5 2.5
1,25 1.25
T. rubrum 2121 T. rubrum 2121
0,625 0.625
0,625 0.625
0,312 0.312
1,25 1.25
M. canis 28 M. canis 28
20 20
2,5 2.5
5 5
2,5 2.5
A. niger A. niger
20 20
10 10
40 40
10 10
P. chrysogenum P. chrysogenum
20 20
5 5
20 20
40 40
E. floccosum E. floccosum
10 10
5 5
5 5
5 5
Tableau III Activité antibactérienne (MIC) en mcg/ml Table III Antibacterial activity (MIC) in mcg / ml
Agent pathogène Pathogen
Formule I R = C6H5 Formula I R = C6H5
Formule I R = C6H5S Formula I R = C6H5S
Miconazole Miconazole
Clotrimazole Clotrimazole
5. aureus SG 511 5. aureus SG 511
0,039 0.039
0,039 0.039
0,312 0.312
0,312 0.312
S. aureus 10 B S. aureus 10 B
0,039 0.039
0,018 0.018
0,312 0.312
1,25 1.25
Str. hemolyt. 821 Str. hemolyt. 821
0,156 0.156
0,156 0.156
1,25 1.25
2,5 2.5
B. subtilis B. subtilis
0,156 0.156
0,078 0.078
0,625 0.625
2,5 2.5
Cl. novvi Cl. Novvi
<1,25 <1.25
5,0 5.0
<1,25 <1.25
>160 > 160
Str. hemolyt. 203 Str. hemolyt. 203
0,312 0.312
0,078 0.078
0,625 0.625
5 5
Cette invention fournit en outre un procédé de préparation des composés de formule I décrits ici, ce procédé consistant en la condensation dans un solvant du l-(2',4'-dichlorophényl)-2-(N-imidazolyl)éthanol avec un corps halobenzylique de formule générale V : This invention further provides a process for the preparation of the compounds of formula I described herein, which process consists in the condensation in a solvent of l- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2- (N-imidazolyl) ethanol with a body halobenzyl of general formula V:
639 075 639,075
4 4
dans laquelle R a le même sens que précédemment et X représente un atome de chlore ou de brome. in which R has the same meaning as above and X represents a chlorine or bromine atom.
On peut utiliser comme solvant des hydrocarbures aromatiques, du diméthylformamide, de l'hexaméthylphosphoramide, du tétra-hydrofuranne et/ou un mélange de ceux-ci, mais on a constaté que la condensation est plus complète si on utilise du diméthylsulfoxyde. Cela conduit à un rendement supérieur et à l'obtention d'un produit plus pur. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de soumettre la base obtenue par condensation à une purification par colonne chromato-graphique, alors que ladite purification est nécessaire si l'on utilise comme solvant du diméthylformamide ou de l'hexaméthylphosphoramide. Une simple filtration de la solution de la base à travers une colonne de gel de silice est en fait suffisante pour retenir la petite quantité d'impuretés. Pour le composé I, dans lequel R est un groupe phényle, la filtration n'est même pas nécessaire et la cristallisation du nitrate conduit à un produit qui est suffisamment pur pour des applications pharmaceutiques. En même temps que les solvants aprotiques mentionnés ci-dessus, on utilise généralement un hydrure de métal alcalin ou un amide qui est capable de salifier l'hydroxyle du dérivé éthanolique. Aromatic hydrocarbons, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, tetrahydrofuran and / or a mixture thereof can be used as the solvent, but it has been found that condensation is more complete if dimethyl sulfoxide is used. This leads to a higher yield and a purer product. In this case, it is not necessary to subject the base obtained by condensation to purification by a chromatographic column, whereas said purification is necessary if dimethylformamide or hexamethylphosphoramide is used as solvent. A simple filtration of the base solution through a column of silica gel is in fact sufficient to retain the small amount of impurities. For compound I, in which R is a phenyl group, filtration is not even necessary and the crystallization of the nitrate leads to a product which is sufficiently pure for pharmaceutical applications. Together with the aprotic solvents mentioned above, an alkali metal hydride or an amide is generally used which is capable of salifying the hydroxyl of the ethanolic derivative.
D'une autre manière, le solvant de condensation peut être un alcool aliphatique qui contient entre 3 et 6 atomes de carbone, tel que le t-butanol et dans ce cas l'hydrure de métal alcalin ou l'amide doit être remplacé par un alcoolate de métal alcalin, par exemple le î-butylate de potassium. In another way, the condensation solvent can be an aliphatic alcohol which contains between 3 and 6 carbon atoms, such as t-butanol and in this case the alkali metal hydride or the amide must be replaced by a alkali metal alcoholate, for example potassium isylate.
Un autre moyen très utile consiste à ajouter de petites quantités d'iodure de potassium en tant que catalyseur, avant l'addition du dérivé halobenzylique. Another very useful way is to add small amounts of potassium iodide as a catalyst before adding the halobenzyl derivative.
Le l-(2',4-dichlorophényl)-2-(N-imidazolyl)éthanol peut être préparé à partir du l-chloroacétyl-2,4-dichlorobenzène (Beilstein-Handbuch der «Org. Chem.» IVe éd., vol. 7, p. 28) par réduction du groupe cétonique par le borohydrure de sodium, et par condensation avec l'imidazole. La réduction et la condensation peuvent être effectuées dans n'importe quel ordre. La réduction peut être effectuée dans le méthanol et la condensation dans le diméthylformamide et le méthanol en présence de sodium. Les composés halo-ben/yliques de formule générale V sont bien connus. La préparation du 4-chlorométhylbiphényle est décrite dans «Chem. Ber.» 66B, 1471, 1933 et la préparation du l-bromométhyl-4-phénylthio-benzène est décrite dans le brevet US N° 3242193. 1- (2 ', 4-dichlorophenyl) -2- (N-imidazolyl) ethanol can be prepared from l-chloroacetyl-2,4-dichlorobenzene (Beilstein-Handbuch der "Org. Chem." 4th ed., vol. 7, p. 28) by reduction of the ketone group by sodium borohydride, and by condensation with imidazole. The reduction and condensation can be carried out in any order. The reduction can be carried out in methanol and the condensation in dimethylformamide and methanol in the presence of sodium. The halo-ben / yl compounds of general formula V are well known. The preparation of 4-chloromethylbiphenyl is described in "Chem. Ber. " 66B, 1471, 1933 and the preparation of 1-bromomethyl-4-phenylthio-benzene is described in US Patent No. 3242193.
Les exemples 1 à 4, qui suivent, illustrent cette invention, alors que les exemples A et B décrivent la préparation des produits de départ utilisés dans les exemples 1 à 4. Examples 1 to 4, which follow, illustrate this invention, while Examples A and B describe the preparation of the starting materials used in Examples 1 to 4.
Exemple A Example A
l-i 2' .4'-tlichlorophènyl ) -2-chloroêthcmol l-i 2 '.4'-tlichlorophenyl) -2-chloroêthcmol
On ajoute lentement 49,5 g de borohydrure de sodium en petites portions à une suspension de 233 g de l-(r-hydroxy-2'-chloroéthyl)-2,4-dichlorobenzène dans 1 1 de méthanol en agitant à température ambiante. La solution ainsi obtenue est brassée pendant 2 h supplémentaires, puis on la verse dans 1 1 d'acide chlorhydrique 5N refroidi par de la glace. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle ou du chloroforme, on lave l'extrait avec de l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium IN, puis de nouveau avec de l'eau jusqu'à la neutralité et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium. L'extrait est séché, on évapore le solvant et on obtient 220 g d'une huile. L'huile se solidifie après un temps de repos et le solide fond entre 48 et 51 C. 49.5 g of sodium borohydride are added slowly in small portions to a suspension of 233 g of 1- (r-hydroxy-2'-chloroethyl) -2,4-dichlorobenzene in 1 l of methanol with stirring at room temperature. The solution thus obtained is stirred for an additional 2 h, then it is poured into 1 l of 5N hydrochloric acid cooled by ice. After extraction with ethyl acetate or chloroform, the extract is washed with water, with IN sodium hydroxide, then again with water until neutral and finally with saturated sodium chloride solution. The extract is dried, the solvent is evaporated off and 220 g of an oil are obtained. The oil solidifies after standing and the solid melts between 48 and 51 C.
Analyse pour CSH,C130: Analysis for CSH, C130:
Calculée: C 42,61 H 3,13 Cl 47,17% Calculated: C 42.61 H 3.13 Cl 47.17%
Trouvée: C 42,75 H 3,19 Cl 47,43% Found: C 42.75 H 3.19 Cl 47.43%
Exemple B Example B
l-(2' ,4'-dichlorophényl)-2-( N-imidazolyl )éthanol l- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2- (N-imidazolyl) ethanol
On ajoute 30 g de sodium à une solution de 88,5 g d'imidazole dans 600 ml de méthanol, puis on évapore le solvant. 30 g of sodium are added to a solution of 88.5 g of imidazole in 600 ml of methanol, then the solvent is evaporated.
Le résidu est dissous dans 300 ml de diméthylformamide et on chauffe à 115-120 °C. On ajoute goutte à goutte à la solution ainsi obtenue, en agitant, une solution de 225 g de l-(2',4'-dichloro-phényl)-2-chloroéthanol dans 400 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange ainsi obtenu entre 115 et 120 °C et on le maintient à cette température pendant 20 min, puis on le refroidit jusqu'à 40 °C, et on ajoute 2500 ml d'eau glacée en brassant vigoureusement. Le produit précipite durant le brassage pendant une période d'environ 2 h, on décante le liquide surnageant puis on ajoute une nouvelle portion de 2500 ml d'eau et, après avoir reposé, on filtre le tout. The residue is dissolved in 300 ml of dimethylformamide and the mixture is heated to 115-120 ° C. A solution of 225 g of 1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2-chloroethanol in 400 ml of dimethylformamide is added dropwise to the solution thus obtained, with stirring. The mixture thus obtained is heated to between 115 and 120 ° C and kept at this temperature for 20 min, then it is cooled to 40 ° C, and 2500 ml of ice water are added while stirring vigorously. The product precipitates during stirring for a period of approximately 2 hours, the supernatant liquid is decanted, then a new portion of 2500 ml of water is added and, after having rested, the whole is filtered.
Le précipité ainsi obtenu est séché et recristallisé dans du toluène. On obtient ainsi 170 g du produit désiré, fondant entre 134 et 135 °C. The precipitate thus obtained is dried and recrystallized from toluene. 170 g of the desired product are thus obtained, melting between 134 and 135 ° C.
Analyse pour CnH10Cl2N20: Analysis for CnH10Cl2N20:
Calculée: C 51,38 H 3,92 Cl 27,58% Calculated: C 51.38 H 3.92 Cl 27.58%
Trouvée: C 51,62 H 3,80 Cl 27,76% Found: C 51.62 H 3.80 Cl 27.76%
Exemple 1 Example 1
Ether 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a-(N-imidazolylméthyl)dibenzylique (I: R = C6HsS) 2,4-dichloro-4'-phenylthio-a- (N-imidazolylmethyl) dibenzyl ether (I: R = C6HsS)
Procédé I Method I
Une solution de 2,57 g de l-(2',4'-dichlorophényl)-2-(N-imidazolyl)éthanol, préparée comme dans l'exemple B dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide est ajoutée goutte à goutte à 25° C dans une suspension de 0,52 g d'hydrure de sodium (50% dans l'huile) dans 5 ml d'hexaméthylphosphoramide. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé on finit la salification en chauffant 1 h à 50 °C. Après refroidissement à 25 °C on ajoute 2,58 g de 1-chlorométhyl-4-phénylthiobenzène. On élève la température à 50 °C et on la maintient pendant 12 h à ce niveau. A la fin de la réaction, on verse le mélange dans 200 ml d'eau, on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, on évapore le solvant, et le résidu est purifié deux fois sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'êtyle comme éluant et en testant les différentes fractions par CCM. On évapore le solvant des fractions médianes pour obtenir 2,4 g de la base désirée sous forme d'une huile jaunâtre qui donne une seule tache sur la CCM. A solution of 2.57 g of 1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2- (N-imidazolyl) ethanol, prepared as in Example B in 10 ml of hexamethylphosphoramide is added dropwise at 25 ° C in a suspension of 0.52 g of sodium hydride (50% in oil) in 5 ml of hexamethylphosphoramide. When the evolution of hydrogen is finished, the salification is finished by heating for 1 hour at 50 ° C. After cooling to 25 ° C., 2.58 g of 1-chloromethyl-4-phenylthiobenzene are added. The temperature is raised to 50 ° C and maintained for 12 hours at this level. At the end of the reaction, the mixture is poured into 200 ml of water, the product is extracted with diethyl ether, the solvent is evaporated, and the residue is purified twice on a column of silica gel using ethyl acetate as eluent and testing the different fractions by TLC. The solvent is evaporated from the middle fractions to obtain 2.4 g of the desired base in the form of a yellowish oil which gives a single spot on the TLC.
Analyse pour C24H20N2C12OS: Analysis for C24H20N2C12OS:
Calculée: C 63,30 H 4,44 N6,13 Cl 15,57 S 7,04% Calculated: C 63.30 H 4.44 N 6.13 Cl 15.57 S 7.04%
Trouvée: C 63,86 H 4,24 N 6,41 Cl 15,29 S 6,97% Found: C 63.86 H 4.24 N 6.41 Cl 15.29 S 6.97%
Procédé II Process II
On ajoute 0,66 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile) entre 20 et 30 "C sous atmosphère d'azote à 3,86 g de l-(2',4'-di-chlorophényl)-2-(N-imidazolyl)éthanol dans 15 ml de diméthylsulfoxyde (séché sur de l'hydrure de calcium). 0.66 g of sodium hydride (50% in oil) is added between 20 and 30 "C under a nitrogen atmosphere to 3.86 g of 1- (2 ', 4'-di-chlorophenyl ) -2- (N-imidazolyl) ethanol in 15 ml of dimethylsulfoxide (dried over calcium hydride).
On chauffe le mélange en brassant à 50-60 °C jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit terminé. Après refroidissement à 20-25 °C, on ajoute 0,5 g d'iodure de potassium, puis lentement une solution de 3,51 g de l-chlorométhyl-4-phénylthiobenzène dans 4 ml de diméthylsulfoxyde est versée goutte à goutte. The mixture is heated with stirring to 50-60 ° C until the evolution of gas is completed. After cooling to 20-25 ° C., 0.5 g of potassium iodide is added, then slowly a solution of 3.51 g of 1-chloromethyl-4-phenylthiobenzene in 4 ml of dimethyl sulfoxide is poured dropwise.
Le mélange est brassé entre 20 et 25 °C jusqu'à la fin de l'addition du l-chlorométhyl-4-phênylthiobenzène. Le mélange est alors versé dans 150 ml d'eau puis on extrait avec de l'éther diéthylique. A la solution éthérée, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on ajoute un excès de solution d'acide nitrique 4N dans de l'éther diéthylique: le produit désiré précipite sous forme de nitrate une huile qui se solidifie en reposant. Après un repos de 20 h, le liquide éthéré est décanté et le résidu est recristallisé dans de l'éthanol. Le nitrate ainsi obtenu, qui n'est pas totalement pur, est dissous dans de l'eau et on ajoute un excès de carbonate de sodium de manière à libérer la base, qui est alors extraite dans de l'acétate d'éthyle. La base, obtenue par filtration, est purifiée sur une colonne de gel de The mixture is stirred between 20 and 25 ° C until the end of the addition of 1-chloromethyl-4-phenylthiobenzene. The mixture is then poured into 150 ml of water and then extracted with diethyl ether. To the ethereal solution, after drying over anhydrous sodium sulphate, an excess of 4N nitric acid solution in diethyl ether is added: the desired product precipitates in the form of nitrate an oil which solidifies on standing. After standing for 20 h, the ethereal liquid is decanted and the residue is recrystallized from ethanol. The nitrate thus obtained, which is not completely pure, is dissolved in water and an excess of sodium carbonate is added so as to release the base, which is then extracted in ethyl acetate. The base, obtained by filtration, is purified on a column of gel of
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
639 075 639,075
silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées à sec. Le résidu est dissous dans de l'éther diéthylique puis on le retransforme en nitrate et on le cristallise dans l'éthanol. Rendement: 3,1 g de poudre cristalline blanche fondant à 134 °C. 5 silica using ethyl acetate as the eluent. The fractions containing the product are combined and evaporated to dryness. The residue is dissolved in diethyl ether, then it is converted back into nitrate and it is crystallized from ethanol. Yield: 3.1 g of white crystalline powder, melting at 134 ° C. 5
Analyse pour C24H2oN2C12OS ■ HN03: Analysis for C24H2oN2C12OS ■ HN03:
Calculée: C 55,61 H 4,08 N8,ll Cl 13,68 S 6,18% Calculated: C 55.61 H 4.08 N8, ll Cl 13.68 S 6.18%
Trouvée: C 55,32 H 4,08 N8.16 Cl 13,56 S 6,32% Found: C 55.32 H 4.08 N8.16 Cl 13.56 S 6.32%
10 10
Exemple 2 Example 2
Ether 2,4-dichloro-4'-phênyl-a-( N-imidazolylmêthvl)dibenzylique (I:R = C„H5) 2,4-Dichloro-4'-phenyl-a- (N-imidazolylmethvl) dibenzyl ether (I: R = C „H5)
Méthode I: 15 Method I: 15
On prépare un mélange fait de 2,02 g de t-butylate de potassium dans 30 ml de t-butanol à 20-25 °C sous atmosphère d'azote. On ajoute 3,86 g de l-(2',4'-dichlorophényl)-2-(N-imidazolyl)éthanol, préparés selon l'exemple B. La solution est chauffée à reflux pendant 1 h puis est refroidie à 20-25 C. On ajoute 3,03 g de 4-chlorométhyl- 20 biphényle et la solution est à nouveau chauffée à reflux pendant 5 h. Après refroidissement à 20-25 °C, on verse le tout dans de l'eau et on extrait la base au moyen d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'éther diéthylique et on évapore le solvant. Le résidu est dissous dans de l'éther diéthylique (80 ml) et on le laisse reposer pendant la 25 nuit. On élimine les parties insolubles par filtration et on traite le filtrat avec de l'acide nitrique dissous dans de l'éther diéthylique. On obtient ainsi une huile qui se solidifie apès un temps de repos. Le résidu qui est du nitrate de l'éther 2,4-dichloro-4'-phényl-a-(N-imidazolylméthyl)dibenzylique est recristallisé dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. A mixture made of 2.02 g of potassium t-butoxide in 30 ml of t-butanol at 20-25 ° C. is prepared under a nitrogen atmosphere. 3.86 g of 1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2- (N-imidazolyl) ethanol, prepared according to Example B, are added. The solution is heated to reflux for 1 h and then is cooled to 20- C. 3.03 g of 4-chloromethyl-biphenyl are added and the solution is again heated at reflux for 5 h. After cooling to 20-25 ° C, the whole is poured into water and the base is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with diethyl ether and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in diethyl ether (80 ml) and allowed to stand overnight. The insoluble parts are removed by filtration and the filtrate is treated with nitric acid dissolved in diethyl ether. An oil is thus obtained which solidifies after standing time. The residue which is 2,4-dichloro-4'-phenyl-a- (N-imidazolylmethyl) dibenzyl ether nitrate is recrystallized from ethanol or ethyl acetate.
30 30
On obtient un produit (4,3 g) qui se révèle être pur par CCM et È; qui fond à 140-141 :C. § A product (4.3 g) is obtained which is found to be pure by TLC and È; which melts at 140-141: C. §
35 ^ 35 ^
Analyse pour C24H20N2Cl2O - HN03 : Analysis for C24H20N2Cl2O - HN03:
Calculée: C 59,25 H 4,35 N 8,64 Cl 14,57% Calculated: C 59.25 H 4.35 N 8.64 Cl 14.57%
Trouvée: C 59,17 H 4,14 N 8,61 Cl 14,46% Found: C 59.17 H 4.14 N 8.61 Cl 14.46%
Méthode I ( a) 40 Method I (a) 40
A une solution de 0,37 g de sodium métallique dans 20 ml de n-propanol on ajoute 4,1 g de l-(2',4'-dichlorophényl)-2-(N-imidazol-yl)éthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 h sous agitation. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute, en brassant, 0,5 g d'iodure de potassium et 3,25 g de 4-chloro-méthylbiphényle et on rechauffe le mélange à reflux. A la fin de la réaction on filtre le mélange et on le lave avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est dissous dans de l'éther diéthylique. Le résidu insoluble est éliminé par filtration et la solution éthérée limpide ainsi obtenue est traitée avec un mélange d'acide nitrique et d'éther diéthylique. Le nitrate de l'éther 2,4-dichloro-4'-phényI-a-(N-imidazolylméthyl)dibenzylique ainsi formé est cristallisé dans l'éthanol. On obtient un produit (2,1 g) qui possède les mêmes caractéristiques que celui préparé selon la méthode précédente et qui donne une seule tache sur la CCM. To a solution of 0.37 g of metallic sodium in 20 ml of n-propanol is added 4.1 g of l- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -2- (N-imidazol-yl) ethanol and the mixture is heated. the mixture at reflux for 2 h with stirring. After cooling to room temperature, 0.5 g of potassium iodide and 3.25 g of 4-chloro-methylbiphenyl are added with stirring and the mixture is heated to reflux. At the end of the reaction, the mixture is filtered and washed with ethanol. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is dissolved in diethyl ether. The insoluble residue is removed by filtration and the clear ethereal solution thus obtained is treated with a mixture of nitric acid and diethyl ether. The 2,4-dichloro-4'-phenyl-a- (N-imidazolylmethyl) dibenzyl ether nitrate thus formed is crystallized from ethanol. A product (2.1 g) is obtained which has the same characteristics as that prepared according to the preceding method and which gives a single spot on the TLC.
Méthode II Method II
On ajoute, sous atmosphère d'azote et à 20-25 C, 0,66 g d'hydrure de sodium à une solution de 3,86 g de l-(2',4'-dichlorophényl)- 60 2-(N-imidazolyl)éthanol dans 15 ml de diméthylsulfoxyde (séché sur de l'hydrure de calcium). Le mélange est chauffé entre 50 et 60" 0.66 g of sodium hydride is added, under a nitrogen atmosphere and at 20-25 ° C. to a solution of 3.86 g of 1- (2 ', 4'-dichlorophenyl) - 60 2- (N -imidazolyl) ethanol in 15 ml of dimethylsulfoxide (dried over calcium hydride). The mixture is heated between 50 and 60 "
jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit terminé. Le mélange est alors refroidi à 20-25 C et on ajoute 0,5 g d'iodure de potassium ainsi qu'une solution de 3,03 g de 4-chlorométhylbiphényle dans 65 7 ml de diméthylsulfoxyde (séché sur de l'hydrure de calcium) goutte à goutte. On brasse le tout pendant environ 20 h à 20-25 C puis on le verse dans de l'eau. On extrait le produit par de l'acétate d'éthyle until the gas evolution is completed. The mixture is then cooled to 20-25 ° C. and 0.5 g of potassium iodide are added, as well as a solution of 3.03 g of 4-chloromethylbiphenyl in 65 7 ml of dimethylsulfoxide (dried over hydride of calcium) drip. We brew everything for about 20 h at 20-25 C and then pour it into water. The product is extracted with ethyl acetate
ON ^ ""tf- ON ^ "" tf-
r-- ov on t r-- ov on t
© ^ r-- ro © © ^ r-- ro ©
^ (S OV ^ (S OV
t—" es" (N (N t— "es" (N (N
r> M» m (N ^ ^ ^ r> M »m (N ^ ^ ^
in rt rfr in in rt rfr in
^ "<3* TJ- ^ "<3- ^ "<3 * TJ- ^" <3-
es es
S S
CN CN
co co
\0 OO \ 0 OO
OO in OO in
OO OO
<n <n
«n "not
ON in ON in
in in
\o co vo es es \ o co vo es es
ON WE
r- r-
vD vD
>n > n
- -
o o
»n es vO »We are your
sO OO sO OO
o co o co
OO OO
<N <N
es es es es
es es
3 3
jy jy
U U
OV O OO \0 vo sO Os O ^ O in Tf "sf »n OV O OO \ 0 vo sO Os O ^ O in Tf "sf» n
O en ON O ON O in ON O ON
co en in —^ ^ co in in - ^ ^
t—« «n in co on vo 00 ^ co C5 t— ““ n in co on vo 00 ^ co C5
OO OO oC <N OO OO oC <N
vi in in n ll< U Oh* ^ vi in in n ll <U Oh * ^
co oo in oo in oo <—< in eN ^ co oo in oo in oo <- <in eN ^
ö ö
cd > cd>
O O
CO CO
Qh ' Qh '
o o o o o g g g g o Ö ö d cS o o o o o g g g g o Ö ö d cS
§«,£5 £ x: § «, £ 5 £ x:
T3 T3
>» 0) > »0)
J3 • * D3 • *
« 5 "5
G fö G fö
3 3
S *S 'o cd H S * S 'o cd H
a at
o £ o £
Trouvé (%) Find (%)
v) v)
6,23 5,63 6.23 5.63
Ö Ö
23,18 13,48 23.18 13.48
13.51 13.51
12.52 11,60 12.52 11.60
z z
\0 ^ -N ^ - \ 0 ^ -N ^ -
OC_ es On in sO in in ^ ^ ^ OC_ es On in sO in in ^ ^ ^
K K
o O On es C-* OO ON OO ro" 't ^ o O On es C- * OO ON OO ro "'t ^
U U
62,40 54,99 62,05 63,81 58,97 62.40 54.99 62.05 63.81 58.97
Calculé (%) Calculated (%)
c/2 c / 2
6,15 5,53 6.15 5.53
G G
23.13 13,60 23.13 13.60
13.14 12,23 11,52 13.14 12.23 11.52
Z Z
6,09 5,37 5,19 4,83 4,55 6.09 5.37 5.19 4.83 4.55
E E
4,60 4,25 4,48 4,87 4,58 4.60 4.25 4.48 4.87 4.58
U U
62,69 55,28 62,35 64,25 58,55 62.69 55.28 62.35 64.25 58.55
ni u ai l* neither u have l *
171-172 72-80 128-129 182-184 150 171-172 72-80 128-129 182-184 150
Solvant de cristallisation Solvent of crystallization
Acétate d'éthyle Ethyl acetate
Ethanol Ethanol
Ethanol Ethanol
Ethanol Ethanol
Ethanol Ethanol
Sel Salt
Chlorhydrate Hydrochloride
Sulfate Sulfate
Maléate p-T oluènesulfonate Citrate Maleate p-T oluenesulfonate Citrate
639 075 639,075
6 6
et on traite comme cela est décrit dans la méthode I. Rendement 4,6 g. and treating as described in method I. Yield 4.6 g.
Exemple 3 Example 3
Les sels de l'éther 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a-(N-imidazolyl-méthyl)dibenzylique sont préparés en faisant réagir la base libre, dissoute dans de l'éthanol, avec une solution alcoolique de l'acide désiré, puis en faisant précipiter le sel ainsi obtenu dans un solvant approprié. La base libre est préparée d'après l'exemple I, méthode I ou par libération à partir de son nitrate, préparé d'après la méthode II, par traitement au carbonate de sodium, extraction à l'éther diéthylique et évaporation. The salts of 2,4-dichloro-4'-phenylthio-a- (N-imidazolyl-methyl) dibenzyl ether are prepared by reacting the free base, dissolved in ethanol, with an alcoholic solution of the desired acid, then precipitating the salt thus obtained in an appropriate solvent. The free base is prepared according to example I, method I or by release from its nitrate, prepared according to method II, by treatment with sodium carbonate, extraction with diethyl ether and evaporation.
Dans le tableau IV on a reporté les solvants de cristallisation, l'analyse élémentaire et le point de fusion de certains sels. In Table IV, the solvents for crystallization, the elemental analysis and the melting point of certain salts are reported.
Dans le tableau V on a reporté les mêmes données pour certains sels de l'éther 2,4-dichloro-4'-phényl-a-(N-imidazolylméthyl)-dibenzylique, obtenus par les méthodes décrites ci-dessus. In Table V the same data are reported for certain salts of 2,4-dichloro-4'-phenyl-a- (N-imidazolylmethyl) -dibenzyl ether, obtained by the methods described above.
( Tableaux en page précédente) (Tables on previous page)
Exemple 4 20 Example 4 20
On prépare des formulations pharmaceutiques antifongiques et antibactériennes qui consistent en les composés de cette invention à des concentrations variant entre 0,5 et 5% poids et de préférence entre 1 et 3% poids, mélangés à des diluants ou supports acceptables 25 du point de vue pharmaceutique. On donne ci-dessous des exemples de compositions d'un onguent, d'une poudre, d'une solution glycoli-que et d'un gel. Antifungal and antibacterial pharmaceutical formulations are prepared which consist of the compounds of this invention at concentrations varying between 0.5 and 5% by weight and preferably between 1 and 3% by weight, mixed with diluents or carriers acceptable from the point of view pharmaceutical. Examples of the compositions of an ointment, a powder, a glycol solution and a gel are given below.
Onguent Ointment
Nitrate de l'éther 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a- 2,4-Dichloro-4'-phenylthio-a- ether nitrate
(N-imidazolylméthyl)dibenzylique Lanoline Lanolin (N-imidazolylmethyl) dibenzyl
Vaseline pour faire Solution gly colique Vaseline to make Gly colic solution
Nitrate de l'éther 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a- 2,4-Dichloro-4'-phenylthio-a- ether nitrate
(N-imidazolylméthyl)dibenzylique Propylèneglycol pour faire (N-imidazolylmethyl) dibenzyl Propylene glycol to make
Poudre Powder
Nitrate de l'éther 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a- 2,4-Dichloro-4'-phenylthio-a- ether nitrate
(N-imidazolylméthyl)dibenzylique Lanoline Lecithine de soja Talc pour faire (N-imidazolylmethyl) dibenzyl Lanolin Lecithin from soy Talc to make
Gel Eau Water Gel
Nitrate de l'éther 2,4-dichloro-4'-phénylthio-a- 2,4-Dichloro-4'-phenylthio-a- ether nitrate
(N-imidazolylméthyl)dibenzylique Carbopol (N-imidazolylmethyl) dibenzyl Carbopol
Ethylèneglycol pour faire Triéthanolamine pour fixer le pH à environ 3 Ethylene glycol to make Triethanolamine to fix the pH at around 3
2g 20 g 100 e 2g 20 g 100 e
2g 100 ml 2g 100 ml
2g 1,5 g 2g 100 g 2g 1.5g 2g 100g
2g 2g
2g 2g 100 g 2g 2g 100g
R R
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23546/78A IT1096361B (en) | 1978-05-18 | 1978-05-18 | THERAPEUTICALLY ACTIVE REPLACED BONDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH639075A5 true CH639075A5 (en) | 1983-10-31 |
Family
ID=11208025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH456979A CH639075A5 (en) | 1978-05-18 | 1979-05-16 | SUBSTITUTED THERAPEUTICALLY ACTIVE DIBENZYL ETHERS. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS605592B2 (en) |
| AR (1) | AR219596A1 (en) |
| AT (1) | AT372950B (en) |
| AU (1) | AU523053B2 (en) |
| CA (1) | CA1115718A (en) |
| CH (1) | CH639075A5 (en) |
| DD (1) | DD143608A5 (en) |
| DE (1) | DE2917244C2 (en) |
| DK (1) | DK153838C (en) |
| EG (1) | EG14345A (en) |
| ES (1) | ES480552A1 (en) |
| FI (1) | FI71309C (en) |
| FR (1) | FR2426047A1 (en) |
| GB (1) | GB2025395B (en) |
| GR (1) | GR68396B (en) |
| HU (1) | HU182565B (en) |
| IE (1) | IE48372B1 (en) |
| IL (1) | IL57245A (en) |
| IT (1) | IT1096361B (en) |
| MX (1) | MX5927E (en) |
| NL (2) | NL189255C (en) |
| NO (1) | NO152840C (en) |
| NZ (1) | NZ190412A (en) |
| PH (1) | PH14782A (en) |
| PT (1) | PT69537A (en) |
| SE (1) | SE444812B (en) |
| SU (1) | SU816399A3 (en) |
| YU (1) | YU112279A (en) |
| ZA (1) | ZA792015B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1155853A (en) * | 1980-06-06 | 1983-10-25 | Joseph A. Martin | Imidazole derivatives and preparation thereof |
| FR2541114B1 (en) * | 1983-02-23 | 1986-04-11 | Sanofi Sa | ANTIFUNGAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL USE CONTAINING OMOCONAZOLE |
| EP0117811A3 (en) * | 1983-02-23 | 1987-06-03 | Sanofi S.A. | Fungicidal pharmaceutical compositions for oral administration |
| CA1250586A (en) * | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| DE3413365A1 (en) * | 1984-04-09 | 1985-12-19 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | SUBSTITUTED PHENYLETHYL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
| IT1200422B (en) * | 1985-03-19 | 1989-01-18 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | COMPOUND WITH ANTIMICROBIA ACTIVITY, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN IT |
| ES2249992B1 (en) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | A PROCEDURE FOR MANUFACTURING ENANTIOMERIC COMPOUNDS OF IMIDAZOL. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (en) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Method for preparing imidazole derivatives |
| GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
-
1978
- 1978-05-18 IT IT23546/78A patent/IT1096361B/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1979
- 1979-04-24 PT PT69537A patent/PT69537A/en unknown
- 1979-04-26 ZA ZA792015A patent/ZA792015B/en unknown
- 1979-04-27 DE DE2917244A patent/DE2917244C2/en not_active Expired
- 1979-04-29 EG EG250/79A patent/EG14345A/en active
- 1979-05-07 AR AR276430A patent/AR219596A1/en active
- 1979-05-07 GR GR59034A patent/GR68396B/el unknown
- 1979-05-07 HU HU79RE645A patent/HU182565B/en unknown
- 1979-05-09 AT AT0345079A patent/AT372950B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 NZ NZ190412A patent/NZ190412A/en unknown
- 1979-05-10 PH PH22475A patent/PH14782A/en unknown
- 1979-05-10 IL IL57245A patent/IL57245A/en unknown
- 1979-05-11 CA CA327,426A patent/CA1115718A/en not_active Expired
- 1979-05-14 DD DD79212866A patent/DD143608A5/en unknown
- 1979-05-14 DK DK196579A patent/DK153838C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 GB GB7916670A patent/GB2025395B/en not_active Expired
- 1979-05-14 ES ES480552A patent/ES480552A1/en not_active Expired
- 1979-05-14 NO NO791599A patent/NO152840C/en unknown
- 1979-05-14 YU YU01122/79A patent/YU112279A/en unknown
- 1979-05-15 FI FI791543A patent/FI71309C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CH CH456979A patent/CH639075A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 NL NLAANVRAGE7903872,A patent/NL189255C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 JP JP54060971A patent/JPS605592B2/en not_active Expired
- 1979-05-17 FR FR7912638A patent/FR2426047A1/en active Granted
- 1979-05-17 SE SE7904319A patent/SE444812B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 SU SU792771698A patent/SU816399A3/en active
- 1979-05-17 AU AU47149/79A patent/AU523053B2/en not_active Expired
- 1979-05-18 MX MX797989U patent/MX5927E/en unknown
- 1979-08-08 IE IE958/79A patent/IE48372B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 NL NL930014C patent/NL930014I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2458545A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZYLIMIDAZOLE DERIVATIVES, NEW PRODUCTS SO OBTAINED, AND THEIR USE FOR THEIR ANTIMYCOTIC AND FUNGICIDE ACTIVITIES | |
| BE851310A (en) | NEW DERIVATIVES OF TETRAHYDRO-EQUINOCANDIN B | |
| EP2142501B1 (en) | Process for preparing porphyrin derivatives, such as protoporphyrin (ix) and synthesis intermediate | |
| EP0021940B1 (en) | Amino derivatives of benzothiazole, process for their preparation and their use in therapy | |
| CH639075A5 (en) | SUBSTITUTED THERAPEUTICALLY ACTIVE DIBENZYL ETHERS. | |
| EP0319412A1 (en) | 2-Piperazinyl-2-oxo-ethylene-substituted flavonoid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0410834A1 (en) | Medicaments containing 4,1,2-Benzoxadiazine derivatives, new derivatives and processes for their preparation | |
| EP0418933A1 (en) | Derivatives of alcadienes, their preparations and medicinal compositions containing them and intermediates | |
| EP0002978B1 (en) | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications | |
| FR2611718A1 (en) | SUBSTITUTED AMINO PROSTAGLANDIN 7-OXABICYCLOHEPTANE ANALOGUES WITH THERAPEUTIC ACTION | |
| EP0486385B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their fabrication and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0638568B1 (en) | Substituted piperazines, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1990003972A1 (en) | Derivatives of metal-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl))-5 thiazole | |
| EP0173585B1 (en) | Medicines based on piperidine derivatives, piperidine derivatives and process for their preparation | |
| EP0220112B1 (en) | Aromatic derivatives substituted by an (omega-amino)-alkanol group with an antimicrobial activity, their preparation and compositions containing them | |
| US4221803A (en) | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections | |
| EP0037344A1 (en) | Amino-alcoxy pyrazoles, process for their preparation and medicaments containing them | |
| BE897473A (en) | NOVEL Rye ergot alkaloids, their preparation and their use as medicaments | |
| EP0426557B1 (en) | Process for the preparation of 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothiamide-1-(1R,2R)oxydes, the 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbothiamide-1-(1R,2R)oxydes and so obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0065908B1 (en) | ((alkyl and alcenyl 3-piperidyl-4(-2-ethyl)-3 indoles, and their use as pharmaceutical preparations | |
| EP0412898A1 (en) | Oxazolo-pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1131293A1 (en) | 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence | |
| BE883665A (en) | NEW BENZYMIDAZOLE DERIVATIVES | |
| EP0288647B1 (en) | Derivatives of 5-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-p-cymene, process for their preparation, and medicaments containing these derivatives | |
| EP0033432B1 (en) | Therapeutic composition based on imidazoles, especially for the treatment of thromboses; imidazoles and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: OICM 49586 49587 49588/920727 |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: OICM 49586,49587,49588/920727, 951208 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: OICM 49586,49587,49588/920727, 951208, EXPIRES:20040515 |
|
| PL | Patent ceased |