DE3524296C2 - Neues Azol, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung - Google Patents

Neues Azol, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Azol, nämlich das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel
sowie Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als antimykotisches Mittel.
Die GB-PS 2,136.423-A und 2,064.520-A beschreiben eine große Anzahl von Triazol- und Imidazolderivaten, ohne jedoch das linksdrehende Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindung oder deren vorteilhafte antimykotischen Eigenschafen zu erwähnen.
Erfindungsgemäß gelangt man zu der Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin M für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkylsilylgruppe steht, mit dem linksdrehenden Enantiomeren der Verbindung der Formel
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann analog zu für die Herstellung von Azol-1-ethanolen aus einem Azol und einem Oxiran bekannten Methoden hergestellt werden. Falls M in der Formel II für Wasserstoff steht, wird die Umsetzung mit der Oxiran-Verbindung zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Falls M in der Formel II für ein Metall steht, ist dies zweckmäßig ein Alkalimetall, z. B. Na. Falls M in der Formel II für eine Trialkylsilylgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe, steht, wird die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart einer Base wie NaH durchgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Eine geeignete Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 70° und 110°.
Der Ausdruck "reaktionsfähige Derivate" umfaßt alle Oxiranderivate, die durch Reaktion mit einem Azol der Formel II zu den erfindungsgemäßen Ethanol-Verbindungen führen. Beispiele solcher reaktionsfähigen Derivate sind dem Fachmann bekannt; ein geeignetes Beispiel dafür ist ein dem Oxiran entsprechendes Halohydrin (worin das Halogen z. B. Cl oder Br bedeutet). Die Reaktionsbedingungen, bei denen Verbindungen der Formel II mit reaktionsfähigen Derivaten der Verbindung der Formel III umgesetzt werden können, sind ebenfalls bekannt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem dem Oxiran der Formel III entsprechenden Halohydrin kann, wie für die Umsetzung mit dem Oxiran beschrieben, erfolgen, zweckmäßigerweise aber unter Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents einer Base. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz oder Metallkomplex erhalten. Die Salze oder Metallkomplexe können den entsprechenden Verbindungen in freier Form hergestellt werden und umgekehrt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt bzw. analog zu bekannten Methoden herstellbar.
Die absolute Konfiguration des erfindungsgemäßen linksdrehenden Enantiomeren ist "R" und die Verbindung kann daher als (-)-(R)-α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)-1H-1,2,4-triazol- 1-ethanol bezeichnet werden, mit folgender Formel:
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und kann daher als Heilmittel verwendet werden. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro im Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, wie Hefen, Schimmelpilzen und Dermatophyten ab einer Konzentration von ca. 0,4 bis ca. 100 µg/ml und auch in vivo, beispielsweise nach systemischer, peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Maus mit Candida albicans in Dosen ab ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen werden. Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht durch Verabreichung von 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, zweckmäßig in Teildosen, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform. Für größere Säugetiere mit einem ungefähren Gewicht von 70 kg wird die Tagesdosis z. B. im Bereich von 70 bis 2000 mg liegen. Teildosen, geeignet für z. B. orale Administration, enthalten dann z. B. 17,5 bis 1000 mg des Wirkstoffes.
Bei diesen Versuchen hat sich herausgestellt, daß das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I eine wesentlich bessere antimykotische Wirkung zeigt als das entsprechende Racemat oder das rechtsdrehende Enantiomere. In Vergleichsversuchen im Modell der Candida-Vaginitis der Ratte zeigten sich bei zweimaliger Applikation per os folgende Werte, die die Heilungsrate in % angeben:
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt auch im Vergleich zu den für diese Indikation bekannten Standards eine wesentlich bessere Wirkung. So ergaben Testversuche mit experimenteller Sporotrichose bei Mäusen ED95- Werte, die einer etwa 10fachen Wirkung im Vergleich zu Ketokonazol entsprechen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch bzw. veterinär unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechende freie Base. Die Säuren, die zur Herstellung solcher Säureadditionssalze verwendet werden, umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Fumarsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure. Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit den üblichen pharmazeutisch (bzw. veterinärmedizinisch) unbedenklichen inerten Trägerstoffen und gewünschtenfalls anderer Hilfsstoffen vermischt werden. Sie kann in intern applizierbaren Einheitsdosierformen, wie Tabletten oder Kapseln, oder auch topisch, in Form einer Salbe oder Tinktur, oder parenteral verabreicht werden. Die Konzentration an Wirkstoff wird selbstverständlich u. a. von der Art der Behandlung und Applikationsform abhängen. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate erreicht mit z. B topischen Applikationsformen bei Konzentrationen von zwischen 0,05 bis 5, insbesondere von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäße Verbindung in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen ist als Fungizid geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht u. a. aus in vivo Tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, Äpfel und Rebe hervor.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. RF-Werte sind auf Kieselgel.
Beispiel: (-)-(R)-α-(4-Chlorphenyl)-α-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)-1H- 1,2,4-triazol-1-ethanol
0,5 g (-)-2-(4-Chlorphenyl)-2-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)oxiran werden mit Triazolnatrium, hergestellt aus 0,29 g 1,2,4-Triazol und 00,1 g NaH, in 5 ml trockenem Dimethylformamid 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Wasser/Dichlormethan auf. Die organische Phase wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus n-Hexan oder durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt werden. Man erhält weiße Kristalle. Fp: 104-105°, [α] = -87,5°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte (-)-2-(4-Chlorphenyl)-2-(1-cyclopropyl- 1-methylethyl)oxiran kann folgendermaßen erhalten werden:
a) 4-Chlor-α-(1-cyclopropyl)-1-methylethyl)-α-(4-methylbenzolsulfinyl)- methylbenzylalkohol
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamin in Tetrahydrofuran, hergestellt aus 2,37 g Diisopropylamin und 14,4 ml 1,6 N BuLi (Hexan) in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran, werden bei -5 bis 0° 3,1 g (R(+)-Methyl-p- tolylsulfoxid in 75 ml Tetrahydrofuran getropft und das Gemisch 1 Stunde bei -5° gerührt. Anschließend gibt man 4,6 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropyl-2-methylpropan-1-on zu, wobei die Temperatur auf ca. 0° steigt, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und versetzt dann mit 40 ml gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Den Rückstand trennt man durch Chromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/Essigsäureethylester auf, wobei die beiden Diastereomeren A-1 und A-2 anfallen.A-1 = farbloses Öl, [α] = +115° (Aceton)A-2 = farbloses Öl, [α] = +48° (Aceton)
b) (-)-4-Chlor-α-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)-α-(4-methylphenyl)thiometylbenzylalkohol
Zu 2,8 g der nach a) erhaltenen Verbindung A-1 und 1,77 g CoCl₂ · 6 H₂O in 120 ml trockenem Ethanol werden bei -10° langsam portionsweise 0,75 g NaBH₄ gegeben. Man rührt anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur und fügt dann solange 3N HCl zu, bis sich die wäßrige Phase rosa färbt. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht die Etherphase mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet (MgSO₄) und dampft ein. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol gereinigt werden. Farbloses Öl, [α] = -15,7° (Aceton).
c) (-)-2-(4-Chlorphenyl)-2-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)oxiran
Zu 1 g (-)-4-Chlor-α-(1-cyclopropyl-1-methylethyl)-α-(4-methylphenyl)- thiomethylbenzylalkohol in 10 ml trockenem Dichlormethan werden bei 0° 1,37 g Triethyloxoniumtetrafluorborat gegeben und das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml 10% wäßriger NaOH rührt man abermals 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die organische Phase ab. Man wäscht mit Wasser, trocknet (MgSO₄) und dampft ein. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/n-Hexan (1/1) gereinigt werden. Man erhält weiße Kristalle. Fp: 57-58°, [α] = -44° (Aceton).

Claims (2)

1. Ein neues Azol, nämlich das linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel
2. Verfahren zur Herstellung eines neuen Azols, nämlich des linksdrehenden Enantiomeren der Formel dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin M für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkylsilylgruppe steht, mit dem linksdrehenden Enantiomeren der Verbindung der Formel oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
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