EA024115B1 - Применение вторичных производных 8-оксихинолин-7-карбоксамида в качестве противогрибковых агентов - Google Patents

Применение вторичных производных 8-оксихинолин-7-карбоксамида в качестве противогрибковых агентов Download PDF

Info

Publication number
EA024115B1
EA024115B1 EA201270671A EA201270671A EA024115B1 EA 024115 B1 EA024115 B1 EA 024115B1 EA 201270671 A EA201270671 A EA 201270671A EA 201270671 A EA201270671 A EA 201270671A EA 024115 B1 EA024115 B1 EA 024115B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
hydroxy
quinoline
use according
methyl
Prior art date
Application number
EA201270671A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270671A1 (ru
Inventor
Стефаниа Гальярди
Симоне Дель Сордо
Федерико Майлланд
Михела Легора
Original Assignee
Полихем С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42027760&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024115(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Полихем С.А. filed Critical Полихем С.А.
Publication of EA201270671A1 publication Critical patent/EA201270671A1/ru
Publication of EA024115B1 publication Critical patent/EA024115B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Заявленное изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли в качестве противогрибковых агентов. В частности, данные соединения прошли испытания в отношении Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger и Scopulariopsis Brevicaulis. Данные соединения активны в отношении грибков рода Candida, как, например, Candida Albicans и Candida Glabrata.

Description

Заявленное изобретение относится к вторичным производным 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для применения в качестве противогрибковых агентов. В частности, данные соединения прошли испытания в отношении ТпсорйуЮп КиЬтит, Тпсорйу!оп Меп1адторйу1е8, А8регдй1и8 №дет и 8сори1атюр818 ВгсуюаиПз. Данные соединения активны в отношении грибков рода Сапб1ба, как например Сапб1ба А1Ысап8 и Сапб1ба С1аЬга!а.
Уровень техники изобретения
Патогенные грибы можно разделить на две категории: грибы, которые могут вызывать заболевания у здоровых организмов, и менее болезнетворные грибы, которые могут вызвать заболевания только у критически ослабленных организмов. В последние два десятилетия наблюдался значительный рост частоты возникновения агрессивно-патогенных грибковых инфекций и связанных с ними заболеваемости и смертности. Данное явление объясняется прежде всего стремительным прогрессом в современной медицине, благодаря которому удалось повысить выживаемость пациентов в критическом состоянии, например, находящихся в блоках интенсивной терапии (1СИ, БИТ) с сосудистым и мочевым катетерами, с полным парентеральным питанием и гемодиализом или подключенных к аппарату искусственного дыхания.
Грибки рода СапДМа обычно являются возбудителями внутрибольничных инфекций кровообращения среди пациентов БИТ. Частота возникновения внутрибольничной кандидемии в стационарах Великобритании составляет примерно 3% на 100,000 койко-дней, и от 40 до 52% всех случаев происходят в БИТ (5>сНе1еп/ 8., 1. АпйшютоЬ. СйетоШет. 2008; 61, 8ирр1 1, 31-34). Данный тип микозов часто ассоциируют с высокими показателями заболеваемости и смертности. Приписываемый уровень смертности составляет примерно 38%, хотя он может варьироваться в пределах между 5 и 71%. В последние годы наблюдался растущий показатель частоты возникновения патогенного легочного аспергиллеза у пациентов БИТ. Частота возникновения заболевания варьируется в пределах от 0,3 до 5,8%, с общим уровнем смертности, превышающим 80% (ТгоГ К. 1. е! а1, БИешАе Саге Меб., 2007; 33, 1694-1703). Пациенты в критическом состоянии подвержены риску возникновения нарушений иммунорегуляции во время пребывания в БИТ, с высокой подверженностью грибковым инфекциям. Факторы риска включают, например, хроническую обструктивную болезнь легких, длительный прием стероидных препаратов, запущенные формы заболеваний печени (печеночной недостаточности), дисфункции, связанные с заместительной почечной терапией, высокий риск аспирации и сахарный диабет. Наблюдался очень высокий рост также в числе иммунокомпрометированных пациентов, в особенности в отделениях трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга, аутоиммунного синдрома, синдрома приобретенного иммунодефицита (ΛΙΌ5. СПИД) и онкологии.
Примерно у 40% пациентов после трансплантации костного мозга развиваются патогенные грибковые инфекции (Кйап 8. А., ХУюдагб 1. К., Ν;·ιΐ1. Сапсег 1п81. Моподг. 2001; 29, 31-36). Грибки родов СапФДа и А8рет§Шц8 являются наиболее частыми патогенными агентами - возбудителями внутрибольничных микозов легкой и тяжелой форм у пациентов с гемобластозами и после трансплантации костного мозга. У данных пациентов смертность, связанная с системным кандидозом, очень высока (50-90%).
Что касается пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, осложнения инфекционного генеза чаще встречаются у пациентов с пересаженными легкими. Помимо режима иммуносупрессии, повышенная предрасположенность (к грибковым инфекциям), главным образом, объясняется постоянным контактом с окружающей средой. Параллельно с интенсивностью иммуносупрессивной терапии, агрессивная грибковая инфекция может возникнуть в течение первых дней после хирургического вмешательства, причем частота возникновения наиболее высока в первые 2 месяца при снижении после 6 месяцев, но с сохраняющейся вероятностью проявления в течение нескольких лет после трансплантации (Натасйет 1. е! а1, Еиг. Ке8р1т. 1., 1999; 13, 180-186).
Агрессивные грибковые инфекции также часто встречаются у пациентов после трансплантации других паренхиматозных органов, а именно почек и печени; по статистическим данным частота возникновения грибковых инфекций у данных пациентов составляет от 5 до 50% (Э|с1аг М. О. е! а1., Меб Мусо1., 2000; 38 8ирр1. 1,251-258).
Микозы являются одной из главных причин смертности у пациентов со СПИД, причем частота возникновения и тяжесть протекания данных инфекций возрастает по мере прогрессирования основного заболевания и последующим развитием Т-лимфоцитарной иммунной недостаточности. Частота возникновения различных микозов тесно связана с присутствием в сфере обитания эндемически оппортунистических грибков. Обобщая, можно утверждать, что наиболее часто встречающимися УК пациентов с СПИД микозами являются гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз и паракокцидиомикоз (8аго81 С. А., Иау1е8 8. Р., Ае81 1. Меб., 1996; 164, 335-340).
Грибковые инфекции, вызванные родом Сапб1ба, также широко распространены.
У обычных пациентов все эти грибковые инфекции самокупирующиеся, а у иммунодепрессированных пациентов приобретают высокоинвазивную форму, с последующим распространением и размножением.
Кроме того, в последние годы стал очевиден рост уровня заболеваемости грибковыми инфекциями, устойчивыми в отношении современных препаратов.
- 1 024115
Данное явление в особенности распространено в случае применения флуконазола и других азолов в лечении грибковых инфекций, вызванных СапФба а1Ысап5 (Вайег! 1. е! а1., 1п!. 1. АпйтютоЪ. А§еп!8, 2001; 17, 81-91).
Предлагаемые в настоящее время противогрибковые лекарственные препараты не удовлетворяют полностью требованиям вследствие ограниченного спектра активности и наличием осложняющих побочных эффектов.
Полиеновый препарат Амфотерицин В, например, так или иначе активен в отношении АзрегдШив, 2у§ошусе1е и других плесневых грибков, но вследствие токсичности разрешенная к применению дозировка для лечения инвазивного микоза составляет 3-5 мг/кг веса пациента в день. У высокоиммунокомпрометированных пациентов с инвазивным аспергиллезом суточная доза 3 мг/кг веса пациента липосомального капсулированного Амфотерицина В вызвала положительный ответ у 50% пациентов и показатель выживаемости 12 недель 72% (Соте1у О. А. е! а1., Сйп. 1пГес!. Όίδ., 2007; 44, 1289-1297). Препарат вызвал нефротоксичность и гипокалиемию у 14-16% пациентов. При суточной дозе 10 мг/кг Амфотерицин В не обеспечил дополнительный терапевтический эффект и вызвал высокую нефротоксичность (31%). Азолы, появившиеся на рынке во второй половине 1970-х гг., представляют собой ингибиторы синтеза эргостерола. Применение лекарственных препаратов данной группы ограничено узким спектром активности. Вориконазол, например, более активен, чем Амфотерицин В, при лечении инвазивного аспергиллеза, но не обладает активностью в отношении зигомицетов (1ойп8оп Ь. В., Каийтап С. А., Сйп. 1пГес1. Όίδ., 2003, 36, 630-637). Применение азолов также ограничено некоторыми побочными эффектами. Азолы взаимодействуют с энзимами млекопитающих р450, что приводит к конфликту с метаболизмом других лекарственных препаратов и, дополнительно, некоторые азолы, как, например, кетоконазол, могут ингибировать кардиокалиевый канал Κν1.5, вызывая удлинение О-Т интервала и двунаправленную желудочковую тахикардию (Эшпаше К., Коу М. Ь, Вго\\п А. Μ., 1. Рйаттасой Ехр. Тйеп, 1998; 286, 727735). Аллиламины, как, например, тербинафин, связываются с и ингибируют сквален-эпоксидазу, вызывая блокирование синтеза эргостерола. Данные препараты очень активны в отношении Петта!орйу!е8, в то время как их активность в отношении грибков рода СапФба очень низкая. В некоторых случаях лечение аллиламинами вызывает тяжелые кожные нежелательные реакции. Результаты проведенного недавно в нескольких странах исследования методом случай-контроль (еито8САК) (§1ботоГГ А. е! а1., Вг. 1. ОегтаЮк, 2007; 15, 989-996) показали, что системная терапия тербинафином напрямую связана с развитием острого генерализованного экзантематозного пустулеза (АСЕР, ОГЭП). Данное заболевание характеризуется внезапным появлением множества стерильных, нефолликулярных пустул, обычно сопровождающимся лейкоцитозом и лихорадкой. ОГЭП обычно связывают с проводимой у пациента терапией некоторыми препаратами, как правило, вызывающей измененную активность Т-клеток. Терапия тербинафином также может вызвать дерматомиозит, острое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся эритемой, мышечной слабостью и интерстициальным пневмофиброзом (Мадго С. М. е! а1., 1. Си!ап. Ра!йо1., 2008; 35, 74-81). Помимо этого аналогично другим противогрибковым медпрепаратам Тербинафин может вызвать тяжелую дисфункцию печени (Регте/е Ζ. е! а1., Ытег Ттап8р1., 2007; 13, 162-164). Гризеофульвин представляет собой бензофуран, одобренный к применению в 1960 г. для лечения дерматофитовых инфекций. Препарат проявляет фунгистатическую активность путем нарушения процесса производства микротрубочек. Гризеофульвин проявляет минимальную активность в лечении онихомикозов и зачастую провоцирует тяжелые побочные эффекты, как, например, тошноту, диарею, головные боли, спутанность сознания и утомляемость (Котйпд Н. С. е! а1., АпйтютоЪ. А§еп!8 Сйето!йет, 1993; 37, 2064-2068), которые могут послужить основанием для прекращения лечения. Основное действие обоих Ν-гидроксипиридонов, циклопироксоламина и октопирокса, заключается в образовании хелатных (комплексных) соединений с многовалентными катионами, в результате чего происходит ингибирование металл-зависимых энзимов. Они используются против различных грибковых инфекций, но их использование ограничено местным лечением. Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) предсталяют собой полусинтетические липопептиды, совсем недавно представленные на рынке противогрибковых препаратов. Они действуют путем неконкурентного ингибирования β-(1-3)-Όглюкансинтазы (энзима, незаменимого для целостности клеточной мембраны) и главным образом используются для внутривенного введения при лечении инвазивных форм кандидоза и аспергиллеза. Они проявляют фунгицидные свойства в отношении дрожжевых грибков, а в отношении гифомицетов (мицелиальных грибков) - только фунгистатические свойства; помимо этого, они достаточно неактивны в отношении диморфных грибов, как, например, В1а8!отусе8 и Н18!ор1а8та. Эхинокандины имеют, как правило, хорошую переносимость, но испытания на размножение, проведенные на животных, показали неблагоприятное воздействие на зародыш. По этой причине Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами (ΡΌΛ) включила эхинокандины в группу риска для применения беременными (1П1р:/Лу\у\у.Гба.цоу/теб\уа1сН/8АРЕТУ/2004/таг РЕСапшбав Р1.рбГ; Ьйр://уууТба.дот/тебуа!сй/8аГе1у/2007/Аид_Р1/Мусатте_Р1.рбГ).
Заявка \У098/11073 (И86310211) раскрывает 8-гидрокси-7-замещенные хинолины в качетве антивирусных агентов.
Заявка И82003/0055071 раскрывает класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью
- 2 024115 в отношении интегразы ВИЧ. Собственно, большинство специфических соединений, раскрытых в данном источнике, имеют остаток нафтидринила.
Заявка ЕР 1375486 раскрывает азотсодержащие гетероарильные соединения с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ.
И-бензил-8-оксихинолин-7-карбоксамид.
Заявка 002008/14602 раскрывает производные хинолина с активностью в качестве ингибиторов СЬК-1.
Патент ЕР 1669348 раскрывает противогрибковые агенты, определенные всеобъемлющей формулой, которая включает некоторые вторичные амиды. Из описанного выше очевидно, что в последние несколько лет наметилась явная тенденция в насущной необходимости проведения клинических испытаний противогрибковых лекарственных препаратов. К сожалению, присутствующие на рынке лекарственные препараты несовершенны вследствие узкого спектра действия, фармакокинетических характеристик и тяжелых побочных эффектов.
Описание изобретения
Заявляется применение вторичных производных 8-оксихинолин-7-карбоксамида в соответствии с соединением общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
в качестве противогрибкового агента; в котором
А представляет собой -(СН2)т-Х1, где т - целое число от 0 до 1; где Х1:
- арил, с факультативным замещением одним, двумя или тремя Κ4,
- гетероцикл, с факультативным замещением одним или двумя Κ5, или
- С3-С8-циклоалкил, причем арил представляет собой фенил;
причем гетероцикл представляет собой 5-,6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеперечисленных гетероциклических колец слито с бензольным или другим гетероциклическим кольцом;
причем циклоалкил представляет собой насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и включающее любую бициклическую группу, в которой вышеперечисленное кольцо соединено с бензольным, гетероциклическим или другим углеводородном кольцом;
причем Κ4:
-С1,
-Вг,
-СРз,
-0-Κι0, или
-(СН2)т-№К14К15> где т - целое число от 0 до 1, причем Κ5:
-С1-С6 алкил, причем 0 - кислород; причем Κ10:
-Н,
-С1-С6 алкил;
причем Κι4 и Κι5 независимо друг от друга, выбирают из
-С1-С6 алкила;
и/или гетероцикл предпочтительно является 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксином, пиридином, тиофеном, триазолом, тиазолом, изоксазолом, бензотиазолом, пиразином, имидазолом или фураном.
Заявленное изобретение в общем случае относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ярко выраженной противогрибковой активностью
Фармацевтически приемлемые соли или производные относятся к таким солям или производным,
- 3 024115 которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного препарата, и являются приемлемыми по параметрам биологической и прочей совместимости. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соль гидробромида, гидрохлорида, сульфата, фосфата, натрия, магния; такие производные включают сложные и простые эфиры и оксиды азота. Соединения в соответствии с заявленным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли или производные могут иметь ассиметричные центры и могут представлять собой, если иначе не указано, смеси стереоизомеров, или отдельные диастереоизомеры, или энантиомеры, любых изомерических форм в соответствии с заявленным изобретением.
Фраза фармацевтически приемлемые, в том смысле, в котором она используется в связи с композициями, содержащими соединения в соответствии с заявленным изобретением, относится к молекулярным субстанциям и прочим ингредиентам таких субстанций, которые физиологически приемлемы и не вызывают нежелательных реакций при введении животному - млекопитающему (а также, человеку). В предпочтительном использовании в данном описании, термин фармацевтически приемлемые означает допущенные к применению органом контроля, например Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами (ΡΌΆ) или Европейским агентством по аттестации лекарственных препаратов (ЕМЕА), или включенными в сборник Фармакопеи США или Европейской Фармакопеи (другой всемирно признанной фармакопеи) для применения у млекопитающих, а также у человека.
Предпочтительные соединения согласно заявленному изобретению включают, но не ограничены, соединениями, выбираемыми из группы, состоящей из
8-Гидрокси-М-{тиофен-2-млметил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(циклогексилметил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-1Ч-бензил-хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(4-хпорбензил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(4-метоксифенил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гид рокси-М-фенил-хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(2-гидроксибензил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-<фуран-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-Г4-(пиридин-3-илметил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гид рокси-М-{4-метоксибензил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(4-бромбензил)хинопин-7-карбоксамид
8-Г идрокси-Г4-(1,1 -диоксидотетрагидротиен-3-ил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-Г4-(4-(диметиламино)бенэил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-1Ч-(4-морфолинофенил )хинолин-7-карбоксамид
8-Г идрокси-И-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил )фенил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(тиазол-2-ил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-Ц-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)хинолин-7-карбоксамид 8-Гидрокси-М-(4-морфолинобензил)хинолин-7 -карбоксамид 8-Гидрокси-М-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид 8-Гидрокси-М-((4-метилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид 8-Гидрокси-М-(изоксазол-3-ил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-(бензо[б]тиазол-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-М-((5-метилпиразин-2-ил )метил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-Г\1-((1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-Ы-((4-фенилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-1\1-(пиридин-4-илметил)хинолин-7-карбоксамид
8-Гидрокси-Л/-(пиридин-2-илметил) хинолин-7-карбоксамид.
- 4 024115
Заявленное изобретение также относится к применению соединения формулы
в качестве противогрибкового агента.
Вышеуказанные соединения согласно заявленным изобретениям предназначены к применению для лечения и/или профилактики грибковых инфекций, относящихся к млекопитающим и особенно человеку.
К упомянутым грибковым инфекциям, которые являются объектом лечения и/или профилактики для заявленных применений вышеуказанных соединений, относятся инфекции такие как ТпсорйуЮи КиЬтит, ТпсорйуЮп Меи1адгорйу1е8, АкретдШик №дег, §сори1атюр818 Втеуюаийк или СаибЬба, как, например, СаибЬба Л1Ьюаи8 или СаибЬба С1аЬта1а.
К упомянутым грибковым инфекциям, которые являются объектом лечения и/или профилактики для заявленных применений вышеуказанных соединений, в частности, возможно отнести инфекцию, вызываемую дерматофитами и/или плесневыми грибками, представляющими собой ТпсорйуЮп КиЬтит, ТпсорйуЮп Меи1адгорйу1е8, АкретдШик №дет и/или §сори1атюр818 Вгеуюапйч
Соединения в соответствии с заявленным изобретением можно приготовить путем связывания приемлемых 8-гидроксихинолин-7-карбоновых кислот 1-1 (или производных кислот, как например галоидангидридов или сложных эфиров) с соответствующими аминами 1-2 по примеру того, как представлено на обобщённой схеме 1.
Схема 1.
Альтернативно, гидроксильную группу карбоновой кислоты можно защитить (как описано в Вюотд. Меб. Сйет., 14, 2006, 5742-5755 или §уи1йе818, 12, 1997,1425-1428 или ΌΕ 540842) до реакции связывания с амином и снять защиту в последнем этапе.
Способы связывания карбоновых кислот с аминами для получения карбоксамидов хорошо известны из уровня техники. Приемлемые способы описаны, например, в 1етгу Магсй, Абуаисеб Отдашс Сйет181ту, 4-е издание, 1ойи \УПеу & §ои5, 1992, стр. 417-425.
Способы защиты и снятия защиты ароматических гидроксильных групп хорошо известны из уровня техники. Защиту групп осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Стееи Т.'ЭД'. аиб \УШ5 Р.С.М. (1991) Рто1есбид Сгоирк ш Отдашс ЗуШйечч 1ойи \УПеу е1 §ои8).
Специалисту в данной области техники совершенно понятно, что описанные синтетические реакции носят репрезентативный характер, при этом даже рядовым специалистам в области органической химии известны альтернативные процессы синтеза.
Следующие примеры носят иллюстративный характер для объяснения сути и вариантов практического воплощения заявленного изобретения. Примеры не носят ограничительного характера касательно сути или объема заявленных претензий по описанному изобретению.
Эксперименты
1. Химический синтез
Если не указано иначе, все исходные реагенты присутствовали на рынке в коммерческих объемах и использованы без какого-либо предварительного очищения. Соединения согласно заявленному изобретению можно полностью получить, применяя традиционный способ синтеза. В данных реакциях также возможно использование вариантов, которые сами по себе известны специалистам с начальными познаниями в данной области техники, но не упоминаются в подробностях. Помимо этого, в контексте описанных схем химических реакций и примеров практического воплощения, специалистам с начальными познаниями в данной области техники могут также быть известны прочие методы получения соединений согласно заявленному изобретению. Если не указано иначе, все показатели определены выше.
При ссылке на использование аналогичной методики, в особенности с точки зрения восприятия специалистами в данной области техники, такая методика может включать небольшие вариации параметров, например температуры реакции, объемов реагента/растворителя, времени реакции, условия выделения продуктов реакции или параметры хроматографической очистки. Аббревиатуры, используемые в данной заявке, в частности в таблицах и в примерах, приведены в табл. 1.
- 5 024115
Таблица 1
1.С-МЗ (жидкостная хроматография - масс- спектрометрия) Ε3Ι (ионизация электрораспылением)
ΙΙΡί-С (высокоточная жидкостная хроматография) Р, (время удерживания в мин)
ТРА (трифторуксусная кислота) Γοΐη (минуты, мин)
рш (мкм) 0 (часы, ч)
тто1 (ммоль) РТ (комнатная температура)
р1_ (мкл) СНзСЫ (ацетонитрил)
ОМЗО (диметилсульфоксид) ТНР (тетрагидрофуран)
ОСМ (дихлорметан) МеОН (метанол)
3ΡΕ-3Ι (твердофазная экстракция на силикагеле) Ма2ЗО* (сульфат натрия)
СРи (колониеобразующая единица)
Если не указано иначе в тексте, все температуры указаны в °С (градусах Цельсия) или К (градусах Кельвина).
Спектры, полученные при помощи протонного ядерного магнитного резонанса (1Η-ΝΜΚ), зарегистрировали на установке Вгискег 300МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ррт, δ ипЙ8). Структуры расщепления описывают явственную мультиплетность и обозначают как 8 (синглет), ά (дуплет), 1 (триплет), с| (квартет), сцшИ (квинтет), 8x1 (секстет), т (мультиплет), Ьг. 8 (широкий синглет). Данные ЬС-Μδ записали при следующих условиях:
ИРЬС при помощи устройства 8атр1е Мападег и с 2996 детектором фотодиодной матрицы ΡΌΆ Эе1ес1ог (^Уа1ег8). связанным с помощью интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой Ζφ (^а1ег8). Интерфейс Ζφ: ΕδΙ позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2У, конус 25У, центрифуга ЗУ, коэффициент удерживания 0.3У, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 800 л/ч, конуса 100 л/ч.
Способ А: Колонка ЛсциЕ ИРЬС-ΒΕΗ С18 (50 х 2.1 мм, 1.7 мкм). Расход газа 0,6 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/СΗ3СN 95/5 + 0.1% ТРА, В фаза = вода/СН3Ш = 5/95 + 0.1% ТРА. Градиент: 0-0.25 мин (А: 95%, В: 5%), 3.30 мин (А: 0%, В: 100%), 3.30-4.00 (А: 0%, В: 100%), 4.10 мин (А: 95%, В: 5%), 4.10-5.00 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Б: Колонка АЙапЙ8 4С18 (100x2.1 мм, 3.0 мкм). Расход газа 0,3 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/ΟΗ^Ν 95/5 + 0.1% ТРА, В фаза = вода/Сн3СN = 5/95 + 0.1% ТРА.
Градиент: 0-0.20 мин (А: 95%, В: 5%), 5.00 мин (А: 0%, В: 100%), 5.00-6.00 (А: 0%, В: 100%), 6.10 мин (А: 95%, В: 5%), 6.10-7.00 мин (А: 95%, В: 5%).
Пример 1.
8-Г идрокси-^(тиофен-2-илметил)хинолин-7 -карбоксамид.
Смесь 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1ил)метанона (86 мг, 0,53 ммоль) в ТНР (8 мл) нагрели до 45°С в течение ночного времени суток, в азоте. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры и добавили тиофен-2илметанамин (30 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавили добавочный тиофен-2-илметанамин (15 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь остудили с применением Н2О и ТНР выпарили до высушенного состояния. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавили к водной фазе и дважды экстрагировали с применением ИСМ. Сепарированные органические вещества высушили над №2δΟ4, отфильтровали и подвергли концентрированию при пониженном давлении. Остаток подвергли очистке при помощи картриджа δΡΕ-δΙ (2 г, соотношение ИСМ к ИСМ:МеОН 99:1), получая титульное соединение (40 мг, 0,14 ммоль) в виде желтого твердого вещества. ЬС-Μδ т/ζ (отношение массы к заряду) (Е8Т): 285.1 (МН+), К1= 1.41 мин (способ А).
Ή-ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά6) δ: 9.43 (Ьг. 8, 1Н); 8.91 (άά, 1Н); 8.35 (άά, 1Н); 8.00 (ά, 1Н); 7.65 (άά, 1Н); 7.317.48 (т, 2Н); 7.09 (άά, 1Н); 6.99 (άά, 1Н); 4.40-4.92 (т, 2Н) Согласно методике, аналогичной описанной выше, получили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 2).
- 6 024115
Таблица 2
При мер Химическое название 1Η-ΝΜΡ (ОМЗО-ф) ЬС-М5 метод к.; [МИД
. -
ίί ι 1 ί 1 δ: 8.90 (РР, 1Н); 8.86 (1,
1Н); 8.34 (РР, 1Н); 8,00
2 1 Т (Р, 1Н); 7.64 (РР, 1Н); А 1.81;
он о 7.41 (Р, 1Н); 3.14-3.31 285.2
8-Гид рокси-Ν- (т, 2Н); 1.38-1.96 (т,
(циклогексил метил )хинолин-7карбоксамид 6Н); 0.72-1.36 (т, 5Н)
δ: 9.33 (1, 1Н); 8.92 (РР, 1Н); 8.36 (РР, 1Н); 8.03 1 50'
3 (Р, 1Н); 7.65 (РР, 1Н); А 279.1
он о 7.44 (Р, 1Н); 7.20-7.41
8-Гид рокси-М-бензил-хинолин-7карбоксамид (т, 5Н); 4.60 (Ρ, 2Н)
ООаХГ б: 9.34 (1, 1Н); 8.92 (РР,
1Н); 8.36 (РР, 1Н); 8.01 1 77'
4 1 II он о (Р, 1Н); 7.66 (РР, 1Н); А 313.1
8-Гидрокси-И-(4- 7.44 (Р, 1Н); 7.41 (5,
хлорбензил)хинолин-7- карбоксамцд 4Н); 4.42-4.73 (т, 2Н)
(353К) δ: 11.15 (Ьг. 8,
1Н); 8.87 (Р, 1Н); 8.31
1 Τ 11 (РР, 1Н); 8.06 (Р, 1Н); 1 5Т
5 он ° 7.62-7.68 (т, 2Н); 7.60 (РР, 1Н); 7.28 (Р, 1Н); А 295.1
8-Гид рокси-N-(4- 6.82-7.03 (т, 2Н); 3.79
метоксифенил)хинолин-7- карбоксамид (5, ЗН)
6 СсууА ОН 0 8-Гидрокси-М-(4- (трифторметил)бензил)хинолин-7- карбоксамид δ: 9.46 (1, 1Н); 8.92 (РР, 1Н); 8.36 (РР, 1Н); 8.01 (Р, 1Н); 7.72 (т, 2Н); 7.66 (РР, 1Н); 7.60 (т, 2Н); 7.43 (Р, 1Н); 4.68 (Ρ, 2Н) А 1.90; 347.1
7 б: 11.06 (Ьг. з, 1Н); 8.93 (Р, 1Н); 8.47 (Р, 1Н); 8.06 (Р, 1Н); 7.63-7.88 (т, ЗН); 7.28-7.53 (т, ЗН); 6.99-7,19 (гп, 1Н) А 1.43; 265.1
- 7 024115
8-Г цдрокси-Ы-фенил-хинолин-7карбоксамид
т н Γ^Ίι δ: 9.63 (Ьг. 5, 1Н); 9.19 (1, 1Н); 8.92 (бб, 1Н);
8.36 (бб, 1Н); 8.06 (б,
8 N | 1Н); 7.66 (бб, 1Н); 7.43 д 1.26;
ОН О ОН (б, 1Н); 7.21 (бб, 1Н); 295.1
8-Г цдрокси-М-(2- 6.99-7.16 (т, 1Н); 6.84
гидроксибензил)хинолин-7 (бб, 1Н); 6.77 (16, 1Н);
карбоксамид 4.54 (б, 2Н)
?А в: 9.27 (1, 1Н) 8.91 (бб,
1Н) 8.35 (бб, 1Н) 8.01 1.23;
9 (б, 1Н) 7.65 (бб, 1Н) д
он 7.61 (бб, 1Н) 7.41 (б, 269.2
1Н) 6.42 (бб, 1Н) 6.30-
8- Гид рокси-Щфу ран-2’ 6.39 (т, 1Н)4.59 (б, 2Н)
илметил)хинолин-7-карбоксамид
т н о Й: 9.44 (1, 1Н); 8.91 (бб, 1Н); 8.61 (б, 1Н); 8.48
N (бб, 1Н); 8.35 (бб, 1Н); 2 08'
10 7.99 (б, 1Н); 7.75-7.82 в 280.14
ОН о (т, 1Н); 7.65 (бб, 1Н);
8-Г идрокси-Ы-(пиридин-3- 7.41 (б, 1Н); 7.38 (ббб,
илметил)хинолин-7-карбоксамид 1Н); 4.62 (б, 2Н)
11 οςφχ ΟΝ 0 8-Г ИДр0КСИ-Г\1-(4- метоксибензил)хинолин-7- карбоксамид Г 5: 9.27 (», 1Н); 8.91 (бб, 1Н); 8.35 (бб, 1Н); 8.02 (б, 1Н); 7.65 (бб, 1Н); 7.42 (б, 1Н); 7.32 (т, 2Н); 6.91 (т, 2Н); 4.34 4.66 (т, 2Н); 3.74 (ε, ЗН). А 1.47; 309.1
12 оЧ-а он о 8-Г идрокси-Ы-(4- бромбензил)хинолин-7- карбоксамид г 8: 9.35 (1, 1Н); 8.92 (бб, 1Н); 8.36 (бб, 1Н); 8.00 (б, 1Н); 7.66 (бб, 1Н); 7.49-7.60 (т, 2Н); 7.44 (б, 1Н); 7.29-7.40 (т, 2Н); 4.43-4.70 (т, 2Н). А 1.74; 357.0
13 ОН 0 ί-- 8-Г идрокси-Ы-(1,1диоксидотетрагцдротиен-3ип)хинол ин-7-карбоксамид ^о 8: 9.09 (б, 1Н); 8.92 (бб, 1Н); 8.37 (бб, 1Н); 7.97 (б, 1Н); 7.66 (бб, 1Н); 7.43 (б, 1Н); 4.58-4.93 (т, 1Н); 3.56 (бб, 1Н); 3.37 (ббб, 1Н); 3.09-3.30 (т, 2Н); 2.55-2.61 (т, 1Н); 2.14-2.40 (т, 1Н). А 0.77; 307.1
14 СХ\.ХГ!' он о 8-Гид ροκοπ-Ν-(4- (диметиламино)бензил)хинолин-7- карбоксамид 8: 9.20 (1, 1Н); 8.91 (бб, 1Н); 8.34 (бб, 1Н); 8.02 (б, 1Н); 7.64 (бб, 1Н); 7.41 (б, 1Н); 7.21 (т, 2Н); 6.71 (т, 2Н); 4.46 (б, 2Н); 2.86 (5, 6Н). А 0.79; 322.1
15 ΟΡγ’γΧ) 8; 8.91 (бб, 1Н); 8.70 (б, 1Н); 8.35 (бб, 1Н); 8.01 (б, 1Н); 7.64 (бб, 1Н); 7.42 (б, 1Н); 4.01-4.28 д 0.92;
ОН 0 к,___ я 8-Г идрокси-Ы-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид (т, 1Н); 3.78-4.01 (т, 2Н); 3.44 (16, 2Н); 1.762.01 (т, 2Н); 1.53-1.72 (т, 2Н). 273.1
- 8 024115
16 ДД'О. он О о 8-Гид рокси-1\1-(4- морфолинофенил)хинолин-7- карбоксамид 8: 10.63 (Ьг. 5, 1Н); 8.93 (бб, 1Н); 8.43 (бб, 1Н); 8.07 (б, 1Н); 7.69 (бб, 1Н); 7.52-7.65 (т, 2Н); 7.44 (б, 1Н); 6.86-7.11 (т, 2Н); 3.61-3.89 (т, 4Н); 2.95-3.27 (лп, 4Н). А 1.05; 350.2
17 8-Г идрокси-Ы-(4-(1 Н-1,2,4-триазоп- 1-ил)фенил)хинолин-7- карбоксамид δ: 11.28 (Ьг. а, 1Н); 9,25 (5, 1Н); 8.94 (бб, 1Н); 8.50 (бб, 1Н); 8.22 (5, 1Н); 8.05 (б, 1Н); 7.90 (т, 4Н); 7.74 (бб, 1Н); 7.42(6, 1Н). А 1.16; 332.1
18 ί^0τ“Ύ> 8-Г идрокси-Ы-(тиазол-2ип)хинолин-7-карбоксамид (353К) 8: 8.90 (бб, 1Н); 8,50 (бб, 1Н); 8.13 (б, 1Н); 7.74 (бб, 1Н); 7,51 (б, 1Н); 7.31 (б, 1Н>; 7.19(6, 1Н). А 1.11; 272.0
19 °?Т'7Х) 5: 10.72 (Ьг. з, 1Н); 8.93 (бб, 1Н); 8.45 (бб, ПН); 8.03 (б, 1Н); 7.70 (бб, 1Н); 7.43 (б. 1Н): 7,40 (б, 1Н); 7.11 (бб, 1Н); А 1.43; 323.2
8-Г идрокси-М-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)хинолин-7-карбоксамид 6.86 (б, 1Н); 4.12-4.37 (т, 4Н).
5; 9.22 (1, 1Н); 8.91 (бб,
20 1Н); 8.35 (бб, 1Н); 8.02 (б, 1Н); 7.64 (бб, 1Н); 7.42 (б, 1Н); 7.25 (т, 2Н); 6.92 (т, 2Н); 4.49 А 1.10; 364.1
8-Гидрокси-Ы-(4- морфолинобензил)хинолин-7- карбоксамид (б, 2Н); 3.60-3.90 <т, 4Н); 2.93-3.18 (т, 4Н).
21 он 0 8: 9.38 (1, ПН); 8.92 (бб, 1К); 8.36 (бб, 1Н); 7.99 (б, 1Н); 7.66 (бб, 1Н); 7.42 (б, 1Н); 6.22 (5, 1Н); 4.59 (б, 2Н); 2.38 А 1.10; 284.2
8-Гидрокси-14-((5-метилизоксазол3-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (з, ЗН).
_____ / 8: 9.59 ((, 1 Н), 8.93 (бб,
22 1 Н), 8.38 (бб, 1 Н), 8.01 (б, 1 Н), 7.67 (бб, 1 Н), 7.44 (б, 1 Н), 7.16 (я, 1 А 1.08;
он о Н), 4.83 (б, 2 Н), 2.35 (з. ЗН) 300.2
8-Г идрокси-М-((4-метилтиазол-2ил)метил)хинолин-7-карбоксамид
ιΓ^Τ^ι 8: 12.50 (Ьг. з, 1Н); 8.91
(бб, 1Н); 8.85 (б, 1Н);
23 8.61 (бб, 1Н); 8.09 (б, 1Н); 7.81 (бб, 1Н); 7.30 (б, 1Н); 7.13(6, 1Н). А 1.11; 256.1
3-Г идрокси-Ы-(изоксазол-3ил)хинолин-7-карбоксамид
8: 9.73 (ί, 1Н); 8.95 (бб,
ϊΆ / 1Н); 8.39 (бб, 1Н); 8.03-
8.11 (т, 1Н); 8.04 (б, 1.50;
24 1Н); 7.91-8.01 (т, 1Н); А
1 II ОН 0 7.69 (бб, 1Н); 7.35-7.58 336.1
8-Г идрокси-М-(бензо[б)тиазол-2илметил)хинолин-7-карбоксамид (т, ЗН); 5.02 (б, 2Н)
8: 9.46 (1, 1Н); 8.93 (бб,
25 1Н); 8.57 (б, 1Н); 8.50 (б, 1Н); 8.37 (бб, 1Н); 8Ό2 (б, 1Н); 7.66 (бб, А 0.98; 295.2
ОН 0 1Н); 7.44 (б, 1Н); 4.70
8-Г идрокси-Ы-((5-метилпиразин-2ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (б, 2Н); 2.49 (Ьг. з, ЗН).
- 9 024115
26 он о 8-Гид рокси-Ы-((1-метил-1 Н- имидазол-2-ил)метил)хинолин-7- карбоксамид 8: 9.28 (1, 1Н); 8.92 (άά, 1Н); 8.36 (άά, 1Н); 8.05 (ά, 1Н); 7.66 (άά, 1Н); 7.43 (ά, 1Н); 7.11 (ά, 1Н); 6.83 (ά, 1Н); 4.64 (ά, 2Н); 3.69 (5, ЗН). В 2.39; 283.2
27 ОХиб ОН О 8-Гид рокси-М-((4-фенилтиазол-2ил)метил)хинолин-7-карбоксамид 6: 9.76 ((, 1Н); 8.94 (άά, 1Н); 8.38 (άά, 1Н); 8.018.07 (т, 2Н); 7.93-8.00 (т, 2Н); 7.67 (άά, 1Н); 7.40-7.52 (т, ЗН); 7.277.39 (т, 1Н); 4.94 (ά, 2Н). А 1.74; 362.1
28 8-Г идрокси-М-(пиридин-4илметил)хинопин-7-карбоксамид 8: 9.40 (», 1Н); 8.93 (άά, 1Н); 8.44-8.61 (т, 2Н); 8.37 (άά, 1Н); 8.02 (ά, 1Н); 7.66 (άά, 1Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.28-7.41 (т, 2Н); 4.63 (ά, 2Н). В 2.04; 280.1
29 СОаГ) Ν ОН О 8-Гид рокси-Л/-(лирид ин-2-ил метил) хи нолин-7-карбоксамид 5: 9.46 (1,1 Н); 8.93 (άά, 1 Н); 8,54 (άάά, 1 Н); 8.37 (άά, 1 Н); 8.06 (ά, 1 Н); 7.78 (ίά, 1 Н); 7.66 (άά, 1 Н); 7.45 (ά. 1 Н); 7.41 (ά, 1 Н); 7.29 (άάά, 1 Н); 4.70 (ά, 2 Н) А 0.57 280.1
2. Определение активности
Методы и результаты
Микроорганизмы, используемые для определения противогрибковой активности Τπείιορίινίοη КиЬгит (АТСС 28188, ΡΒΙ 1и1егиайоиа1); ТгюйорйуФи Меи1адгорйу1е8 (АТСС 9533, ΡΒΙ 1и1егиайоиа1); АкрегдШик №дег (АТСС 16404, ΡΒΙ 1и1егиайоиа1); §сори1агюр818 ВгеуюаиНк (АТСС 36840, Ό§ΜΖ); СаиШба А1Ысапк (АТСС 90028, ΡΒΙ 1и1егиайоиа1); СапсПба О1аЬга1а (АТСС 90030, Ό8ΜΖ).
Приготовление и консервация
Штаммы приготовили из лиофилизированного препарата в ампулах или капсулах.
Изолирование суспензий провели на картофельном агаре с декстрозой (ГОА) для определения чистоты штаммов. Затем осуществили массивный рост штаммов путем посева штрихом на чашках с 0ЭА.
Инкубацию провели при 30°С в течение 48-72 ч (грибки Кандида) и в течение 7-10 дней (гифомицеты).
Дрожжегрибковые колонии и гифомицетные конидии собрали с 3-5 мл ΚΡΜΙ-раствора 1640 + 50% глицерола и аликвоты заморозили при -80°С.
Определение противогрибковой чувствительности
Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) соединений определили посредством теста на противогрибковую чувствительность микровпитываемости питательной среды, с использованием метода, разработанного в рамках работ по соглашению с Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам (ИССЬ§) (Иа1юиа1 СоттФее Гог Сйтса1 ЬаЬогаФгу §1аибагб8.
КеГегеисе МеШоб Гог ΒιόΦ ИйФюи АибГиида1 §и8серйЬййу Текбид оГ УеаЧк; Арргоуеб Чаибагб§есоиб ЕбФои М27-А2. 2002; Уо1. 22, Ио. 15) (Иабоиб СоттФее Гог Сбтса1 ЬаЬогаФгу §1аибагб8. КеГегеисе Мебюб Гог ΒιόΙΙι Ибибои АФбиида1 §и8сербЬббу Текбид оГ РбатеиФик Риидц Арргоуеб кФибагб М38-А. 2002; уо1. 22, Ио. 16).
Опыты провели на ΚΡΜΙ-растворе 1640 с Ь-глутаминовой средой, разбавленной буфером до рН 7 с 0,165М 3-(И-морфолин)пропансульфоновой кислоты (ΜΟΡ§) и 10М ИаОН, с добавлением 18 г глюкозы на 1 л. Опыты провели с использованием 96 луночного стерильного планшета (размер инокулята 1 х 105 КОЕ/мл). Стоковые растворы соединений приготовили при 12,8 мг/мл в 100% ΌΜ§Ο. Приготовили серию разбавленных в 2 раза составов на планшете с использованием ΚΡΜΙ-раствора 1640. Конечные концентрации варьировались в пределах от 0,125 до 128 мкг/мл при 1% ΌΜ§Ο.
МПК трактуют как самую низкую концентрацию противогрибкового агента, которая предотвращает любой заметный рост, и определили после 48 ч инкубации в случае дрожжевых клеток (35°С) и после пяти дней инкубации в случае гифомицетов (35°С).
Результаты
В табл.3 представлены значения МПК для наиболее предпочтительных соединений рассчитали как средние геометрические значения от значений, полученных в ходе проведения двух единичных экспериментов.
- 10 024115
Таблица 3
При мер Тгусор(1у1оп НиЪгит АТСС 28188 ТпсорИу1оп Меп1ад горЬу[е$ АТСС 9533 АзресдШие М|дег АТСС 16404 8сори1аг1ор5(5 Вгемсаи||5 АТСС 36840 СапОИа А1Ысапз АТСС 90028 Сап4|4а <31аЬга1а АТСС 90030
1 0.50 0.50 0.25 0.25 1.00 1.00
2 1.00 0.71 0.35 2.00 1.41 1.41
3 0.35 0.18 0.18 0.35 1.00 1.00
4 0.71 0.50 0.35 0.71 2.00 1.00
5 0.35 0.50 0.71 0.71 0.50 0.71
6 1.41 1.00 0.50 1.41 1.41 1.41
7 0.50 0.71 0,50 2.00 0.50 1.00
в 0.71 0.50 0.25 1.00 2.00 2.00
9 0.71 1.00 1.00 0.71 0.71 0.71
10 2.00 2.00 1.00 1.00 4.00 11.31
11 1.00 1.00 1.00 1.00 2,00 1.41
12 1.41 1.00 0.71 1.41 1.41 1.41
14 1.00 0.71 0.50 1.00 2.83 1.41
17 2.52 2.00 1.00 1.26 2.00 2.83
19 0.25 0.50 1.00 1.00 2.00 2.00
20 1.00 0.50 0.50 4.00 4.00 2.00
21 1.00 4.00 1.00 2.83 2.00 2.00
22 1.41 2.83 1.00 1.00 2,00 2.00
24 2,00 1.00 0.50 1.00 2.00 2.83
29 2.00 2.00 0.50 1.00 4.00 4.00
Помимо этого соединение с кодовым обозначением Е8 в ЕР1669348А1 синтезировали вместе с новым соединением (с кодовым обозначением №К-29298), не включенным в число тех соединений, которые раскрыты в ЕР 1669348А1, а также в заявленном изобретении, которое может служить в качестве связующего между классом соединений, описанным в заявленном изобретении и соединениями, раскрытыми в ЕР 1669348А1 (табл. 4).
В табл. 5 приведены значения МПК для данных соединений, тестированных на одних и тех же микроорганизмах, использовали для оценки эффективности производных, описанных в заявленном изобретении.
- 11 024115
Таблица 5
Пример Тгусорйуйп ВиЬгигп АТСС 28188 ТпСорйуЙП МеШадгорПуйз АТСС 9533 АзрегдШиа ΝΐςβΓ АТСС 16404 Зсори1апор£|$ ВгемсаиНз АТСС 36840 СапОМа А1Ыеал$ АТСС 90028 СапсНйа С1аЬга(а АТСС 90030
Е8 >128 75 2-128 >128 1.41 1.00
ΝίΚ- 29298 >128 128 64-128 >128 2.00 5.65
Можно отметить, что все соединения, перечисленные в табл. 3, активны в отношении всех 6 тестированных штаммов, включая дрожжи, дерматофиты и плесневые грибки. Такой широкий спектр действия соединений в соответствии с заявленным изобретением позволяет эффективно подавлять все типы грибковых инфекций у человека или животных, включая кожные инфекции, инфекции кожи головы и ногтей, в большинстве случаев вызываемые дерматофитами; вагинальные, инфекции полости рта и ЖКТ, в большинстве случаев вызываемые дрожжевыми грибками; инфекции ушей, легких, глаз, и прочие системные инфекции, в большинстве случаев вызываемые плесневыми грибками. С другой стороны, соединение Е8, раскрытое в ЕР 1669348А1, и соединение ΝίΚ-29298, характеризующееся наличием одинакового звена с хинолином, описанным в ЕР 1669348А1, активны только в отношении дрожжевых клеток и не показывают сколь-нибудь значительной активности в отношении других штаммов, включая дерматофиты и плесневые грибки.
Механизм действия
Из уровня техники известно, что циклопирокс, один из наиболее эффективных противогрибковых агентов широкого спектра действия, убивает грибковые клетки путем хелатировании Ре3+, т.е. путем вычленения (удаления) ионов железа из грибковых клеток, и его действие ίη νίίτο подавляется только путем добавления достаточного количества ионов Ре3+ в среду. Циклопирокс также известен из уровня техники как единственный противогрибковый агент, который вследствие своего особенного механизма действия не вызывает развития сопротивляемости грибковых штаммов.
Метод определения механизма действия
Для подтверждения факта того, что механизм действия соединений основан на хелатировании ионов железа, определение МПК в отношении штамма Сапйба §1аЬга1а (АТСС 90030) осуществили путем аддиции избыточных ионов железа (100 мкм РеС13) в контрольную идентификационную среду. Жизнеспособность клеток, подвергнутых воздействию лекарственных препаратов, с или без ион-металла Ре3+, измерили при помощи определения значения оптической плотности на длине волны 540 нм.
Соединения, описанные в примере 2, Е8 и ΝίΚ-29298, испытали в присутствии и отсутствие 100 мкм (100 микромолей) Ре3+.
Результаты приведены на фиг. 1, 2 и 3.
На всех фигурах линии и пунктиры представляют данные ингибирования в процентах грибкового роста (по оси ординат) путем добавления различных концентраций противогрибковых агентов (по оси абсцисс). Голубые линии и пунктиры представляют данные экспериментов, проведенных без добавления железа, а красные - данные экспериментов, проведенных с добавлением 100 мкМ Ре3+. Как известно из уровня техники, действие циклопирокса полностью подавляется в присутствии Ре3+ и Сапйба д1аЬга1а вновь беспрепятственно размножается (фиг. 1). С другой стороны, Ре3+ не оказывает влияния на амфотерицин - противогрибковый агент, известный из уровня техники, с механизмом действия, отличным от механизма действия циклопирокса. Все соединения согласно заявленному изобретению оказывают эффект, сходный с действием циклопирокса, т.е. их противогрибковая активность полностью подавляется в присутствии Ре3+ (фиг. 2).
В свою очередь, действие соединения Е8, раскрытого в ЕР 1669348А1, и соединения ΝίΚ-29298, с хинолиновым звеном, раскрытого в ЕР 1669348А1, в отличие от циклопирокса и соединений согласно заявленному изобретению не было подавлено в присутствии ионов Ре3+ в среде.
В заключение, соединения, раскрытые в ЕР 1669348А1, имеют узкий спектр действия, ограниченный активностью в отношении дрожжевых грибков, при отсутствии противогрибковой активности в отношении дерматофитов или плесневых грибков. Тем не менее, механизм их действия не зависит от хелатирования железа.
С другой стороны, соединения согласно заявленному изобретению превосходят по характеристикам соединения, раскрытые в ЕР 1669348А1, а именно, в том, что их потенциальная противогрибковая активность имеет широкий спектр действия, в т.ч. в отношении дрожжевых грибков, дерматофитов и плесневых грибков. Данное свойство позволяет рассчитывать их эффективность при лечении целого ряда грибковых инфекций, включая инфекции кожного покрова (в т.ч. головы), ногтей, вагинальных инфекций, инфекций ротовой полости и ЖКТ, а также ушей, легких, глаз и прочих систематических инфекционных заболеваний. Помимо этого, соединения согласно заявленному изобретению превосходят по свойствам соединения, раскрытые в ЕР 1669348А1, в том, что механизм их действия заключается в хелатировании железа, т.е. механизм, известный из уровня техники, наличие которого позволяет избежать развития устойчивости грибковых клеток.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве противогрибкового агента, в котором А:
    -(СН2)т-Х!, причем X!:
    -арил, с факультативным замещением одним, двумя или тремя К4,
    -гетероцикл с факультативным замещением одним К5,
    -С3-С8-циклоалкил, причем арил представляет собой фенил;
    причем гетероцикл представляет собой 5-, 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеперечисленных гетероциклических колец слито с бензольным или другим гетероциклическим кольцом;
    причем циклоалкил представляет собой насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и включающее любую бициклическую группу, в которой вышеперечисленное кольцо соединено с бензольным, гетероциклическим или другим углеводородном кольцом; причем Ку
    -С1,
    -Вг,
    -СР3,
    -0-К10 или
    -(СН2)т-МК14К15, причем К5:
    -С1-С6 алкил; причем 0:
    -О; причем К10:
    -Н,
    -С1-С6 алкил;
    причем Κι4 и Κι5 независимо друг от друга, выбирают из
    -С1-С6 алкила;
    где т - целое число от 0 до 1.
  2. 2. Применение по п.1, в котором гетероцикл является 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксином, пиридином, тиофеном, триазолом, тиазолом, изоксазолом, бензотиазолом, пиразином, имидазолом или фураном.
  3. 3. Применение по п.1, выбираемое из группы, состоящей из
    8-гидрокси-Ы-(тиофен-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(циклогексилметил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-бензилхинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-хлорбензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-метоксифенил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-фенилхинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(2-гидроксибензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Н-(фуран-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(пиридин-3 -илметил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-метоксибензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-бромбензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-( 1,1 -диоксидотетрагидротиен-3 -ил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-(диметиламино)бензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-морфолинофенил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(тиазол-2-ил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(4-морфолинобензил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-((5 -метилизоксазол-3 -ил)метил)хинолин-7-карбоксамид,
    - 13 024115
    8-гидрокси-Ы-((4-метилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(изоксазол-3-ил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(бензо[б]тиазол-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(( 1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-((4-фенилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(пиридин-4-илметил)хинолин-7-карбоксамид,
    8-гидрокси-Ы-(пиридин-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид.
  4. 4. Применение соединения формулы в качестве противогрибкового агента.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики грибковых инфекций.
  6. 6. Применение по п.5, в котором упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую ТпсорйуЮи КиЬтит, ТпсорйуЮм Меи1адгорЬу1е8, АкретдШик №дег, §сори1атюр818 Вгеуюаийк или СаибЬба, как, например, СаибЬба А1Ьюаи8 или СаибЬба С1аЬга!а.
  7. 7. Применение по п.5, в котором упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую дерматофитами и/или плесневыми грибками.
  8. 8. Применение по п.7, в котором упомянутые плесневые грибки представляют собой ТпсорйуЮи КиЬгит, ТпсорйуЮм Меи1адгорйу1е8, АкретдШик №дег и/или §сори1атюр818 Вгеуюанйч
  9. 9. Применение по п.5, в котором упомянутая грибковая инфекция не является инфекцией, вызываемой дрожжевыми грибками.
  10. 10. Применение по п.9, в котором упомянутые дрожжевые грибки являются СаибЬба.
  11. 11. Применение по любому из пп.6-10, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее.
  12. 12. Применение по п.11, в котором реципиент данного лечения или профилактики - млекопитающее представляет собой человека.
EA201270671A 2009-12-29 2010-12-28 Применение вторичных производных 8-оксихинолин-7-карбоксамида в качестве противогрибковых агентов EA024115B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180899A EP2345642A1 (en) 2009-12-29 2009-12-29 Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
PCT/EP2010/070791 WO2011080265A1 (en) 2009-12-29 2010-12-28 Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270671A1 EA201270671A1 (ru) 2012-12-28
EA024115B1 true EA024115B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=42027760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270671A EA024115B1 (ru) 2009-12-29 2010-12-28 Применение вторичных производных 8-оксихинолин-7-карбоксамида в качестве противогрибковых агентов

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8969380B2 (ru)
EP (2) EP2345642A1 (ru)
JP (1) JP5755244B2 (ru)
KR (1) KR101620377B1 (ru)
CN (2) CN105168213A (ru)
AU (1) AU2010338268B2 (ru)
BR (1) BR112012015735A2 (ru)
CA (1) CA2783216A1 (ru)
CL (1) CL2012001758A1 (ru)
CY (1) CY1114862T1 (ru)
DK (1) DK2519503T3 (ru)
EA (1) EA024115B1 (ru)
ES (1) ES2442899T3 (ru)
GE (1) GEP20156301B (ru)
GT (1) GT201200215A (ru)
HK (1) HK1178522A1 (ru)
HR (1) HRP20131176T1 (ru)
IL (1) IL220428A (ru)
MA (1) MA33828B1 (ru)
MX (1) MX2012007747A (ru)
MY (1) MY162991A (ru)
NI (1) NI201200116A (ru)
NZ (1) NZ600785A (ru)
PL (1) PL2519503T3 (ru)
PT (1) PT2519503E (ru)
RS (1) RS53090B (ru)
SG (1) SG181587A1 (ru)
SI (1) SI2519503T1 (ru)
TN (1) TN2012000321A1 (ru)
UA (1) UA110102C2 (ru)
WO (1) WO2011080265A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2345643A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof
EP2345641A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives
CN110563642A (zh) * 2019-09-30 2019-12-13 赵洁 抗真菌化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US20030055071A1 (en) * 2000-10-12 2003-03-20 Anthony Neville J. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
EP1375486A1 (en) * 2001-03-01 2004-01-02 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
EP1669348A1 (en) * 2003-09-30 2006-06-14 Eisai Co., Ltd. Novel antifungal agent comprising heterocyclic compound
WO2008014602A1 (en) * 2006-07-25 2008-02-07 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE540842C (de) 1930-08-06 1931-12-28 Chinosol Fabrik Akt Ges Verfahren zur Darstellung der 8-Acetyloxychinolin-7-carbonsaeure
FR2160718A1 (en) * 1971-11-23 1973-07-06 Roussel Uclaf 7-benzyl aminomethyl-8-hydroxy quinolines - bacteriostats and fungistats
GB8419658D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Wellcome Found Nitrogen containing heterocyclic compounds
JPH01136152A (ja) * 1987-11-21 1989-05-29 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO2002030426A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
FR2889192A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
EP2345643A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof
EP2345641A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US6500842B1 (en) * 1996-09-10 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US20030055071A1 (en) * 2000-10-12 2003-03-20 Anthony Neville J. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
EP1375486A1 (en) * 2001-03-01 2004-01-02 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
EP1669348A1 (en) * 2003-09-30 2006-06-14 Eisai Co., Ltd. Novel antifungal agent comprising heterocyclic compound
WO2008014602A1 (en) * 2006-07-25 2008-02-07 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI X. ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of purine derivatives incorporating metal chelating ligands as HIV integrase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 14, no. 16, 15 August 2006 (2006-08-15), pages 5742-5755, XP025133477, ISSN: 0968-0896 [retrieved on 2006-08-15], compounds 23,5b,4b *
MUSIOL R. ET AL.: "Investigating biological activity spectrum for novel quinoline analogues 2: Hydroxyquinolinecarboxamides with photosynthesis-inhibiting activity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 16, no. 8, 15 April 2008 (2008-04-15), pages 4490-4499, XP022617897, ISSN: 0968-0896 [retrieved on 2008-02-23], table 1 *
POLANSKI J. ET AL.: "Fragment based spproach for the investigation of HIV-1 Integrase Inhibition", LETTERS IN DRUG DESIGN AND DISCOVERY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, US, vol. 4, no. 2, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 99-105, XP009109802, ISSN: 1570-1808, page 102; compound 11a, *
WARSHAKOON N. C. ET AL.: "Structure-based design, synthesis, and SAR evaluation of a new series of 8-hydroxyquinolines as HIF-1alpha prolyl hydroxylase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 21, 1 November 2006 (2006-11-01), pages 5517-5522, XP025106753, ISSN: 0960-894X [retrieved on 2006-11-01], table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA110102C2 (uk) 2015-11-25
EP2519503A1 (en) 2012-11-07
GEP20156301B (en) 2015-06-25
EP2345642A1 (en) 2011-07-20
CA2783216A1 (en) 2011-07-07
US8969380B2 (en) 2015-03-03
HRP20131176T1 (hr) 2014-01-17
MA33828B1 (fr) 2012-12-03
CY1114862T1 (el) 2016-12-14
JP5755244B2 (ja) 2015-07-29
CN105168213A (zh) 2015-12-23
NI201200116A (es) 2013-04-22
AU2010338268A1 (en) 2012-07-19
US20120329797A1 (en) 2012-12-27
EP2519503B1 (en) 2013-10-23
BR112012015735A2 (pt) 2016-05-17
SI2519503T1 (sl) 2014-01-31
PT2519503E (pt) 2013-12-24
HK1178522A1 (en) 2013-09-13
TN2012000321A1 (en) 2013-12-12
JP2013515756A (ja) 2013-05-09
IL220428A (en) 2015-04-30
NZ600785A (en) 2013-11-29
ES2442899T3 (es) 2014-02-14
EA201270671A1 (ru) 2012-12-28
PL2519503T3 (pl) 2014-04-30
MY162991A (en) 2017-07-31
AU2010338268A2 (en) 2012-07-26
SG181587A1 (en) 2012-07-30
MX2012007747A (es) 2012-08-01
WO2011080265A1 (en) 2011-07-07
KR101620377B1 (ko) 2016-05-12
CN102712597A (zh) 2012-10-03
GT201200215A (es) 2014-03-21
IL220428A0 (en) 2012-08-30
CL2012001758A1 (es) 2013-03-22
DK2519503T3 (da) 2013-11-18
AU2010338268B2 (en) 2014-02-20
KR20120107506A (ko) 2012-10-02
RS53090B (en) 2014-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10493071B2 (en) Use of pyrroloquinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
CN110461846B (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
EP3341007B1 (en) Malt1 inhibitors and uses thereof
CN108349981A (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
WO2014041424A1 (en) Histone deacetylase inhibitors for enhancing activity of antifungal agents
ES2962986T3 (es) Agentes antifúngicos derivados de piridina sustituida con heterociclo
EA024115B1 (ru) Применение вторичных производных 8-оксихинолин-7-карбоксамида в качестве противогрибковых агентов
EP3010345A1 (en) Expanded therapeutic potential in nitroheteroaryl antimicrobials
EA020487B1 (ru) Новые вторичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида
WO2011060976A1 (en) Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents
CN109485607B (zh) β-唑类-苯基酮衍生物及其用途
WO2010039647A2 (en) Selective inhibitors of c-jun n-terminal kinases
WO2019046465A2 (en) THERAPEUTIC INDOLES
US8283370B2 (en) Imidazolidinedione derivatives as antimalarial agents, preparation thereof, and methods of use
WO2012021982A1 (en) Antifungal agents and uses thereof
US20140371165A1 (en) Identification of NSC23925 Isomers to Reverse Multidrug Resistance in Human Cancers
Foroumadi et al. Synthesis and structure-activity relationship study of 2-substituted-5-(5-nitro-2-thienyl)-1, 3, 4-thiadiazoles as anti-Helicobacter pylori agents
US20200199076A1 (en) Therapeutic indazoles
CN103724271A (zh) 取代咪唑-1-乙烯类化合物及其用途
WO2024059333A1 (en) Compounds for treating infections with parasitic protozoa
WO2024044748A2 (en) Peroxiredoxin 3 inhibitors and methods of use for treating cancer
CN111533687A (zh) 肉桂酰胺吡啶类衍生物及其在抗真菌药物中的应用
CN102348694A (zh) 咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU