CN106008395B - 一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。该类化合物具有如式2或式3所示的结构，其中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、甲氧基、甲基、羟基、硝基、卤素、三卤代甲基中；R为乙基或乙烯基。本发明具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物具有良好的抑制鸡毒支原体活性，特别适合作为新型抗支原体药物用于防治人或动物支原体感染性疾病。

Description

一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
支原体由Nocard等于1898年发现，是一种不具有细胞壁的原核生物，其细胞中唯一可见的细胞器是核糖体。支原体能透过细菌滤器，对热的抵抗力与细菌相似。人致病支原体中，肺炎支原体引起肺炎，人型支原体、解脲支原体和生殖支原体主要引起泌尿生殖道感染；动物治病支原体在兽医临床常引起畜禽呼吸系统感染性疾病。因肺炎支原体无细胞壁，青霉素、头孢菌素等作用于细菌细胞壁类抗菌药物无效。人医临床上大环内脂类抗菌药物如红霉素、罗红霉素和阿奇霉素是支原体感染治疗的首选药物，氟喹诺酮类和四环素类药物也用于肺炎支原体肺炎的治疗；兽医临床除上述药物外，截短侧耳素类药物如泰妙菌素、沃尼妙林也常用于支原体感染如支原体感染所致畜禽呼吸系统疾病的治疗。
截短侧耳素(如式1所示)由高等真菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和PleurotusPasseckeranius Pilat产生的一种三环二萜化合物。该类化合物的作用靶点为细菌50S核糖体亚基的肽转移酶中心(PTC)，有别与临床广泛应用的其他抗菌药物。基于其独特的抗菌机制，该类抗菌药物对各种支原体及部分革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性。
基于截短侧耳素独特的抗菌活性，自其1951年被发现及确定结构以来，备受药物研发工作者关注。除动物专用抗菌药泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)之外，2007年通过美国FDA批准了首个用于人医临床的截短侧耳素类药物瑞它莫林(Retapamulin)。
由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与以青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药，基于同一母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，我们有理由相信，可成功开发更多截短侧耳素类抗菌药。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物在人医及兽医临床的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物，该类化合物具有如式2或式3所示的结构：
其中，R1为氢、甲氧基、甲基、羟基、硝基、卤素或三卤代甲基中的一种；
R2为氢、甲氧基、甲基、羟基、硝基、卤素或三卤代甲基中的一种；
R3为氢、甲氧基、甲基、羟基、硝基、卤素或三卤代甲基中的一种；
R为乙基或乙烯基。
上述的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物，还包括上述化合物在药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为截短侧耳素类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
上述具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
其中，R4为甲基、对甲基苯基或苯基中的一种；
(2)将式4所示中间体Ⅰ作为原料，通过碘化钠进一步活化，再与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应，得到式3所示的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物；
(3)将步骤(2)获得的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物18作为原料，与各取代酰氯反应，得到式3所示的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物。
步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。
步骤(2)所述活化是以乙腈作为溶剂先溶解中间体Ⅰ，乙腈用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入碘化钠和碳酸钾，其中碳酸钾与中间体I摩尔比为2.2：1，碘化钠摩尔数为碳酸钾的5％，加热回流1小时；所述反应之前先将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑溶于碱溶液，碱溶液用量为溶质质量的1倍，再与活化所得产物一起加热回流2小时。
步骤(3)所述反应是采用步骤(2)获得的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物18为原料，乙酸乙酯作为溶剂，加入等摩尔取代苯甲酰氯，65～75℃加热搅拌反应1h。
上述具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物的制备方法，具体包括以下操作步骤：
(i)取截短侧耳素溶于吡啶，搅拌均匀后，冰浴至混合溶液降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯；冰浴0℃下搅拌反应3h，加入50ml 0℃冰水淬灭反应；反应液倒入250ml分液漏斗，加入50ml氯仿萃取，弃去水相，有机相依次用H2SO4洗涤2次、饱和NaHCO3溶液洗涤2次，50ml水洗涤2次，无水Na2SO4干燥；旋转蒸发干有机相，用异丙醇复溶并重结晶，得白色粉末产物即为22-O-(4-甲基苯磺酰基)氧乙酰基妙林；
(ii)取22-O-(4-甲基苯磺酰基)-氧乙酰基妙林溶于乙酸乙酯，加入无水碘化钠，70℃加热搅拌反应0.5h，加入2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的碱溶液，加热搅拌反应2h，将反应液倒入分液漏斗中，加氯仿萃取，取有机相旋转蒸干，所得混合物经二氯甲烷复溶，柱层析分离得到式3所示的化合物:14-O-[2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林；
(iii)取14-O-[2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林溶于乙酸乙酯，分别加入等摩尔取代苯甲酰氯，加热搅拌反应，即得目标产物；所得反应液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，根据TLC确定的溶剂系统进行柱分离；得纯度较高的式2所示的化合物。
上述具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物在制备用于治疗由支原体感染引起的感染性疾病的抗菌药物中的用途。
一种抗支原体感染药物组合物，其包含上述的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物。
上述具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物在制备治疗支原体感染性疾病药物中的用途。
所述支原体感染性疾病为人或动物经支原体感染引起的感染性疾病。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
本发明人经过广泛而深入的研究，合成了大量全新结构的具有硫醚侧链的截短侧耳素类化合物，并进行了广泛的抗菌活性筛选，首次发现该类化合物具有良好的体外抗支原体活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物支原体感染性疾病。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
中间体Ⅰ制备实施例：
将26.4mmol截短侧耳素溶于20ml的吡啶并置于冰浴，29.0mmol磺酰氯溶于10ml吡啶，缓慢加入上述的截短侧耳素吡啶溶液。冰浴搅拌该混合液3小时后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层。取有机相，依次用4mol/L的硫酸100ml，饱和碳酸氢钠溶液100ml，去离子水100ml洗涤。洗涤后有机相减压蒸发有机溶液，往剩余固体中加入异丙醇20ml，加热溶解后再放冷，析出大量白色粉末，抽滤，并用异丙醇洗涤滤渣。产物粉末中液体自然蒸发后称重得中间体I，产率85％。中间体I的结构为：
其中，R4选自甲基、对甲基苯基、苯基中。
实施例1：14-O-[2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物18)合成
0.905mmol中间体I溶解在10ml乙酸乙酯中，加入碘化钠1.36mmol和碳酸钾0.905mmol，加热回流1小时，加入2-氨基-5巯基-1,3,4-噻二唑的碱溶液，加热搅拌反应2h，将反应液倒入分液漏斗中，加氯仿萃取，取有机相旋转蒸干，所得粗产物用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物18：14-O-[2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林。HR-MS(ESI):Calcd for C24H36N3O4S2(M+H+):494.2142；Found:494.2164。
实施例2：14-O-[2-(2-氟苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物1)合成
取1g化合物18溶于35ml乙酸乙酯，加入与化合物18等摩尔的2-氟苯甲酰氯，70℃加热搅拌反应3h，重结晶或柱层析纯化，即得目标产物。所得反应液旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入1g 100-200目硅胶吸附干燥后，采用200-300目硅胶在常压下装柱，根据TLC确定的溶剂系统进行柱分离。既得纯度较高的化合物1，产率85％。HR-MS(ESI):Calcdfor C31H39FN3O5S2(M+H+):616.2310；Found:616.2331。
实施例3：14-O-[2-(3-氟苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物2)合成
除以3-氟苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物2，产率78％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39FN3O5S2(M+H+):616.2310；Found:616.2330。
实施例4：14-O-[2-(4-氟苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物3)合成
除以4-氟苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物3，产率76％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39FN3O5S2(M+H+):616.2310；Found:616.2324.。
实施例5：14-O-[2-(2-氯苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物4)合成
除以2-氯苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物4，产率73％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39ClN3O5S2(M+H+):632.2014；Found:632.2035。
实施例6：14-O-[2-(3-氯苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物5)合成
除以3-氯苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物5，产率82％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39ClN3O5S2(M+H+):632.2014；Found:632.2029。
实施例7：14-O-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物6)合成
除以4-氯苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物6，产率88％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39ClN3O5S2(M+H+):632.2014；Found:632.2044。
实施例8：14-O-[2-(2-硝基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物7)合成
除以2-硝基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物7，产率81％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39N4O7S2(M+H+):643.2255；Found:643.2272。
实施例9：14-O-[2-(3-硝基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物8)合成
除以3-硝基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物8，产率78％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39N4O7S2(M+H+):643.2255；Found:643.2276。
实施例10：14-O-[2-(4-硝基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物9)合成
除以4-硝基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物9，产率92％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H39N4O7S2(M+H+):643.2255；Found:643.2284。
实施例11：14-O-[2-(2-三氟甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物10)合成
除以2-三氟甲基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物10，产率86％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H39F3N3O5S2(M+H+):666.2278；Found:666.2301。
实施例12：14-O-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物11)合成
除以4-三氟甲基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物11，产率85％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H39F3N3O5S2(M+H+):666.2278；Found:666.2299。
实施例13：14-O-[2-(2-甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物12)合成
除以2-甲基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物12，产率78％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H42N3O5S2(M+H+):612.2560；Found:612.2582。
实施例14：14-O-[2-(3-甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物13)合成
除以3-甲基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物13，产率77％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H42N3O5S2(M+H+):612.2560；Found:612.2584。
实施例15：14-O-[2-(4-甲基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物14)合成
除以4-甲基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物14，产率78％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H42N3O5S2(M+H+):612.2560；Found:612.2582。
实施例16：14-O-[2-(3-甲氧基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物15)合成
除以3-甲氧基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物15，产率73％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H42N3O6S2(M+H+):628.2510；Found:628.2536。
实施例17：14-O-[2-(4-甲氧基-苯甲酰胺基)-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物16)合成
除以4-甲氧基-苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物16，产率75％。HR-MS(ESI):Calcd for C32H42N3O6S2(M+H+):628.2510；Found:628.2539。
实施例18：14-O-[2-苯甲酰胺基-1,3,4-噻二唑-5-基]巯乙酰基妙林(化合物17)合成
除以苯甲酰氯为起始原料外，以与实施例2所述相同方法，得到化合物17，产率72％。HR-MS(ESI):Calcd for C31H40N3O5S2(M+H+):598.2404；Found:598.2429。
上述实施例1-18所得化合物的编号及取代基情况见如下式2和式3结构的化合物和表1所示。
表1实施例2-18所得化合物1-17的编号及取代基情况
或具有如下结构的化合物：
实验实施例：体外支原体活性抑制实验
实验方法
采用琼脂二倍稀释法测定本发明所得的系列化合物的最小抑菌浓度(MIC)，实验对照药物选用泰妙菌素，泰妙菌素为截短侧耳素类动物专用抗菌药，主要用于防治猪支原体肺炎(气喘病)等，对支原体的作用强于大环内脂。使用多点接种器将菌液接种在含不同浓度药物的培养皿中，接种菌量为106CFU/ml。37℃孵育24小时后观察结果，以不长菌的培养皿中的化合物浓度作为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
实验中采用菌株为鸡毒支原体S6。
受试化合物全部以DMF 1ml溶解，再用250mL容量瓶稀释至起始浓度5120μg/ml，作为储备液。将储备液以倍比稀释法稀释在培养皿中，每个培养皿含药液2ml，以融化的MH培养基稀释至20ml，使系列培养皿中受试化合物的终浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625，0.0313，0.0152μg/ml。
每排放无菌的2mL EP管15个，将液体培养基在第一管中加入0.9mL，其余各管加入0.5mL，取配好的药液0.1mL加入第一管中充分混合后，取0.5mL加入第二管中，依次类推，最后吸出的0.5mL弃去，然后每管中加入稀释好的菌液0.5mL，盖好盖子，另作空白对照，37℃培养，观察支原体的生长情况。
下表2为MIC结果。
由上表2可知化合物18具有良好的鸡毒支原体抑制活性，与泰妙菌素相当。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.式3所示的化合物在制备用于治疗由支原体感染引起的感染性疾病的抗菌药物中的用途；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述感染性疾病为人或动物经支原体感染引起的感染性疾病。
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