CN104856987B - 14‑芳基醚穿心莲內酯衍生物在抗菌领域的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类14‑芳基醚穿心莲內酯衍生物在抗菌领域的应用，特别是式(I)所代表的14‑芳基醚穿心莲内酯衍生物、立体异构体、顺反异构体或其药学上可接受的盐在制备抑制细菌生长药物，或预防或治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种14-芳基醚穿心莲內酯衍生物的应用。
背景技术
常见的致病细菌会引起多种感染性疾病，特别是常见的消化道、呼吸道、尿路细菌的繁殖会带来多种感染性疾病。其中大肠杆菌(ATCC 25922)感染可引起泌尿系统感染疾病；金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)感染引起的化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、败血症、脓毒症等疾病；粪肠球菌(ATCC 29212)感染引起的尿路感染、败血症等。文献报道环丙沙星对大肠杆菌的MIC50值为15.6μg/ml，47.0μM(罗娜等.J.Anhui Agri.Sci.2013,41(2),619-621)，对金黄色葡萄球菌的MIC50值为0.3μg/ml，0.9μM(黄余龙等.Pharmacy Today2011,21(5),288-290)，对粪肠球菌的MIC50值为4.0μg/ml，12.0μM(张永青等.Chin J MultOrgan Dis.Elderly 2002,1(3),209-212)。
中国专利CN 103224492A公开了一系列14-芳基醚穿心莲內酯衍生物的合成，并公开了其在肿瘤、胆固醇或血脂代谢异常、糖尿病、肥胖症、心血管病变、生殖系统疾病，免疫性疾病、炎症、老年痴呆症、Parkinson症或神经障碍类疾等方面的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一类14-芳基醚穿心莲內酯衍生物的新的应用，特别是可用于抑制消化道、呼吸道、尿路细菌的繁殖，如抑制大肠杆菌(ATCC 25922)、金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)、粪肠球菌(ATCC 29212)等常见消化道、呼吸道、尿路细菌来治疗和预防细菌感染疾病。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式(I)所代表的14-芳基醚穿心莲内酯衍生物、立体异构体、顺反异构体或其药学上可接受的盐在制备抑制细菌生长药物，或预防或治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用，
其中，
Z环为苯环、萘环、喹啉环、吡啶环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、呋喃环、噻唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环、异恶唑环、异噻唑环或吡唑环；
R1～R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6酰基、C1～6羧酸基、C1～6酰胺基、取代或非取代的C3～6环烷基、取代或非取代的C1～6烷氧基、取代或非取代的C1～6烷硫基、取代或非取代的C2～6羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的C2～6烯烃基、取代或非取代的C3～6环烯烃基、取代或非取代的C3～6杂环基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香烷基；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基或C2～6烯烃基；
或者R1～R5中相邻的两个基团与Z环共同构成萘、蒽、菲、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基团；
R6或R7分别独立地选自氢、取代或非取代的C1～6酰基、取代或非取代的C1～6烷基、取代或非取代的C3～6环烷基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的C2～6烯烃基、取代或非取代的C3～6环烯烃基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香烷基或取代或非取代杂环烯基；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷硫基或C2～6烯烃基；
或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基或C3～6环烷基；
*表示为R构型或S构型。
在一种方案中，Z环为苯环、萘环、喹啉环或吡啶环，R1～R5分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6酰基、C1～6羧酸基、C1～6酰胺基、取代或非取代的C1～6烷氧基、取代或非取代的C2～6羧酸酯；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基或C1～6烷氧基。
在另一种方案中，Z环为苯环、萘环、喹啉环或吡啶环，R1、R2、R3、R4或R5分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、C2～6羧酸基或C2～6羧酸酯基。
在一种方案中，R6或R7分别独立地选自氢、取代或非取代的C1～6酰基或取代或非取代的C1～6烷基；所述取代基选自卤素、氰基、硝基、C1～6烷基或C1～6卤代烷基；或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基。
在另一种方案中，R6或R7分别独立地选自氢、C1～6烷基取代的酰基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基，或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基，如亚甲基、有一个或两个甲基取代的亚甲基、亚乙基等。
优选的，本发明的化合物为如式(I)所代表的14-芳基醚穿心莲内酯衍生物、立体异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐，对大肠杆菌的抑制及预防和治疗与大肠杆菌引起的相关疾病药物中的应用。
优选的，本发明的化合物为如式(I)所代表的14-芳基醚穿心莲内酯衍生物、立体异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐，对金黄色葡萄球菌的抑制及预防和治疗与金黄色葡萄球菌引起的相关疾病药物中的应用。
优选的，本发明的化合物为如式(I)所代表的14-芳基醚穿心莲内酯衍生物、立体异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐，对粪肠球菌的抑制及预防和治疗与粪肠球菌引起的相关疾病药物中的应用。
在一种优选方案中，本发明中的细菌选自大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或粪肠球菌中的一种或几种。
优选的，本发明的化合物为如式(II)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，用于抑制细菌生长及预防和治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用。
其中，
R1、R2、R3、R4或R5分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、C2～6羧酸基或C2～6羧酸酯基；
R6或R7分别独立地选自氢、C1～6酰基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基，或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基；
*表示为R构型或S构型。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(II)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对大肠杆菌的抑制及预防和治疗与大肠杆菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(II)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对金黄色葡萄球菌的抑制及预防和治疗与金黄色葡萄球菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(II)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对粪肠球菌的抑制及预防和治疗与粪肠球菌引起的相关疾病药物中的应用。
优选的，本发明的化合物为如式(III)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，用于抑制细菌生长及预防和治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用。
其中，
R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、C2～6羧酸基或C2～6羧酸酯基；
R6或R7分别独立地选自氢、C1～6酰基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基，或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基；
*表示为R构型或S构型。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(III)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对大肠杆菌的抑制及预防和治疗与大肠杆菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(III)所示的化合物、异构体或其药学上可接受 的盐，对金黄色葡萄球菌的抑制及预防和治疗与金黄色葡萄球菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(III)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对粪肠球菌的抑制及预防和治疗与粪肠球菌引起的相关疾病药物中的应用。
优选的，本发明的化合物为如式(IV)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，用于抑制细菌生长及预防和治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用。
其中，
R1、R2、R3、R4或R5分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、C2～6羧酸基或C2～6羧酸酯基；
R6或R7分别独立地选自氢、C1～6酰基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基，或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基；
*表示为R构型或S构型。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(IV)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对大肠杆菌的抑制及预防和治疗与大肠杆菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(IV)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对金黄色葡萄球菌的抑制及预防和治疗与金黄色葡萄球菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(IV)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对粪肠球菌的抑制及预防和治疗与粪肠球菌引起的相关疾病药物中的应用。
优选的，本发明的化合物为如式(V)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，用于抑制细菌生长及预防和治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用。
其中，
R1、R2、R3、R4或R5分别独立地选自氢、硝基、卤素、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、C2～6羧酸基或C2～6羧酸酯基；
R6或R7分别独立地选自氢、C1～6酰基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基，或者R6和R7相连构成C1～6亚烷基；
*表示为R构型或S构型。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(V)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对大肠杆菌的抑制及预防和治疗与大肠杆菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(V)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对金黄色葡萄球菌的抑制及预防和治疗与金黄色葡萄球菌引起的相关疾病药物中的应用。
进一步优选的，本发明的化合物为如式(V)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，对粪肠球菌的抑制及预防和治疗与粪肠球菌引起的相关疾病药物中的应用。
本发明的化合物的合成方法可参考CN 103224492 A中所记载的化合物的合成方法，只需采用特定基团的化合物或选用含有所需相应基团的化合物作为原料进行反应即可。
本发明中的化合物可用于抑制消化道、呼吸道、尿路细菌的繁殖，抑制大肠杆菌(ATCC25922)、金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)、粪肠球菌(ATCC 29212)等常见消化道、呼吸道、尿路细菌来治疗和预防细菌感染疾病，具有良好的药用前景。
具体实施方式
穿心莲内酯14-β构型衍生物以及A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N系列化合物的合成方法可参考CN 103224492 A中的合成方法，采用含有相应基团的化合物作为原料进行制备。
实施例1：A、D、G、I、K或M系列化合物的合成
惰性气体存在和冰浴下依次往反应烧瓶中加入穿心莲内酯衍生物-醇(1当量)，三苯基磷(1～10当量)，酚(1～10当量)和无水THF后，然后缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1～10当量)的THF溶液，冰浴搅拌1小时后，室温-80℃反应过夜。蒸掉大部分THF，用乙酸乙酯/水(1/1～1/5)萃取数次除去大部分副产物肼后，无水硫酸钠干燥有机层，经柱层析或重结晶得到A、D、G、I、K或M系列产品，产率在30～80％。上述化合物1H NMR、13C NMR、高分辨质谱数据见表格1。
实施例2：B、E、H、J、L或N系列化合物的合成
A、D、G、I、K或M系列产品溶于甲醇中，加入催化量的对甲苯磺酸，室温搅拌反应30min后蒸干溶剂，乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液各洗一次后，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析或重结晶得B、E、H、J、L或N系列产品，收率在～90％。上述化合物1H NMR、13C NMR、高分辨质谱数据见表格1。
实施例3：C或F系列化合物的合成
反应瓶中依次加入B或E系列产品(1个当量)，氯化锌(0.5～20当量)，醋酐(1～100当量)，于30-90℃加热反应5小时。冷却至室温后加入水、乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，再经水、饱和氯化钠溶液洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析或重结晶得C或F系列产品，产率40～90％。上述化合物1H NMR、13C NMR、高分辨质谱数据见表格1。
表格1 部分化合物的1H NMR、13C NMR、高分辨质谱数据
实施例4:14-芳基醚穿心莲内酯衍生物抗菌活性的实验方法
1、LB液体培养基的配备：按照胰蛋白胨(Tryptone)10g/L，酵母提取物(YeastExtract)5g/L，氯化钠10g/L的投料比称取一定量的胰蛋白胨、酵母提取物和氯化钠放置于锥形瓶中，然后加一定体积的去离子水，放在超声仪中超声5min使固体全部溶解，加塞、包扎，标记日期和培养基名称。
2、实验耗材的灭菌：准备一定数量的10μl、200μl、500μl的枪头，准备一定数量的2ml的离心管，准备一定数量的摇管等，包扎好，将配制好的LB液体培养基一起放进高压蒸汽灭菌锅中，121℃下灭菌15min，然后取出放进60℃烘箱烘干，使用时取出。
3、选取大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)菌种，在LB平板培养基上传代一次后，再将其接种于LB液体培养基，放置37℃摇床中培养12h，备用。
4、每种样品称(M/100)mg，装于无菌离心管中，然后加0.4ml的DMSO溶解，此时样品浓度为25mmol/L，采取环丙沙星作为阳性药对照；将在LB液体培养基中培养12h的菌液，用LB液体培养基稀释1000倍，备用；取出96孔板，在96孔A1-D1孔中各加200μl的LB液体培养基做无菌空白对照，在E1-H1孔中各加2μl DMSO和198μl稀释1000倍的菌液，做有菌空白对照，DMSO的最终浓度保持在1％；每个样品设置两个平行孔，在A2、B2孔中各加某一25mmol/L浓度的样品2μl，然后再各加198μl的稀释1000倍的菌液，此时样品的浓度为250μmol/L，搅拌均匀，这是完成一个样品的进样，其他样品依此类推，最终完成进样后将96孔板放置37℃的恒温培养箱中培养24h，取出后在酶标仪上测其在630nm处的吸光度值，以无菌对照为0％，有菌对照为100％，按照下面的公式算出其抑制率，
详细数据见表格2。
表格2 部分化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌的抑菌效果
5、对于抑菌效果较好的样品，利用二倍稀释法测其MIC50值，按照方法4中的方式准备稀释1000倍的菌液和起始样品，取出96孔板，在96孔A1-D1孔中各加200μl的LB液体培养基做无菌空白对照，在E1-H1孔中各加2μl DMSO和198μl稀释1000倍的菌液，做有菌空白对照，DMSO的最终浓度保持在1％；然后用稀释1000倍的菌液配制2μM、4μM、8μM、16μM、32μM、62μM、125μM和250μM浓度的样品，从A2开始浓度由大到小，各吸取200μl的配制好的样品加入到相应的孔中，每个样品设置3组平行，完成样品添加后，将96孔板放置37℃的恒温培养箱中培养24h，取出后在酶标仪上测其在630nm处的吸光度，以无菌对照为0％，有菌对照为100％，按照下面的公式算出其抑制率，
用GraphPad Prism 5计算出部分14‐芳基醚穿心莲内酯衍生物的MIC50值，见表格3。
表格3 部分14-芳基醚穿心莲内酯衍生物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌的MIC50值
| 样品编号 | 大肠杆菌/μM | 金黄色葡萄球菌/μM | 粪肠球菌/μM |
| 环丙沙星 | 0.4 | 0.24 | 3.8 |
| B1 | - | - | 11 |
| B6 | - | - | 12 |
| B7 | - | - | 20 |
| A18 | - | - | 13 |
| B19 | - | - | 12 |
| J1 | 70 | 56 | 8 |
| K1 | - | - | 10 |
| M1 | - | - | 16 |
| N1 | 56 | 78 | 7 |
Claims (1)
1.14-芳基醚穿心莲内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制细菌生长药物，或在制备预防或治疗与细菌引起的相关疾病药物中的应用，所述14-芳基醚穿心莲内酯衍生物选自：
14-(R)-(2’-甲氧基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-甲氧基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-甲氧基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-甲氧基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-甲氧基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-三氟甲基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-三氟甲基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-三氟甲基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-甲氧基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-甲酸甲酯基-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-甲酸甲酯基-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-甲酸甲酯基-4’-硝基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-甲酸乙酯基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-甲酸乙酯基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-甲酸乙酯基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-甲氧基-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-甲氧基-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-甲氧基-4’-硝基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-氰基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-氰基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氯-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氯-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-苯氧基-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-硝基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-甲酸乙酯基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-硝基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-硝基-苯氧基)-3-乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-硝基-苯氧基)-19-乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氯-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氯-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氯-4’-硝基-苯氧基)-19’-乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氟-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-氟-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-氟-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(3’-氟-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-甲氧基-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-甲氧基-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-甲氧基-4’-硝基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-氯-4’-硝基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-氯-4’-硝基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-甲酸乙酯基-苯氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(S)-(2’-甲酸乙酯基-苯氧基)-穿心莲内酯
14-(S)-苯氧基-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(S)-(4’-硝基-苯氧基)-3,19-二乙酰基-穿心莲内酯
14-(R)-(1’-萘氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(1’-萘氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-萘氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-萘氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(8’-喹啉氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(8’-喹啉氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-喹啉氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(4’-喹啉氧基)-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-硝基-3’-吡啶氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(R)-(2’-硝基-3’-吡啶氧基)-穿心莲内酯
14-(S)-(8’-喹啉氧基)-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯
14-(S)-(8’-喹啉氧基)-穿心莲内酯。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20171103 |