CN105732598B - 牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及新型牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途。本发明的牛蒡苷元醚类衍生物，具有如下通式I结构：，其制备方法为：先将牛蒡苷元或其衍生物、碱和卤化物溶于有机溶剂中加热反应1～8h，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂或者加水稀释后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再经硅胶柱层析纯化或者加水稀释后抽滤，即得。本发明采用的制备方法设计合理，易于合成，所合成的化合物具有新的化学结构，并通过体外细胞活性实验证实所合成的化合物I‑1和I‑7具有很显著的神经保护作用，且强于牛蒡苷元的，为预防及治疗帕金森病等神经退行性疾病提供新的治疗药物。

Description

牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及新型牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法，以及其作为制备治疗帕金森病（PD）等神经退行性疾病药物的用途。
背景技术
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。
帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，引起纹状体DA含量显著性减少而致病（出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上）。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。虽然目前应用的治疗手段只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。因此，研究和开发有效的防治PD的药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题，对其预防治疗药物的开发不仅有重要的科研价值，而且具有巨大的经济和社会效益。
现阶段治疗PD的药物，主要有抗胆碱能药物如盐酸苯海索、苯甲托品和东莨菪碱等；单胺氧化酶B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰等；非麦角类DR激动剂如普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡等；儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂如恩他卡朋、卡托朋等；以及左旋多巴和金刚烷胺。但这些药物只能缓解初、中期患者的部分症状且随病情发展疗效逐渐减低，有较大的副作用。因此，研发更为有效的针对PD病因的治疗药物成为当今新药研究的热点和难点。
研究表明，中药牛蒡子主要活性成分牛蒡苷元具有较好的神经保护作用，对神经元的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调节作用，对神经发育和成年神经系统的疾病过程有重要影响，具体内容可以参考已发表的技术文献（Li,Dongwei;Liu,Qingping;Jia,Dong;Dou,Deqiang;Wang,Xiaofei;Kang,Tingguo,Protective effect ofarctigenin against MPP+ and MPTP-induced neurotoxicity.Planta Med.2014,80,(1),48-55.；张囡;杨静娴;孙东;胡昱;赵丹;李红艳;康廷国,牛蒡苷元对H89诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用.药学进展2014,(03),215-219.）。然而，其活性强（50μM水平）、血浆蛋白结合率高（韩雪莹;王巍;谭日秋;窦德强,超滤法测定牛蒡苷及牛蒡苷元的血浆蛋白结合率.中国中药杂志2013,38,(3),432-434.）、生物利用度低以及血脑屏障通过率低等缺陷限制了牛蒡苷元的直接给药。为了能克服上述缺陷，对牛蒡子苷元进行结构优化，提高其生物活性且改善其理化性质显得尤为必要，而提高生物活性是首选需要解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途，该牛蒡苷元醚类衍生物具有很显著的神经保护作用，从而发挥防治帕金森病（PD）等神经退行性疾病的作用。
为实现本发明的上述目的，本发明提供一种牛蒡苷元醚类衍生物，具有如下通式I结构:
。
式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元内酯环；B环代表含取代基或不含取代基六元芳环；C环代表六元芳环，以及含氮的芳杂环；D环代表含取代基或不含取代基以及含氮的六元芳环或芳杂环；R1、R2、R3和R4代表不同类型的取代基。
式中，A环3、4和5位取代基具有手性。5号碳手性可以为R构型，也可以为S构型且与3号和4号碳手性均不冲突，3号碳与4号碳同时为R构型或者同时为S构型。
所述通式I结构中，R1、R2、R3和R4选自如下基团：氢、氟、烷基、醛基、硝基、羟基、氨基、含氟烷基、巯基、硫醚基、烷氧基等。取代基可以是单取代，也可是多取代且可以为相同或不同基团。
所述通式I结构中，D环X=Y=Z=C（碳原子），或者X=Y= C（碳原子）且Z=N（氮原子），或者X=Y=N（氮原子）且Z= C（碳原子）。
所述具有通式I结构的牛蒡苷元醚类衍生物选自：
。
本发明还提供一种牛蒡苷元醚类衍生物的制备方法，包括：先将牛蒡苷元或其衍生物、碱和卤化物溶于有机溶剂中加热反应1-8h，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂或者加水稀释后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再经硅胶柱层析纯化或者加水稀释后抽滤，得到牛蒡苷元醚类衍生物。
所述碱为碳酸碱、碳酸铯或者氢化钠；所述卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者丙酮；所述加热反应中的温度为溶剂回流温度或者内温90-150℃。
所述牛蒡苷元醚类衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，如：帕金森病等。
与现有技术相比本发明的有益效果。
本发明提供的牛蒡苷元醚类衍生物及其制备方法和用途，采用的制备方法设计合理，易于合成，大部分化合物具有新的化学结构，并通过体外细胞活性实验证实所合成的部分化合物具有很显著的且强于牛蒡苷元的神经保护作用，因此，牛蒡苷元醚类衍生物可在制备防治帕金森病等神经退行性疾病药物中应用，为预防及治疗帕金森病等神经退行性疾病提供新的治疗药物。
附图说明
图1为牛蒡苷元醚类衍生物I-1的1H-NMR谱。
图2为牛蒡苷元醚类衍生物I-1的 13C-NMR谱。
图3为牛蒡苷元醚类衍生物I-2的1H-NMR谱。
图4为牛蒡苷元醚类衍生物I-2的 13C-NMR谱。
图5为牛蒡苷元醚类衍生物I-3的1H-NMR谱。
图6为牛蒡苷元醚类衍生物I-3的 13C-NMR谱。
图7为牛蒡苷元醚类衍生物I-4的1H-NMR谱。
图8为牛蒡苷元醚类衍生物I-4的 13C-NMR谱。
图9为牛蒡苷元醚类衍生物I-5的1H-NMR谱。
图10为牛蒡苷元醚类衍生物I-5的 13C-NMR谱。
图11为牛蒡苷元醚类衍生物I-6的1H-NMR谱。
图12为牛蒡苷元醚类衍生物I-6的 13C-NMR谱。
图13为牛蒡苷元醚类衍生物I-7的1H-NMR谱。
图14为牛蒡苷元醚类衍生物I-7的 13C-NMR谱。
具体实施方式
以下通过该类若干化合物制备实例的实施方式和附图再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：合成化合物I-1，请参阅图1和图2
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入碳酸钾（37 mg，0.268 mmol），室温搅拌10 min后，加入4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛（42mg，0.161 mmol），120℃搅拌8h。冷却至室温后加入10 mL冰水，固体析出，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤，真空干燥后甲醇重结晶，得60 mg白色固体，收率88%。[α]D 25=+3.9 (c1.0, CHCl3); 1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz,1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 – 6.70 (m, 3H), 6.62 – 6.52 (m, 2H), 6.13(d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H),2.73 – 2.58 (m, 3H), 2.56 – 2.46 (m, 1H); ESI-MS (m/z):[M+Na]+=530.3 (Calcd:507.2)。
实施例2：合成化合物I-2，请参阅图3和图4
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入碳酸钾（37 mg，0.268 mmol），室温搅拌10 min后，加入2-溴-3-三氟甲基嘧啶（37 mg，0.161 mmol），120℃搅拌8h。冷却至室温后加入10 mL冰水，固体析出，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤，真空干燥后甲醇重结晶，得白色固体64 mg，收率92%；白色固体，[α]D 20= -1.5 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 – 6.74 (m,2H), 6.59 – 6.54 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.23 – 4.15 (m, 1H), 3.95 – 3.88 (m,1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.09 – 2.96 (m, 2H), 2.72 –2.50 (m, 4H); ESI-MS (m/z): [M+Na]+=540.8 (Calcd: 518.1)。
实施例3：合成化合物I-3，请参阅图5和图6
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml丙酮中，依次加入碳酸钾（37 mg，0.268mmol）和3-硝基溴苯（33 mg，0.161 mmol），回流4h。减压除去溶剂，加入20 mL水，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤数次，真空干燥后甲醇重结晶，得42 mg淡黄色固体，收率63%。[α]D 20=-2.1 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H),3.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 – 2.47 (m, 4H); ESI-MS (m/z): [M+Na]+=516.8 (Calcd:493.2)。
实施例4：合成化合物I-4，请参阅图7和图8
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml丙酮中，依次加入碳酸钾（37 mg，0.268mmol）和3-溴-5-氟苯甲醛（33 mg，0.161 mmol），回流4h。减压除去溶剂，加入20 mL水，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤数次，真空干燥后甲醇重结晶，得白色固体38mg，收率58%；[α]D 20=+4.1 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 8.04 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz,1H), 6.55 – 6.52 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.9, 7.6Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H),3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 – 2.57 (m, 3H), 2.56 – 2.49 (m, 1H); HR MS(ESI–TOF) calcd for [C28H27FO7] + 494.1741, found 494.1745。
实施例5：合成化合物I-5，请参阅图9和图10
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml丙酮中，依次加入碳酸钾（37 mg，0.268mmol）和间溴苯酚（28 mg，0.161 mmol），回流4h。减压除去溶剂，加入20 mL水，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤数次，真空干燥后甲醇重结晶，得白色固体30 mg, 收率49%。[α]D 20=+1.0 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),7.42 – 7.38 (m, 1H), 7.13 – 7.09 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 –6.74 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.57 – 6.48 (m, 2H), 4.19 (dd,J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (m, J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s,3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 – 2.95 (m, 2H), 2.68 – 2.57 (m, 3H), 2.55 – 2.47 (m,1H); ESI-MS (m/z): [M+Na]+=487.5 (Calcd:464.1)。
实施例6：合成化合物I-6，请参阅图11和图12
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml丙酮中，依次加入碳酸钾（37 mg，0.268mmol）和2-溴-4-甲基吡啶（28 mg，0.161 mmol），回流4h。减压除去溶剂，加入20 mL水，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤数次，真空干燥后甲醇重结晶，得白色粉末57 mg, 收率92%；[α]D 20=-5.3 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 –6.70 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8, 6.9Hz, 1H), 3.93 – 3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.04(dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.69 – 2.59 (m,2H), 2.58 – 2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)；ESI-MS (m/z): [M+Na]+=487.8 (Calcd:464.2)。
实施例7：合成化合物I-7，请参阅图13和图14
。
将牛蒡苷元（50 mg，0.134 mmol）溶于2 ml丙酮中，依次加入碳酸钾（37 mg，0.268mmol）和2-溴吡啶（26 mg，0.161 mmol），回流4h。减压除去溶剂，加入20 mL水，抽滤，滤饼用5%硫酸氢钾溶液洗涤数次，真空干燥后甲醇重结晶，得白色粉末54 mg，收率90%，[α]D 20=-5.0 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.57 – 6.52 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H),3.90 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),3.03 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.71 – 2.48(m, 4H)；ESI-MS (m/z): [M+Na]+=473.5 (Calcd:450.1)。
实施例8：体外生物活性测试。
（1）实验原理：在病理上，PD表现为特征性的中脑DAergic神经元缺失，由于人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y具有众多DAergic神经元的特征，因此，近来被广泛作为DAergic神经元细胞模型用于PD的研究。MPP+诱导SH-SY5Y细胞损伤与PD病理状态高度相似，所以MPP+诱导的SH-SY5Y细胞损伤常作为PD的模型，具有神经保护活性的化合物能够抑制这种损伤。
（2）实验方法：SH-SY5Y细胞培养与37℃，含5% CO2的培养箱中，细胞贴壁生长，每天换液，待细胞贴壁达80%-90%时传代，传代时加入1ml胰蛋白酶，当显微镜下观察细胞间有明显的间隙，60%-70%细胞明显变圆缩小时，加入适量DMEM/F-12培养液终止消化，并用培养液轻轻吹打细胞，收集于EP管中，800rpm常温离心5 min，然后弃去培养液，加入1 mL新鲜DMEM/F-12培养液重悬细胞传代，传代比例1:2，四天传代一次。
取对数生长期的SH-SY5Y细胞，按1.0×105个/mL的密度，100 µL/孔接种于96孔板中。待细胞贴壁达70-80%时，吸去孔内培养液，将含1.0 mmol/L的MPP+及待测物（1μM或10μM牛蒡苷元及衍生物）或不含待测物溶液，每孔100μl加入孔中，每个浓度设置3个复孔，同时设定阴性对照孔，继续培养。48h后，每孔加入10μl的MTT溶液，孵育4h后，吸去培养液，加入100μl的DMSO，震荡10min，在酶标仪492nm处测得OD值，计算细胞存活率。细胞存活率%＝A实验/A阴性对照×100%。
（3）实验结果，见表1。
表1：牛蒡苷元衍生物对MPP+诱导的细胞损伤的保护作用（存活率%，均值±标准差，n=3）。
1μM 10μM
阴性对照组 100.00±1.55 100.00±1.55
模型组 39.68±1.32## 39.68±1.32##
牛蒡苷元 41.28±0.84 48.38±1.36**
I-1 47.35±1.59**△△ 53.41±1.11**
I-2 39.76±1.81 47.34±0.52**
I-3 39.96±0.78 45.96±0.55**
I-4 41.32±1.45 45.11±0.42**
I-5 41.08±0.79 45.95±2.73*
I-6 39.94±2.46 43.11±2.64*
I-7 42.95±0.73**△ 44.16±2.43*
与阴性对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与牛蒡苷元组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
结果表明，化合物I-1和I-7的活性强于牛蒡苷元，化合物I-2、I-3、I-4、I-5和I-6活性与牛蒡苷元相当。

Claims (5)

1.牛蒡苷元醚类衍生物，其特征在于，所述的牛蒡苷元醚类衍生物选自如下结构：
。
2.如权利要求1所述的牛蒡苷元醚类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括：先将牛蒡苷元、碱和卤化物溶于有机溶剂中加热反应1-8h，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，减压蒸除溶剂或者加水稀释后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再经硅胶柱层析纯化或者加水稀释后抽滤，得到牛蒡苷元醚类衍生物；
所述碱为碳酸钾或碳酸铯；所述卤化物是氯化物、溴化物或碘化物；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N ,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者丙酮；所述加热反应中的温度为溶剂回流温度或者内温90-150℃。
3.如权利要求1所述的牛蒡苷元醚类衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。
4.如权利要求3所述的牛蒡苷元醚类衍生物的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为帕金森病。
5.一种牛蒡苷元醚类衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，其特征在于，所述牛蒡苷元醚类衍生物为化合物I-2、I-6或I-7，结构如下：
。
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