CN113121510B - 一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物 - Google Patents
一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物，属于医药合成技术领域。本发明提供的萘并呋喃邻醌化合物，在细胞水平上表现出了良好的抗肿瘤和抗菌作用，具有良好的抗肿瘤活性和抗菌活性。实施例的结果表明：本发明提供的萘并呋喃邻醌化合物的体外抗肿瘤活性与阿霉素的抗肿瘤活性相似或者更强，具备成为新型抗肿瘤药物的潜力；部分化合物的抗菌活性接近阳性药物，具备成为疗效优良的抗菌新药的潜力；其抗肿瘤与抗菌作用对制药行业具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物。
背景技术
目前，癌症的发病率每年都在递增，虽然临床用于治疗癌症的药物很多，但由于毒副作用大、长时间使用产生耐药性以及价格昂贵等原因，限制了抗癌药物使用。目前，临床使用的抗癌药物中，主要来源于天然产物或天然产物的类似物，如喜树碱、紫彬醇和长春新碱等。以萘并呋喃邻醌为母体的化合物在植物中广泛存在且表现出抗肿瘤和抗菌作用，如丹参(Salvia miltior rhiza)是中国传统中药，收录于《中国药典》，主要用于治疗心绞痛、心烦不眠和活血调经等。从丹参中分离纯化得到大量含有萘并呋喃邻醌结构的化合物，研究表明其具有抗肿瘤与抗菌作用，尤其以丹参酮IIA为代表。尤启东(You Q D,et al.2-Substituted 3-methylnaphtho[1,2-b]furan-4,5-diones as novel L-shaped ortho-quinone substrates for NAD(P)H:quinone oxidoreducta se(NQO1)[J].Eur J MedChem,2014,82:56-67)等人发现NQO1底物的结合位点是L形口袋，当结合配体具有L型分子形状时，其与NQO1的L 形口袋很好地结合产生药理活性，同时专利CN101274925A、CN110156822 A以及WO97/31936等报道萘并呋喃邻醌具有抗肿瘤活性。然而，开发新型具有抗肿瘤活性的新药物仍然具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物，所述萘并呋喃邻醌化合物具有优异的抗肿瘤活性和抗菌活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物，具有式I所示结构：
其中，R为-N3或
R1为C1～C10的直链烷基、卤素取代的C1～C10直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为 C1～C10烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
优选的，所述萘并呋喃邻醌化合物包括
本发明提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物的制备方法，包括以下步骤：
当R为-N3时：
将2-羟基-1,4萘醌、3-溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合，进行克莱森重排反应，得到第一中间产物；
将所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合，进行关环反应，得到第二中间产物；
将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合，进行第一次自由基反应，将所得产物与引发剂和溴化剂混合，进行第二次自由基反应，得到第三中间产物；
将所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合，进行亲核取代反应，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24；
当R为
时：
在无水无氧条件下，将所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合，进行click反应，得到萘并呋喃邻醌化合物；
所述第一中间产物具有式II所示结构：
所述第二中间产物具有式III所示结构：
所述第三中间产物具有式IV所示结构：
所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：
所述含有R1的炔类化合物具有式VI所示结构：
优选的，所述2-羟基-1,4萘醌、3-溴丙烯和碱催化剂的摩尔比为1:3:1；所述碱催化剂包括碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠；所述克莱森重排反应的温度为 80～120℃，时间为3h；所述第一中间产物和路易斯酸催化剂的摩尔比为1: (3～8)；所述路易斯酸催化剂包括五氯化铌、三氯化铝或三氯化铁；所述关环反应的温度为20～50℃，时间为30～45min；进行所述第一次自由基反应时，所述第二中间产物、引发剂和溴化剂的摩尔比为1:(0.5～2):(1～3)；所述引发剂包括偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；所述溴化剂包括N-溴代丁二酰亚胺；所述第三中间产物和叠氮钠的摩尔比为1:(1～3)；所述亲核取代反应的温度为30～80℃，时间为2h；所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物和催化剂的摩尔比为1:1.5:(0.2～0.6)；所述催化剂包括碘化铜和抗坏血酸钠；所述click反应的温度为20～80℃，时间为6h。
本发明提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。
优选的，所述肿瘤包括白血病、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌或肺癌。
本发明提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明提供了一种抗菌药物组合物，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。
优选的，所述菌包括金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌。
本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物，具有式I所示结构：
其中，R为-N3或
R1为C1～C10的直链烷基、卤素取代的C1～C10直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为 C1～C10烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
本发明对萘并呋喃邻醌的呋喃环进行结构改造，所得萘并呋喃邻醌化合物不含有3位甲基，从而减小了分子空间位阻，能够与肿瘤或细菌的靶点更好地相互作用并匹配结合，进而发挥抗肿瘤或抗菌作用。本发明提供的萘并呋喃邻醌化合物在细胞水平上表现出了良好的抗肿瘤和抗菌作用，具有良好的抗肿瘤活性和抗菌活性。实施例的结果表明：本发明提供的萘并呋喃邻醌化合物的体外抗肿瘤活性与阿霉素的抗肿瘤活性相似或者更强，具备成为新型抗肿瘤药物的潜力；部分化合物的抗菌活性接近阳性药物，具备成为疗效优良的抗菌新药的潜力；其抗肿瘤与抗菌作用对制药行业具有重要的应用价值。
具体实施方式
本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物，具有式I所示结构：
其中，R为-N3或
R1为C1～C10的直链烷基、卤素取代的C1～C10直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为 C1～C10烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物优选包括
本发明提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物的制备方法，包括以下步骤：
当R为-N3时：
将2-羟基-1,4萘醌、3-溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合，进行克莱森重排反应，得到第一中间产物；
将所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合，进行关环反应，得到第二中间产物；
将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合，进行第一次自由基反应，将所得产物与引发剂和溴化剂混合，进行第二次自由基反应，得到第三中间产物；
将所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合，进行亲核取代反应，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24；
当R为
时：
在无水无氧条件下，将所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合，进行click反应，得到萘并呋喃邻醌化合物；
所述第一中间产物具有式II所示结构：
所述第二中间产物具有式III所示结构：
所述第三中间产物具有式IV所示结构：
所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：
所述含有R1的炔类化合物具有式VI所示结构：
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
当R为-N3时，本发明将2-羟基-1,4萘醌、3-溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合，进行克莱森重排反应，得到第一中间产物。在本发明中，所述2- 羟基-1,4萘醌、3-溴丙烯和碱催化剂的摩尔比优选为1:3:1；所述碱催化剂优选包括碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠；所述碱催化剂优选为其对应的无水化合物；所述第一溶剂优选为无水N,N-二甲基甲酰胺，本发明对所述第一溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述2-羟基-1,4萘醌、3-溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合的过程优选为在氩气保护条件下，将2-羟基-1,4-萘醌和碱催化剂溶于第一溶剂，搅拌15min后，在冰浴条件下向所得混合物中逐滴加入等体积3-溴丙烯溶液(3-溴丙烯容积与第一溶剂所得溶液)，搅拌15min。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的转速能够将物料充分混合均匀即可。
在本发明中，所述克莱森重排反应优选在氩气保护条件下进行，所述克莱森重排反应的温度优选为80～120℃，更优选为90～100℃，时间优选为3h；本发明优选采用TLC监测反应进程。
完成所述克莱森重排反应后，本发明优选将所得物料冷却至室温后，倒入水中，滴加稀盐酸(1mol/L)直至溶液分层，将所得有机层物料依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、真空浓缩和纯化，得到第一中间产物。在本发明中，所述水与第一溶剂的体积比优选为≥2。在本发明中，所述萃取用试剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为3次。
在本发明中，完成所述萃取后，优选将所得有机相进行洗涤，所述洗涤用试剂优选为饱和食盐水，所述洗涤的次数优选为3次；所述干燥用试剂优选为Na2SO4；本发明对所述过滤和真空浓缩的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述硅胶柱纯化所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为15:1。
在本发明中，所述第一中间产物具有式II所示结构：
得到第一中间产物后，本发明将所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合，进行关环反应，得到第二中间产物。在本发明中，所述第一中间产物和路易斯酸催化剂的摩尔比优选为1:(3～8)，更优选为1:5；所述路易斯酸催化剂优选包括五氯化铌(NbCl5)、三氯化铝或三氯化铁；所述第二溶剂优选为无水二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳，本发明对所述第二溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合的过程优选为在氩气保护条件下，将第一中间产物溶于第二溶剂，搅拌5min后，在冰浴条件下加入路易斯酸催化剂，搅拌5min；本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的转速能够将物料充分混合均匀即可。
在本发明中，所述关环反应优选在氩气保护条件下进行；所述关环反应的温度优选为20～50℃，更优选为30℃，时间优选为30～45min；本发明优选采用TLC监测反应进程。
完成所述关环反应后，本发明优选将所得混合物料倒入冰水中，依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、真空浓缩和硅胶柱纯化，得到第二中间产物。在本发明中，所述萃取用试剂优选为二氯甲烷，所述萃取的次数优选为3次；将萃取所得有机相进行洗涤用试剂优选为饱和食盐水，所述洗涤的次数优选为3次；所述干燥用试剂优选为Na2SO4；本发明对所述过滤和真空浓缩的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述硅胶柱纯化所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为4:1。
在本发明中，所述第二中间产物具有式III所示结构：
得到第二中间产物后，本发明将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合，进行第一次自由基反应，将所得产物与引发剂、溴化剂混合，进行第二次自由基反应，得到第三中间产物。在本发明中，所述引发剂优选包括偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰；所述溴化剂优选包括N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；所述第三溶剂优选为四氯化碳、二氯甲烷、氯仿或1,2- 二氯乙烷，本发明对所述第三溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，进行所述第一次自由基反应时，所述第二中间产物、引发剂和溴化剂的摩尔比优选为1:(0.5～2):(1～3)，更优选为1:1:1。
本发明优选在氩气保护条件下将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合。
在本发明中，所述第一次自由基反应优选在氩气保护条件下进行，所述第一次自由基反应的温度优选为120℃，本发明优选采用TLC监测第一次自由基反应直至第二中间产物消失出现新的中间产物。
完成所述第一次自由基反应后，本发明优选将所得混合物料冷却至室温后，再次加入NBS和AIBN；所述再次加入NBS和AIBN的用量与所述第一次自由基反应的用量完全相同。
在本发明中，所述第二次自由基反应优选在氩气保护条件下进行；所述第二次自由基反应的温度优选为120℃，本发明优选采用TLC监测第二次自由基反应直至新的中间产物消失1h。
完成所述第二次自由基反应后，本发明优选将所得物料冷却至室温后，倒入水中，将所得物料依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、真空浓缩和纯化，得到第三中间产物。在本发明中，所述水与第三溶剂的体积比优选≥2。在本发明中，所述萃取用试剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为3次。在本发明中，完成所述萃取后，优选将所得有机相进行洗涤，所述洗涤用试剂优选为饱和食盐水，所述洗涤的次数优选为3次；所述干燥用试剂优选为Na2SO4；本发明对所述过滤和真空浓缩的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述硅胶柱纯化所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为12:1。
在本发明中，所述第三中间产物具有式IV所示结构：
得到第三中间产物后，本发明将所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合，进行亲核取代反应，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24。在本发明中，所述第四溶剂优选为无水N,N-二甲基甲酰胺；本发明对所述第四溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。在本发明中，所述第三中间产物和叠氮钠的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:2。
在本发明中，所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合的过程优选为在氩气保护条件下，将第三中间产物溶于第四溶剂中，搅拌5min后，加入 NaN3，搅拌5min。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的转速能够将物料充分混合均匀即可。
在本发明中，所述亲核取代反应优选在氩气保护条件下进行，所述亲核取代反应的温度优选为30～80℃，更优选为60℃，时间优选为2h；本发明优选采用TLC监测反应进程。
完成所述亲核取代反应后，本发明优选将所得物料冷却至室温后，倒入水中，将所得物料依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、真空浓缩和纯化，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24。在本发明中，所述水与第四溶剂的体积比优选≥2。在本发明中，所述萃取用试剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为3次。在本发明中，完成所述萃取后，优选将所得有机相进行洗涤，所述洗涤用试剂优选为饱和食盐水，所述洗涤的次数优选为3次；所述干燥用试剂优选为Na2SO4；本发明对所述过滤和真空浓缩的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明中，所述硅胶柱纯化所用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为15:1。
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：
当R为
时：
本发明在无水无氧条件下，将所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合，进行click反应，得到萘并呋喃邻醌化合物。在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物和催化剂的摩尔比优选为1:1.5:(0.2～0.6)，更优选为1:1.5:0.4；所述催化剂优选包括碘化铜和抗坏血酸钠，所述碘化铜和抗坏血酸钠的摩尔比优选为 1:1；所述第五溶剂优选为无水乙腈(CH3CN)、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，本发明对所述第五溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述含有R1的炔类化合物具有式VI所示结构：
在本发明中，所述含有R1的炔类化合物优选为苯乙炔、对甲酰苯乙炔、对硝基苯乙炔、对磺酰基苯乙炔、对氟苯乙炔、对溴苯乙炔、对氯苯乙炔、间氯苯乙炔、邻氯苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、对叔丁基苯乙炔、苄氧基乙炔、对乙基苯乙炔、对戊基苯乙炔、1-Boc-4-乙炔基哌啶、2-乙炔基噻吩、3-乙炔基噻吩、2-乙炔基萘、庚炔、5-氯戊炔、环丙基乙炔或环已基乙炔。
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合的过程优选为在氩气保护条件下，将含有R1的炔类化合物和催化剂溶于第五溶剂中，搅拌15min后，加入萘并呋喃邻醌化合物 TD24。本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的转速能够将物料充分混合均匀即可。
在本发明中，所述click反应优选在氩气保护条件下进行(保证无水无氧)，所述click反应的温度优选为20～80℃，更优选为60℃，时间优选为6h；本发明优选采用TLC监测反应进程。
完成所述click反应后，本发明优选将所得物料降温到室温，柱层析，得到萘并呋喃邻醌化合物。在本发明中，所述柱层析所用试剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为(2～15):1。
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物的制备过程如下式所示：
本发明提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法应用即可。
本发明提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。本发明对所述药学上可接受的辅料没有特殊的限定，本领域熟知的辅料即可。
在本发明中，所述肿瘤优选包括白血病、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌或肺癌；所述抗肿瘤药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊剂、口服液或注射剂。
本发明提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法应用即可。
本发明提供了一种抗菌药物组合物，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。本发明对所述药学上可接受的辅料没有特殊的限定，本领域熟知的辅料即可。
在本发明中，所述菌优选包括金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌；所述抗菌药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊剂、口服液或注射剂。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)在氩气保护条件下，将2-羟基-1,4-萘醌(1.0eq，10g)和无水K2CO3 (1.0eq，7.94g)溶于100mL无水DMF，搅拌15分钟后，冰浴条件下逐滴加入等体积DMF稀释的3-溴丙烯(3.0eq，17.37g)，搅拌15分钟后，升温至120℃，用TLC监测反应结束约3h，然后冷却至室温后，将所得物料倒入200mL水中，滴加1mol/L的稀盐酸直至溶液分层，将所得有机层物料采用乙酸乙酯萃取3次，将所得有机相用饱和食盐水洗涤3次，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，将所得粗产物通过硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸酯＝15:1)，得到第一中间产物，产率63％；
所述第一中间产物具有式II所示结构：
(2)在氩气保护条件下，将所述第一中间产物(1.0eq，3g)溶于50mL 无水DCM，搅拌5分钟后，在冰浴条件下加入NbCl5(5.0eq,18.92g)，搅拌 5分钟后，升温至30℃，用TLC监测反应结束约45min，然后将所得混合物料倒入冰水中，并用DCM萃取3次，所得有机相用饱和食盐水洗涤3次，然后用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，将所得粗产物通过硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到第二中间产物，产率72％。
所述第二中间产物具有式III所示结构：
(3)在氩气保护条件下，将所述第二中间产物(1.0eq，1.5g)、无水 NBS(2.0eq,2.49g)和AIBN(2eq,114.98mg)溶于50mL无水CCl4中，升温至120℃，用TLC监测反应直至第二中间产物消失出现新的中间体；然后将所得混合物料冷却至室温后，加入无水NBS(2.0eq,2.49g)和AIBN(2 eq,114.98mg)，再次升温至120℃，用TLC监测反应，直至新的中间体消失约1h；将所得混合物料冷却至室温，倒入100mL水中，使用EA萃取3次，所得有机相用饱和食盐水洗涤3次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，将所得粗产物通过硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝12:1)，得到第三中间产物，产率67％，熔点:169-170℃，核磁数据为：1HNMR(600MHz, CDCl3)δ8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),and 6.83(s,1H),4.55(s,2H).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ180.06,174.13,160.94,153.46,135.56,130.74,130.69,129.03, 127.98,122.69,122.34,108.04,21.87.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C13H7O3BrNa, [M+Na]+m/z:312.9471,found:312.9460。
所述第三中间产物具有式IV所示结构：
(4)在氩气保护条件下，将所述第三中间产物(1.0eq，1g)溶于10mL 无水DMF中，搅拌5min后，加入NaN3(3.0eq,669.98mg)，搅拌5min后，升温至60℃，用TLC监测反应结束约2h；将所得混合物料冷却至室温，倒入20mL水中，使用EA萃取3次，所得有机相用饱和食盐水洗涤3次，然后使用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，将所得粗产物通过硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酯乙酯＝15:1)，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24，产率81％, 熔点为147～138℃，核磁数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.6 Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.55-7.50(m,1H),6.83(s, 1H),4.44(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ180.15,174.26,161.09,152.40, 135.55,130.74,130.70,129.00,128.04,122.60,122.02,107.91,46.75.HRMS (ESI-QTOF)calcd.C13H8N3O3，[M+H]+m/z:254.0560,found:254.0588。
所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：
(5)在氩气保护条件下，将炔类化合物(苯乙炔)(1.5eq，592.38μmol)、 CuI(0.2eq,78.98μmol)和抗坏血酸钠(0.2eq,78.98μmol)溶于5mL无水 CH3CN中，搅拌15min后，加入所述萘并呋喃邻醌化合物TD24(1.0eq)，升温至60℃，用TLC监测反应结束约6h，降温到室温，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝(10)：1)，得目标产物TD1，产率30％，熔点:231-232℃；
核磁数据为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.95(d,J＝7.6 Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.76-7.71(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.45(t, J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(s,1H),5.88(s,2H)；13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ179.57,174.51,159.93,151.83,147.30,135.44,130.95, 130.80,130.06,129.83,129.40,128.51,127.87,125.74,122.47,122.45,122.10, 109.09,46.25.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C21H14N3O3,[M+H]+m/z:356.1030, found:356.1027。
TD1的结构式为：
实施例2
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对甲酰苯乙炔，所得目标产物记为TD2，产率32％,熔点:256-257℃；
核磁数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.93(s,1H), 8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.73 (m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.13(s,1H),5.92(s,2H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ193.04,179.55,174.50,160.00,151.61,146.22,136.54,135.97, 135.44,130.83,130.78,130.06,129.84,127.86,126.16,123.68,122.50,122.45, 109.26,46.38.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C22H13N3O4Na,[M+Na]+m/z: 406.0798.found:406.0795。
TD2的结构式为：
实施例3
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对硝基苯乙炔，所得目标产物记为TD3，产率43％,熔点:293-294℃；
核磁数据为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.33(d,J＝9.1 Hz,2H),8.17(d,J＝8.9Hz,2H),7.96(d,J＝7.3Hz,1H),7.78-7.71(m,2H), 7.59-7.54(m,1H),7.13(s,1H),5.93(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6) δ179.55,174.50,160.01,151.51,147.22,145.40,137.34,135.44,130.85, 130.07,129.85,127.84,126.57,124.87,124.23,122.50,122.44,109.33,46.44. HRMS(ESI-QTOF)calcd.C21H12N4O5Na,[M+Na]+m/z:423.0700.found: 423.0695。
TD3的结构式为：
实施例4
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对磺酰基苯乙炔，所得目标产物记为TD4，产率30％，熔点:282～283℃；
核磁数据为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.15(d,J＝8.4 Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝6.9Hz,1H),7.76-7.72(m,2H), 7.58-7.55(m,1H),5.92(s,2H),3.24(s,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 179.56,174.51,160.00,151.58,145.79,140.35,135.77,135.45,130.85,130.06, 129.85,128.27,127.85,126.31,123.73,122.50,122.44,109.28,52.48,46.39, 43.99.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C22H15N3O5SNa,[M+Na]+m/z:456.0625. found:456.0620。
TD4的结构式为：
实施例5
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对氟苯乙炔，所得目标产物记为TD5，产率38％，熔点:259-260℃；
核磁数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.977.89(m, 3H),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.10(s,1H),5.88 (s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ179.55,174.49,163.15,161.53, 159.94,151.78,146.45,135.43,130.81,130.04,129.83,127.86,127.81,127.76, 127.54,122.47,122.00,116.40,116.26,109.10,46.26.HRMS(ESI-QTOF)calcd. C21H12FN3O3Na,[M+Na]+m/z:396.0755.found:396.0750。
TD5的结构式为：
实施例6
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对溴苯乙炔，所得目标产物记为TD6，产率40％，熔点:258-259℃；
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.95(d,J＝8.4 Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,3H),7.58 -7.54(m,1H),7.11(s,1H),5.88(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 179.56,174.50,159.96,151.71,146.27,135.44,132.36,130.82,130.21,130.05, 129.84,127.86,127.73,122.49,122.46,122.43,121.51,109.18,46.30.HRMS (ESI-QTOF)calcd.C21H12BrN3O3Na,[M+Na]+m/z:455.9954.found:455.9951。
TD6的结构式为：
实施例7
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对氯苯乙炔，所得目标产物记为TD7，产率42％,熔点:257-258℃；
核磁数据为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.95(d,J＝7.1 Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.76-7.71(m,2H),7.56(td,J＝7.5,2.0Hz, 1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(s,1H),5.88(s,2H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ179.55,174.49,159.95,151.72,146.23,135.44,132.95,130.82, 130.04,129.85,129.83,129.45,127.86,127.44,122.48,122.44,109.16,46.30. HRMS(ESI-QTOF)calcd.C21H12ClN3O3Na,[M+Na]+m/z:412.0459.found: 412.0457。
TD7的结构式为：
实施例8
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为间氯苯乙炔，所得目标产物记为TD8，产率39％,熔点:251-252℃；
核磁数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.97-7.92(m, 2H),7.88-7.85(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.48(t,J＝7.9Hz, 1H),7.42-7.38(m,1H),7.12(s,1H),5.89(s,2H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ179.56,174.50,159.99,151.64,145.97,135.45,134.20,133.04, 131.37,130.82,130.04,129.84,128.29,127.86,125.33,124.25,122.86,122.50, 122.44,109.23,46.34.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C21H12ClN3O3Na,[M+Na]+ m/z:412.0459.found:412.0456。
TD8的结构式为：
实施例9
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为邻氯苯乙炔，所得目标产物记为TD9，产率41％,熔点254-255℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.07(dd,J＝ 7.8,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.69(d,J＝7.6Hz, 1H),7.58(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.42 -7.39(m,1H),7.10(s,1H),5.93(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 179.53,174.50,159.82,151.91,143.49,135.41,130.88,130.78,130.75,130.13, 130.08,129.82,129.43,128.08,127.86,125.09,122.45,122.34,108.97,46.20. HRMS(ESI-QTOF)calcd.C21H12ClN3O3Na,[M+Na]+m/z:412.0459.found: 412.0457。
TD9的结构式为：
实施例10
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对甲氧基苯乙炔，所得目标产物记为TD10，产率45％,熔点:217-218℃；
核磁数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.94(d,J＝ 7.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.75-7.70(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.10 (s,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),5.85(s,2H),3.78(s,3H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ179.57,174.50,159.91,159.59,151.91,147.25,135.43,130.78, 130.04,129.83,127.87,127.09,123.53,122.46,122.44,121.10,114.79,109.03, 55.63,46.18.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C22H15N3O4Na,[M+Na]+m/z:408.0955. found:408.0952。
TD10的结构式为：
实施例11
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对叔丁基苯乙炔，所得目标产物记为TD11，产率32％,熔点:186～187℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.89 (s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.64(m,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.45 (d,J＝8.2Hz,2H),6.95(s,1H),5.71(s,2H),1.35(s,9H)；13C NMR(151MHz, CDCl3)δ179.91,174.11,161.28,151.68,150.66,148.66,135.56,130.89,130.75, 128.98,127.73,127.27,125.84,125.55,122.69,122.02,119.17,108.88,46.50, 34.71,31.28.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C25H21N3O3Na,[M+Na]+m/z:434.1475. found:434.1474。
TD11的结构式为：
实施例12
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为苄氧基乙炔，所得目标产物记为TD12，产率40％,熔点:123-124℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.73 -7.65(m,3H),7.53-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,4H),7.31-7.29(m,1H),6.92(s, 1H),5.66(s,2H),4.71(s,2H),4.62(s,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 179.90,174.10,161.26,150.52,146.22,137.65,135.57,130.91,130.77,128.99, 128.51,128.49,127.93,127.89,127.72,122.69,122.45,122.00,108.96,72.80, 63.68,46.40.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C23H17N3O4Na,[M+Na]+m/z:422.1111. found:422.1109。
TD12的结构式为：
实施例13
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对乙基苯乙炔，所得目标产物记为TD13，产率35％,熔点:152～153℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s, 1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H), 7.53-7.49(m,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(s,1H),5.71(s,2H),2.68(q,J ＝7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.91, 174.11,161.31,150.60,148.77,144.82,135.56,130.91,130.78,129.01,128.45, 128.42,127.73,127.49,125.82,122.70,122.02,119.07,108.93,46.50,28.68, 15.48.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C23H17N3O4Na,[M+Na]+m/z:406.1162.found: 406.1158。
TD13的结构式为：
实施例14
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为对戊基苯乙炔，所得目标产物记为TD14，产率37％,熔点:157～158℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.86 (s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H), 7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(s,1H),5.71(s,2H),2.63 (t,J＝7.7Hz,2H),1.67-1.61(m,2H),1.38-1.31(m,4H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.91,174.11,161.29,150.62,143.53,135.56, 130.90,130.78,129.01,128.97,128.44,127.73,127.47,125.73,122.69,122.02, 119.07,108.91,46.50,35.72,31.47,31.05,22.53,14.04.HRMS(ESI-QTOF) calcd.C26H23N3O3Na,[M+Na]+m/z:448.1632.found:448.1628。
TD14的结构式为：
实施例15
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为1-Boc-4-乙炔基哌啶，所得目标产物记为TD15，产率46％,熔点:121～122℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H), 7.72-7.66(m,2H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(s,1H),6.90(s,1H),5.63(s, 2H),4.25-4.09(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.65-1.56(m,2H), 1.46(s,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.90,174.10,161.21,154.81, 152.77,150.75,135.58,130.91,130.82,130.78,129.00,127.76,122.65,122.03, 119.40,108.79,79.55,46.35,33.63,31.70,29.71,28.48,28.46.HRMS (ESI-QTOF)calcd.found:485.1797[M+Na]+m/z:C25H26N4O5Na,485.1795。
TD15的结构式为：
实施例16
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为2-乙炔基噻吩，所得目标产物记为TD16，产率43％,熔点:222～223℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.95(d,J＝7.6 Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.47(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H), 7.13(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),7.11(s,1H),5.87(s,2H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ179.55,174.50,159.94,151.71,142.70,135.44,133.14,130.81, 130.06,129.83,128.41,127.85,126.07,124.91,122.46,122.43,121.38,109.18, 46.27.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C19H11N3O3SNa,[M+Na]+m/z:484.0413. found:384.0409。
TD16的结构式为：
实施例17
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为3-乙炔基噻吩，所得目标产物记为TD17，产率27％,熔点:214～215℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.94(d,J＝7.8 Hz,1H),7.89(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.65(dd,J＝5.1,2.9 Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.10(s,1H),5.87(s,2H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ179.55,174.49,159.92,151.87,143.85,135.43,132.26,130.80, 130.04,129.84,127.85,127.66,126.30,122.45,121.79,121.62,109.05,46.17. HRMS(ESI-QTOF)calcd C19H11N3O3SNa,.[M+Na]+m/z:384.0413.found: 384.0411。
TD17的结构式为：
实施例18
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为2-乙炔基吡啶，所得目标产物记为TD18，产率25％，熔点:178～179℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),8.30(s, 1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.81(td,J＝7.7,1.8 Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.67(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.51(td,J ＝7.6,1.3Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.99(s,1H),5.74(s,2H)；13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ179.87,174.05,161.34,150.29,149.78,149.42,149.10,137.10, 135.53,130.90,130.77,128.99,127.70,123.20,122.72,122.02,121.92,120.40, 109.19,46.58.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C20H12N4O3Na,[M+Na]+m/z: 379.0802.found:379.0799。
TD18的结构式为：
实施例19
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为2-乙炔基萘，所得目标产物记为TD19，产率34％,熔点:237～238℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.44(s,1H), 8.05-7.91(m,5H),7.75-7.72(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.14(s,1H),5.92(s, 2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ179.57,174.51,159.97,151.81,147.34, 135.44,133.61,133.09,130.81,130.05,129.84,129.02,128.48,128.42,128.18, 127.87,127.10,126.68,124.15,124.09,122.59,122.50,122.46,109.20,46.31. HRMS(ESI-QTOF)calcd.C25H15N3O3Na,[M+Na]+m/z:428.1006.found: 428.1004。
TD19的结构式为：
实施例20
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为庚炔，所得目标产物记为TD20，产率36％，熔点:97～98℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.4Hz,1H),7.67 -7.62(m,2H),7.48(td,1H),7.45(s,1H),6.85(s,1H),5.63(s,2H),2.71(t,J＝ 7.8Hz,2H),1.66(p,J＝7.4Hz,2H),1.35-1.30(m,4H),0.90-0.85(m,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.91,174.08,161.07,151.07,149.38,135.56, 130.82,130.67,128.92,127.76,122.62,122.01,120.59,108.53,46.26,31.42, 29.03,25.64,22.37,13.99.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C20H19N3O3Na,[M+Na]+ m/z:372.1319.found:372.1316。
TD20的结构式为：
实施例21
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为5-氯戊炔，所得目标产物记为 TD21，产率为29％，熔点:106～107℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H), 7.69-7.62(m,2H),7.54(s,1H),7.50-7.46(m,1H),6.88(s,1H),5.64(s,2H), 3.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(p,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.88,174.07,161.12,150.86,147.25,135.58, 130.86,130.67,128.91,127.71,122.63,121.98,121.21,108.66,46.30,44.17, 31.71,22.67.HRMS(ESI-QTOF)calcd.C18H14ClN3O3Na,[M+Na]+m/z:378.0616.found:378.0615。
TD21的结构式为：
实施例22
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为环丙基乙炔，所得目标产物记为TD22，产率为31％，熔点:184～185℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.73 -7.66(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.37(s,1H),6.89(s,1H),5.60(s,2H),1.99 -1.94(m,1H),0.99-0.96(m,2H),0.90-0.86(m,2H)；13C NMR(151MHz, CDCl3)δ179.94,174.12,161.20,151.19,150.87,135.56,130.87,130.78,129.00, 127.78,122.67,122.02,119.54,108.67,46.30,7.84,6.69.HRMS(ESI-QTOF) calcd.C18H13N3O3Na,[M+Na]+m/z:342.0849.found:342.0849。
TD22的结构式为：
实施例23
与实施例1的区别仅在于：炔类化合物为环己基乙炔，所得目标产物记为TD23，产率41％，熔点:137～138℃；
核磁数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.74 -7.72(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.35(s,1H),6.90(s,1H), 5.62(s,2H),2.82-2.74(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.441.39 (m,4H),1.30-1.24(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ179.95,174.12, 161.14,154.64,151.03,135.57,130.83,130.73,128.97,127.81,122.65,122.04, 119.19,108.62,46.27,35.31,32.95,26.09,25.98.HRMS(ESI-QTOF)calcd. C21H19N3O3Na,[M+Na]+m/z:400.1266.found:400.1266。
TD23的结构式为：
活性测试
1)采用MTT法，对实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物TD1～TD23 以及实施例1制备的萘并呋喃邻醌化合物TD24进行体外肿瘤细胞抑制活性的测定：
(1)接种细胞：取对数生长期的肿瘤细胞(包括人白血病细胞(K562)、前列腺癌细胞(PC3)、宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞(MDA-231)、人非小细胸肺癌细胞(A549))的细胞悬浮液，每个细胞株分别接种3个96孔培养板，将190μL细胞悬液加入到每块培养板的每一个孔中，每个孔有5000 个细胞，于培养箱中在细胞培养的标准条件下继续培养。
(2)各组的药物干预：将上述细胞分别在饱和湿度、37℃、5％CO2浓度的培养箱中培养，直到细胞单层铺满孔底(细胞融合70～80％，96孔平底板)，实验组分别加入5μmol/L的活性化合物TD1～TD24的DMSO溶液，另设阴性对照组(加入等量未添加活性化合物TD1～TD24且包含溶剂DMSO 的培养基)和空白对照组(加入等量包含溶剂DMSO的DMEM培养基)。在细胞培养的标准条件下持续培养48h，将30μL浓度5mg/mL的MTT溶液加入到每个孔中，在上述条件继续培养4h。终止培养过程后，在室温下，于1000rpm转速条件下离心5min，吸取培养液，将150μL DMSO加入到每个孔中。室温下，在摇床上以150rpm的条件摇晃15min，让结晶物充分溶解，在490nm波长下，用酶标仪测定每个孔的吸光度OD值(反映细胞活性及代谢状况的参数，以均数±标准差(χ±s)表示)，重复5次实验，计算出平均值。各实验组和对照组均设5个孔。同时以市售阿霉素作为对比。
生长抑制率的公式计算方法如下：
细胞生长抑制率(％)＝1-(实验组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组 OD值-空白对照组OD值)，具体抗肿瘤活性数据见表1。
表1实施例1～23制备的化合物TD1～TD23和实施例1制备的萘并呋喃邻醌化合物TD24对肿瘤细胞HELa、PC3、A549、K562和MDA-231的抗增殖活性数据
注：-代表没有抑制作用或者可能有促生长作用。
由表1可知，本发明实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物和实施例1 制备的萘并呋喃邻醌化合物TD24对人白血病细胞(K562)、前列腺癌细胞 (PC3)、宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞(MDA-231)、人非小细胸肺癌细胞(A549)的生长具有明显抑制作用，且其活性与阿霉素的抗肿瘤活性相似或者更强，具备成为新型抗肿瘤药物的潜力。
2)采用倍半稀释法，对实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物 TD1～TD23和实施例1制备的萘并呋喃邻醌化合物TD24进行抗菌活性测试：
(1)向无菌96孔板的第一排加入190μL MH肉汤培养基，其余每孔加入100μLMH肉汤；
(2)向第一排每孔加入10μL实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物的药液(溶于DMSO中)，且每个药液三个平行，充分混匀后，从第一排吸 100μL转入第二排，混匀后从第二排吸取100μL加入第三排，如此重复到最后一排，且最后一排取100μL弃去；
(3)往96孔板中每孔补加100μL配好的菌悬液(0.5麦氏浓度菌悬液稀释1000倍)；
(4)在37℃培养24小时，以肉眼观察，药物最低浓度孔无细菌生长者，即为受试菌的最低抑制浓度MIC值，并以市售苯唑西林作为对比，具体结果见表2。
表2实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物TD1～TD23和实施例1制备的萘并呋喃邻醌化合物TD24对金色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌和产气杆菌的最低抑菌浓度(MIC)
由表2可知，本发明提供的萘并呋喃邻醌化合物TD1～TD23和实施例1 制备的萘并呋喃邻醌化合物TD24对金色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌和产气杆菌均具有很好的抑菌作用，且抑制活性接近阳性对照苯唑西林。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种萘并呋喃邻醌化合物，具有TD1～TD24所示结构：
TD1
TD2
TD3
TD4
TD5
TD6 
TD7
TD8
TD9
TD10
TD11
TD12
TD13
TD14
TD15
TD16
TD17
TD18
TD19
TD20
TD21
TD22
TD23
TD24
2.权利要求1所述萘并呋喃邻醌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-羟基-1,4-萘醌、3-溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合，进行克莱森重排反应，得到第一中间产物；
将所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合，进行关环反应，得到第二中间产物；
将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合，进行第一次自由基反应，将所得产物与引发剂和溴化剂混合，进行第二次自由基反应，得到第三中间产物；
将所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合，进行亲核取代反应，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24；
在无水无氧条件下，将所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合，进行click反应，得到萘并呋喃邻醌化合物TD1～TD23；
所述第一中间产物具有式II所示结构：
所述第二中间产物具有式III所示结构：
所述第三中间产物具有式IV所示结构：
所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-羟基-1,4-萘醌、3-溴丙烯和碱催化剂的摩尔比为1:3:1；所述碱催化剂为碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠；所述克莱森重排反应的温度为80～120℃，时间为3h；
所述第一中间产物和路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(3～8)；所述路易斯酸催化剂为五氯化铌、三氯化铝或三氯化铁；所述关环反应的温度为20～50℃，时间为30～45min；
进行所述第一次自由基反应时，所述第二中间产物、引发剂和溴化剂的摩尔比为1:(0.5～2):(1～3)；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺；
所述第三中间产物和叠氮钠的摩尔比为1:(1～3)；所述亲核取代反应的温度为30～80℃，时间为2h；
所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、炔类化合物和催化剂的摩尔比为1:1.5:(0.2～0.6)；所述催化剂为碘化铜和抗坏血酸钠；所述click反应的温度为20～80℃，时间为6h。
4.权利要求1所述萘并呋喃邻醌化合物或权利要求2或3所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为权利要求1所述萘并呋喃邻醌化合物或权利要求2或3所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述肿瘤为白血病、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌或肺癌。
7.权利要求1所述萘并呋喃邻醌化合物或权利要求2或3所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用。
8.一种抗菌药物组合物，其特征在于，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为权利要求1所述萘并呋喃邻醌化合物或权利要求2或3所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。
9.根据权利要求8所述的抗菌药物组合物，其特征在于，所述菌为金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Inventor after: Chen Chao Inventor after: Li Shengyou Inventor after: Li Ke Inventor after: Pan Weidong Inventor after: Lou Huayong Inventor after: Song Junrong Inventor after: Li Jinyu Inventor before: Chen Chao Inventor before: Li Shengyou Inventor before: Li Ke Inventor before: Pan Weidong Inventor before: Lou Huayong Inventor before: Song Junrong Inventor before: Li Jinyu |