CN113116882B - 一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用，属于医药应用技术领域。本发明所述萘并呋喃邻醌化合物，在细胞水平上表现出了良好的抗菌作用，具有良好的抗菌活性。实施例的结果表明：本发明所述萘并呋喃邻醌化合物的抗菌活性较好，具备成为疗效优良的抗菌新药的潜力，在制药行业具有重要的应用价值。

Description

一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
目前，以萘并呋喃邻醌为母体的化合物在植物中广泛存在且表现出抗肿瘤和抗菌作用，如丹参(Salvia miltiorrhiza)是中国传统中药，收录于《中国药典》，主要用于治疗心绞痛、心烦不眠和活血调经等。从丹参中分离纯化得到大量含有萘并呋喃邻醌结构的化合物，研究表明其具有抗肿瘤与抗菌作用，尤其以丹参酮IIA为代表。然而，寻找新型具有抗菌活性的新药物仍然具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用，所述萘并呋喃邻醌化合物具有优异的抗菌活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用，所述萘并呋喃邻醌化合物具有式I所示结构：
Figure BDA0003011550120000011
其中，R为-O-R1或R2；
R1为C1～C10的直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基、含吸电子基芳香基和含供电子基芳香基中的一种或几种；
R2为C1～C10的N-烷基取代氨基、C1～C10的N、N-二烷基取代氨基、C3～C6的环氨基、氨基酸基团、氨基酸酯基、叔丁氧羰基取代的哌嗪、含吸电子基芳香烃氨基或含供电子基的芳香烃氨基；
所述R1和R2中，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基和C1～C10烷基羰基中的一种或几种，所述供电子基为C1～C10烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
优选的，所述萘并呋喃邻醌化合物包括
Figure BDA0003011550120000021
Figure BDA0003011550120000031
优选的，所述菌包括金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌。
优选的，所述抗菌药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液或注射剂。
本发明一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用，所述萘并呋喃邻醌化合物不含有3位甲基，从而减小了分子空间位阻，能够与细菌的靶点更好地相互作用并匹配结合，进而发挥抗菌作用。本发明所述萘并呋喃邻醌化合物在细胞水平上表现出了良好的抗菌作用，具有良好的抗菌活性。实施例的结果表明：本发明所述萘并呋喃邻醌化合物的抗菌活性接近阳性药物，具备成为疗效优良的抗菌新药的潜力；其抗菌作用对制药行业具有重要的应用价值。
具体实施方式
本发明提供了一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用，所述萘并呋喃邻醌化合物具有式I所示结构：
Figure BDA0003011550120000041
其中，R为-O-R1或R2；
R1为C1～C10的直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基、含吸电子基芳香基和含供电子基芳香基中的一种或几种；
R2为C1～C10的N-烷基取代氨基、C1～C10的N、N-二烷基取代氨基、C3～C6的环氨基、氨基酸基团、氨基酸酯基、叔丁氧羰基取代的哌嗪、含吸电子基芳香烃氨基或含供电子基的芳香烃氨基；
所述R1和R2中，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基和C1～C10烷基羰基中的一种或几种，所述供电子基为C1～C10烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
在本发明中，所述氨基酸酯基优选为L-蛋氨酸甲酯、L-丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、L甘氨酸甲酯或L-亮氨酸甲酯。
在本发明中，当所述R为-O-R1时，所述萘并呋喃邻醌化合物记为TB；当所述R为R2时，所述萘并呋喃邻醌化合物记为TC。在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物的制备方法按照文献(Sheng-You Li et，Potent Cytotoxicity of Novel L-Shaped Ortho-QuinoneAnalogs through Inducing Apoptosis，Molecules 2019,24,4138-4156.)公开的方法制备即可。
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物的制备过程具体如下式所示：
Figure BDA0003011550120000042
Figure BDA0003011550120000051
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物的具体方法包括：
将化合物1(1.0eq，10g)和无水K2CO3(1.0eq，7.94g)溶于100mL无水DMF，搅拌15min后，冰浴条件下逐滴加入等体积DMF稀释的3-溴丙烯(3.0eq，17.37g)，搅拌15min后，升温至120℃，反应3h后，纯化得到化合物2，接着在氩气保护条件下，将化合物2(1.0eq，3g)溶于50mL无水DCM，搅拌5min后，在冰浴条件下加入NbCl5(5.0eq,18.92g)，搅拌5min后，升温至30℃，反应45min后，纯化，得到化合物3(如上式(1)所示)；
将化合物3(2g,1eq，9.34mmol)加入100mL的茄形瓶中，氩气保护，加入四氯化碳20mL，室温下搅拌10min后加入2,2-偶氮二异丁腈(153.3mg，0.1eq，0.94mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.66g，1eq，9.34mmol)，继续搅拌10min，将反应加热到70℃，至原料全部反应完，再次加入2,2-偶氮二异丁腈(153.3mg，0.1eq，0.94mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.66g，1eq，9.34mmol)，反应8h，恢复到室温，倒入100mL冰水中，加入1mol/L的稀盐酸50，再用DCM萃取水层3次，用饱和NaCl溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到化合物4的粗品，柱层析(PE:EA＝12:1V/V)分离，得到化合物4(如上式(1)所示)；
将化合物R1OH或化合物R2H(0.52mmol)、K2CO3(142mg，1.03mmol)与化合物4(100mg，0.34mmol)存于THF(5mL)中，在30℃～50℃搅拌4h，反应完成后，将所得物料冷却后，倒入水中，用EA萃取，将所得有机层分别用盐水和水冲洗，并使用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过硅胶柱层析，得到萘并呋喃邻醌化合物(如上式(2)所示)。
在本发明中，所述化合物R1OH优选为对甲氧基苯酚、对乙酰基苯酚、对丙酰基苯酚、对硝基苯酚、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、对羟基苯甲醛、2-羟基-5-溴苯甲醛、甲醇或乙醇；所述化合物R2H优选为二乙胺、二异丙基胺、L-蛋氨酸甲酯、L-丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、L-甘氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、N-Boc-哌嗪、四氢吡咯、吗啉、对氟苯胺、间氟苯胺、邻氟苯胺、2，4-二氟苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、对氯苯胺或对甲氧基苯胺。
在本发明中，所述萘并呋喃邻醌化合物优选包括
Figure BDA0003011550120000061
Figure BDA0003011550120000071
Figure BDA0003011550120000081
在本发明中，所述菌优选包括金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌；本发明对所述金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌的来源没有特殊的限定，按照本领域熟知的渠道获取即可。在本发明中，所述抗菌药物的剂型优选为片剂、胶囊剂、口服液或注射剂；本发明对所述抗菌药物的具体制备过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的方法制备即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，化合物1的结构式为：
Figure BDA0003011550120000082
化合物2的结构式为：
Figure BDA0003011550120000083
化合物3的结构式为：
Figure BDA0003011550120000084
化合物4的结构式为：
Figure BDA0003011550120000091
实施例1～27
将化合物1(1.0eq，10g)和无水K2CO3(1.0eq，7.94g)溶于100mL无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌15min后，冰浴条件下逐滴加入等体积DMF稀释的3-溴丙烯(3.0eq，17.37g)，搅拌15min后，升温至120℃，反应3h后，纯化得到化合物2，接着在氩气保护条件下，将化合物2(1.0eq，3g)溶于50mL无水DCM，搅拌5min后，在冰浴条件下加入NbCl5(5.0eq,18.92g)，搅拌5min后，升温至30℃，反应45min后，纯化，得到化合物3；
将化合物3(2g,1eq，9.34mmol)加入100mL的茄形瓶中，氩气保护，加入四氯化碳20mL，室温下搅拌10min后加入2,2-偶氮二异丁腈(153.3mg，0.1eq，0.94mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.66g，1eq，9.34mmol)，继续搅拌10min，将反应加热到70℃，至原料全部反应完，再次加入2,2-偶氮二异丁腈(153.3mg，0.1eq，0.94mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.66g，1eq，9.34mmol)，反应8h，恢复到室温，倒入100mL冰水中，加入1mol/L的稀盐酸50，再用DCM萃取水层3次，用饱和NaCl溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到化合物4的粗品，柱层析(PE:EA＝12:1V/V)分离，得到化合物4；
分别将含有取代基R1或R2的原料(0.52mmol)、K2CO3(142mg，1.03mmol)和化合物4(100mg，0.34mmol)存于THF(5mL)中于35℃搅拌4h。冷却后，将混合物倒入水中，用EA萃取，结合的有机层用盐水和水冲洗，并使用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过硅胶柱层析(PE:EA＝8:1V/V)，得到萘并呋喃邻醌化合物。
实施例1～27所用含有取代基R1或R2的原料依次为对甲氧基苯酚、对乙酰基苯酚、对丙酰基苯酚、对硝基苯酚、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、对羟基苯甲醛、2-羟基-5-溴苯甲醛、甲醇、乙醇、二乙胺、二异丙基胺、L-蛋氨酸甲酯、L-丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、L甘氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、N-Boc-哌嗪、四氢吡咯、吗啉、对氟苯胺、间氟苯胺、邻氟苯胺、2,4-二氟苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、对氯苯胺和对甲氧基苯胺，所制备得到的化合物依次记为TB1～TB9和TC1～TC18。
活性测试
采用倍半稀释法，对实施例1～27制备的萘并呋喃邻醌化合物TB1～TB9和TD1～TD18进行抗菌活性测试：
(1)向无菌96孔板的第一排加入190μL MH肉汤培养基，其余每孔加入100μLMH肉汤；
(2)向第一排每孔加入10μL实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物的药液(溶于DMSO中)，且每个药液三个平行，充分混匀后，从第一排吸100μL转入第二排，混匀后从第二排吸取100μL加入第三排，如此重复到最后一排，且最后一排取100μL弃去；
(3)往96孔板中每孔补加100μL配好的菌悬液(0.5麦氏浓度菌悬液稀释1000倍)；
(4)在37℃培养24小时，以肉眼观察，药物最低浓度孔无细菌生长者，即为受试菌的最低抑制浓度MIC值，并以市售苯唑西林作为对比，具体结果见表1。
表1实施例1～23制备的萘并呋喃邻醌化合物TB1～TB9和TD1～TD18对金色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌和产气杆菌的最低抑菌浓度(MIC)
Figure BDA0003011550120000101
Figure BDA0003011550120000111
注：-代表没有抑制作用或者可能有促生长作用。
由表1可知，本发明提供的萘并呋喃邻醌化合物TB1～TB9和TC1～TC18对金色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌和产气杆菌均具有很好的抑菌作用，且抑制活性较好，具备成为新型抗菌药物的潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用，所述菌为金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌；所述萘并呋喃邻醌化合物为
Figure FDF0000020556890000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物的剂型为片剂、胶囊剂、口服液或注射剂。
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