CN106188019B - 一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及用途 - Google Patents

一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类黄芩素‑7‑甲醚衍生物的制备方法和应用，所述的黄芩素‑7‑甲醚衍生物是具有下述通式所示的化合物，其中R1为羟基；R2为C1‑C3的直链含氮化合物、含氮杂环化合物、芳基或酯基类化合物。该类化合物能够显著抑制白血病细胞的增殖和存活，多靶点抑制白血病细胞信号通路，从而诱导白血病细胞凋亡，达到治疗白血病的效果。

Description

一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及应用。
背景技术
黄酮类化合物广泛分布于蔬菜、水果和草本药材中，具有极高的药用价值，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节功能等，开发意义重大。中药黄芩(Scutellaria baicalensisGeorgi)首载于《神农本草经》，味苦、性寒，功能泄实火、除湿热，具有抑菌、除热、解毒、镇静、降压、利胆等作用。黄芩甙及黄芩甙元(黄芩素)是黄芩里所含的主要黄酮类化合物，两者具有共同的黄酮母体结构。黄芩甙和黄芩素具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗过敏、降压、利尿、利胆等多种药理活性。近年来有文献报道，黄芩甙和黄芩素对体外培养的乳腺癌细胞的生长具有抑制作用(So F.V，et al.Cancer Lett.，112：127-133，1997)。也有文献报道黄芩甙及黄芩素对食道癌和胃癌细胞有很明显的杀伤效应(中国专利申请号CN031099335；中国专利申请号CN031099424)。黄芩素低毒高效，资源丰富，药材来源广泛，价格低廉，具有良好的发展前景。但是黄芩素存在水溶解性差、生物利用度低等缺点，这在一定程度上限制了其在药物治疗上的应用。
近年来黄芩素衍生物深受关注，他们的水溶解性和生物利用度都比黄芩素来得好，因此具有更好的临床应用价值。黄芩素-7-甲醚(negletein)是黄芩素的七位甲氧基化产物，化学名位5，6-二羟基-7-甲氧基黄酮，它具有和黄芩素几乎相同的药用价值，不仅如此，黄芩素-7-甲醚的溶解性和生物利用度等物理化学性质比黄芩素来得好，因此具有更好的临床应用价值。目前，有研究表明黄芩素-7-甲醚有抗白血病活性，但是活性并不高(IC50≈40μM)。因此，积极寻找具有高抗癌活性、低毒且成药性好的新型黄芩素-7-甲醚衍生物对于白血病治疗有着极为重要的意义。本发明具有的突出优点包括：本发明的黄芩素-7-甲醚衍生物是一类小分子化合物，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性结果，可以得出本发明的小分子黄芩素-7-甲醚衍生物可用于治疗血液性相关的恶性肿瘤，具有较广的应用前景。本发明的小分子黄芩素-7-甲醚衍生物，制备方法简单，产品纯度高，得率高，实用性强。
发明内容
本发明的目的在于提供一类黄芩素-7-甲醚衍生物的小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物能够显著抑制多种白血病细胞的增殖和存活，具有多靶点抑制白血病细胞信号通路，从而诱导白血病细胞凋亡，达到治疗白血病疾病的效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一类黄芩素-7-甲醚衍生物是具有通式I所示的化合物其中R1为羟基、R2为 等有机C1-C3的含氮基团；等芳基或酯基；等三氮唑芳环基团。
一种制备如上所述的黄芩素-7-甲醚衍生物的方法包括以下步骤：包括以下步骤：
1)黄芩素-7-甲醚与有机醇胺通过Mitsunobu反应得到R1为羟基、R2为等有机C1-C3的含氮化合物。
2)黄芩素-7-甲醚与有机溴代物反应得到R1为羟基、R2为等芳基或酯基。
3)在步骤2)得到的化合物IIIa与芳香叠氮通过Click反应得到R为无取代、邻位甲氧基、间位甲氧基、对位甲氧基等芳香基团。
本发明的显著优点在于：本发明提供了一种一类黄芩素-7-甲醚衍生物的小分子化合物的制备方法及其应用，该化合物能够显著抑制多种白血病细胞的增殖和存活，具有多靶点抑制白血病细胞信号通路，从而诱导白血病细胞凋亡，达到治疗白血病的效果。因此，本发明所需材料易得、成本低廉，反应操作简单，易于处理，可以大量获得黄芩素-7-甲醚衍生物，以供医药研发的使用。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
具体的化合物结构如下：
制备方法的具体反应式如下：
其中：PPh3为三苯基膦，DIAD为偶氮二羧酸二异丙酯，THF为四氢呋喃，K2CO3为碳酸钠，KI为碘化钾，DMF为二甲基甲酰胺，H2O为水，Sodium ascorbate为抗坏血酸钠，CuSO4·5H2O为五水硫酸铜。
式I、II、III和IV所示化合物的结构及化合物对肿瘤细胞抑制活性研究。经过申请人的深入研究发现，式I、II、III和IV所示化合物主要通过抑制Akt信号通路以及激活Caspase-3凋亡信号通络，进而抑制肿瘤细胞的生长。
由有效量的式I、II、III和IV所示化合物和药学上可接受的辅料组成的抑制剂。所述可接受辅料可以采用本领域常规的辅料，按照常规制备方法制备即可，本发明所述可接受辅料优选自山梨醇、甘露醇、木糖醇、环糊精、蔗糖。其中，所述Negletein衍生物优选为口服制剂，所述口服制剂优选为片剂。
式I、II、III和IV所示化合物能够显著抑制多种白血病细胞的增殖和存活，多靶点抑制白血病细胞信号通路，从而诱导白血病细胞凋亡，达到治疗白血病疾病的效果。
所述Negletein衍生物可应用于治疗肿瘤疾病，所述肿瘤疾病优选为急性髓细胞白血病。
下面结合以下实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不限制本发明范围。
实施示例1：6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H–苯并吡喃-4-酮(FZU-0009-003)(化合物IIa)的制备
在20mL小瓶中加入57mg黄芩素-7-甲醚、157mg三苯基膦和2mL四氢呋喃，室温下滴加90mg N，N-二甲基乙醇胺以及100mg偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，室温搅拌反应2小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到62mg最终产物II。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝7.9，1.7Hz，2H)，7.56–7.50(m，3H)，6.68(s，1H)，6.56(s，1H)，4.16(t，J＝5.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，2.42(s，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.68，163.91，159.18，153.52，153.31，131.89，131.83，131.43，129.17，126.32，106.43，105.77，90.69，70.88，58.92，56.34，45.80；Melting Point：157.4-158.6℃；HRMS(m/z)：calcd for C20H22NO5[M+H]+356.1492，found：356.1487。
实施示例2：6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-028)(化合物IIb)的制备
在20mL小瓶中加入57mg黄芩素-7-甲醚、157mg三苯基膦和2mL四氢呋喃，室温下滴加62mg N，N-二甲基丙醇胺以及100mg偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，3℃搅拌反应2小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到35mg最终产物IIb。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90–7.84(m，2H)，7.56–7.47(m，3H)，6.65(s，1H)，6.54(s，1H)，4.13–4.07(m，2H)，3.94(s，3H)，2.85–2.77(m，2H)，2.44(s，6H)，2.09–2.01(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.75，164.06，159.17，153.55，153.28，131.96，131.65，131.40，129.21，126.36，106.41，105.75，90.78，71.44，56.41，44.78，27.39；Melting Point:92.3-93.5℃；HRMS(m/z)：calcd for C21H24NO5[M+H]+：370.1649，found:370.1648。
实施示例3：5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0009-039)(化合物IId)的制备
在20mL小瓶中加入100mg黄芩素-7-甲醚、157mg三苯基膦和2mL四氢呋喃，室温下滴加62mg N-(2-羟乙基)吡咯烷以及157mg偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，3℃搅拌反应2小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到35mg最终产物IId。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90–7.84(m，2H)，7.56–7.47(m，3H)，6.65(s，1H)，6.54(s，1H)，4.13–4.07(m，2H)，3.94(s，3H)，2.85–2.77(m，2H)，2.44(s，6H)，2.09–2.01(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.75，164.06，159.17，153.55，153.28，131.96，131.65，131.40，129.21，126.36，106.41，105.75，90.78，71.44，56.41，44.78，27.39；Melting Point：108.3-109.5℃；HRMS(m/z)：calcd for C22H24NO5[M+H]+：382.1649，found：382.1648。
实施示例4：5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0009-043)(化合物IIe)的制备
在20mL小瓶中加入100mg黄芩素-7-甲醚、139mg三苯基膦和2mL四氢呋喃，室温下滴加63mg N-(2-羟乙基)哌啶以及97mg偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，室温搅拌反应2小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到19mg最终产物IIe。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.66(s，1H)，7.92–7.83(m，2H)，7.57–7.48(m，3H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，4.24(t，J＝5.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.62–2.51(m，4H)，1.66–1.58(m，4H)，1.49–1.41(m，2H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ182.84，164.07，158.28，153.38，153.28，132.98，131.96，131.41，129.22，126.37，106.41，105.69，91.65，67.35，60.96，57.42，55.11，25.94，24.14。MeltingPoint:105.1-106.3℃.HRMS(m/z):calcd for C23H26NO5[M+H]+:396.1805，found:396.1804。
实施示例5：5-羟基-7-甲氧基-6-(2-乙氧基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-032-P1)(化合物IIf)和7-甲氧基-5，6-双(2-乙氧基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-032-P2)(化合物IIg)的制备
在20mL小瓶中加入114mg黄芩素-7-甲醚、209mg三苯基膦和2mL四氢呋喃，室温下滴加105mg N-(2-羟乙基)吗啉以及162mg偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，室温搅拌反应2小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到最终产物IIf 31mg和IIg 18mg。
5-羟基-7-甲氧基-6-(2-乙氧基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-032-P1)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.66(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(d，J＝6.4Hz，2H)，7.51(d，J＝6.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.56(s，1H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.78–3.73(m，4H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.62(s，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.80，164.05，159.18，153.52，153.33，131.95，131.85，131.44，129.22，126.36，106.40，105.77，90.70，70.22，67.11，58.53，56.39，54.02。Melting Point：137.2-138.4℃。HRMS(m/z)：calcd for C22H24NO6[M+H]+：398.1598，found：398.1596。
7-甲氧基-5，6-双(2-乙氧基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-032-P2)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92–7.80(m，2H)，7.57-7.44(m，3H)，6.80(s，1H)，6.63(s，1H)，4.27-4.11(m，4H)，3.94(s，3H)，3.78–3.67(m，8H)，2.94–2.84(m，2H)，2.83-2.72(m，2H)，2.64–2.52(m，8H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ177.20，161.23，157.98，154.77，151.81，139.69，131.67，131.40，129.09，126.07，113.27，108.43，96.43，71.73，70.87，67.12，67.04，58.61，56.33，54.00；Melting Point：N/A；HRMS(m/z)：calcd for C28H35N2O7[M+H]+：511.2439，found：511.2439。
实施示例6：5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-6-(炔丙基醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-006)(化合物IIIa)的制备
在100mL烧瓶中加入511mg黄芩素-7-甲醚、481mg K2CO3为碳酸钠，30mg KI为碘化钾和30mL甲醇，室温下滴加257mg 3-溴丙炔，70℃加热回流搅拌反应3小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯以及5mL的1mol/L盐酸，萃取得到的有机相再用50mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到350mg最终产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.77(s，1H)，7.89(dd，J＝7.8，1.4Hz，2H)，7.56(d，J＝7.1Hz，2H)，7.52(d，J＝6.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.58(s，1H)，4.84(d，J＝2.4Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.45(t，J＝2.3Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.83，164.16，159.37，153.85，153.53，132.01，131.38，130.16，129.23，126.38，106.28，105.78，90.80，79.25，75.31，59.90，56.51；Melting Point：205.5-206.7℃；HRMS(m/z)：calcd for C19H15O5[M+H]+323.0914，found：323.0916。
实施示例7：6-(苄氧基)-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-012-P1)(化合物IIIb)和5，6-双(苯氧基)-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-012-P2)(化合物IIIc)的制备
化合物IIIb和IIIc的制备与化合物IIIa的制备类似，将3-溴丙炔代替为溴化苄。
化合物IIIb：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H)，7.88–7.84(m，2H)，7.55–7.48(m，5H)，7.35(t，J＝7.2Hz，2H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.51(s，1H)，5.12(s，2H)，3.89(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.79，163.97，159.27，153.46，153.34，137.56，131.90，131.46，131.37，129.17，128.64，128.28，128.07，126.31，106.30，105.66，90.69，74.90，56.33；HRMS(m/z)：calcd for C23H19O5[M+H]+375.1227，found:375.1226。
化合物IIIc：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝6.2，2.5Hz，2H)，7.69–7.65(m，2H)，7.53–7.49(m，3H)，7.47–7.43(m，2H)，6.83(s，1H)，6.70(s，1H)，5.16(s，2H)，5.04(s，2H)，3.94(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ177.30，161.26，158.24，154.86，139.79，137.27，137.21，131.69，131.37，129.44，129.07，128.79，128.39，128.36，128.17，113.42，108.48，96.68，75.96，56.35；Melting Point：125.1-126.3℃；HRMS(m/z)：calcd forC30H25O5[M+H]+465.1697，found：465.1697。
实施示例8：6-((4-氟苄基)氧基)-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-013)(化合物IIId)的制备
化合物IIId的制备与化合物IIIa的制备类似，将3-溴丙炔代替为4-氟苄溴。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H)，7.91–7.87(m，2H)，7.57–7.53(m，2H)，7.53–7.52(m，1H)，7.51–7.48(m，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.54(s，1H)，5.09(s，2H)，3.91(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.80，164.05，163.93，161.49，159.21，153.52，153.34，133.43，133.40，131.94，131.37，131.23，130.58，130.50，129.18，126.33，115.23，115.01，106.31，105.68，90.70，74.10，56.35；Melting Point：174.5-175.7℃；HRMS(m/z)：calcdfor C23H18FO5[M+H]+393.1133，found:393.1130。
实施示例9：5-羟基-7-甲氧基-6-((1-(2-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰基)甲氧基)-
2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0018-007)(化合物IVa)的制备
在20mL小瓶中加入50mg化合物IIIa、12mg抗坏血酸钠，14mg五水硫、2mL DMF和0.4mL水，室温下滴加171mg 1-叠氮基-2-甲氧基苯，室温搅拌反应3小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用50mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到17mg最终产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)12.74(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89–7.84(m，2H)，7.74(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.55–7.48(m，3H)，7.43–7.37(m，1H)，7.11–7.04(m，2H)，6.65(s，1H)，6.55(s，1H)，5.39(s，2H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.82，164.10，159.34，153.70，153.35，151.29，144.01，131.97，131.36，131.35，130.89，130.88，130.13，129.20，126.45，126.35，125.77，125.59，125.55，121.22，112.32，106.29，105.70，90.85，66.33，56.45，56.04；Melting Point：178.4-179.6℃；HRMS(m/z)：calcdfor C26H22N3O6[M+H]+472.1503，found：472.1503。
实施示例10：5-羟基-7-甲氧基-6-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰基)甲氧基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0016-030)(化合物IVb)的制备
化合物IVb的制备与化合物IVa的制备类似，将1-叠氮基-2-甲氧基苯代替为1-叠氮基-3-甲氧基苯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.77(s，1H)，7.82(d，J＝6.7Hz，2H)，7.54–7.42(m，3H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(t，J＝2.1Hz，1H)，7.26–7.21(m，1H)，6.92(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.52(s，1H)，5.33(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.67，164.01，160.57，159.09，153.58，153.12，145.46，138.08，131.91，131.13，130.87，130.54，129.10，126.23，121.64，114.60，112.39，106.26，106.16，105.50，90.81，66.34，56.39，55.63；Melting Point：174.2-175.0℃；HRMS(m/z)：calcdfor C26H22N3O6[M+H]+472.1503，found:472.1504。
实施示例11：5-羟基-7-甲氧基-6-((1-(4-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰基)甲氧基)-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0016-032)(化合物IVc)的制备
化合物IVc的制备与化合物IVa的制备类似，将1-叠氮基-2-甲氧基苯代替为1-叠氮基-4-甲氧基苯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.78(s，1H)，8.19(s，1H)，7.93–7.83(m，2H)，7.66–7.60(m，2H)，7.57–7.48(m，3H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.56(s，1H)，5.36(s，2H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.86，164.20，159.93，159.28，153.78，153.33，145.41，132.01，131.40，131.07，130.74，129.24，126.40，122.35，121.84，114.91，106.37，105.77，90.91，66.56，56.50，55.76；Melting Point：168.6-169.7℃；HRMS(m/z)：calcd for C26H22N3O6[M+H]+472.1503，found:472.1504。
实施示例12：5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-6-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-酰基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(FZU-0016-033)(化合物IVd)的制备
化合物IVd的制备与化合物IVa的制备类似，将1-叠氮基-2-甲氧基苯代替为叠氮苯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.79(s，1H)，8.28(s，1H)，7.90–7.85(m，2H)，7.74(d，J＝7.8Hz，2H)，7.57–7.48(m，5H)，7.43(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.56(s，1H)，5.37(s，2H)，3.94(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.84，164.19，159.24，153.76，153.31，145.67，137.25，132.00，131.38，131.04，129.87，129.23，128.82，126.39，121.64，120.70，106.36，105.76，90.91，66.54，56.50；Melting Point：171.3-172.4℃；HRMS(m/z)：calcdfor C25H19N3O5[M+H]+442.1397；found：
应用实施例：
实施例1：化合物对肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：白血病细胞HL-60。
受试药物：0、5μΜ、10μΜ、20μΜ、40μΜ的5个浓度的化合物。
化合物IIa对白血病细胞HL-60增殖和存活的抑制作用：HL-60细胞培养后，分别加入化合物孵育48h，HL-60细胞增殖能力下降，细胞呈现凋亡改变。MTT分析结果显示，HL-60细胞的存活率随着IIa浓度增加(0、5μΜ、10μΜ、20μΜ、40μΜ)而呈下降趋势，在7.24μM降至近70％。
实施例2：化合物对白血病细胞信号通路活化的影响
材料：白血病细胞HL-60；
受试药物：0、5μΜ、10μΜ、20μΜ的4个浓度的化合物。
对HL-60细胞信号通路的影响：IIa分别处理HL-60细胞24h后，提取细胞总蛋白，经SDS凝胶电泳分离，免疫印迹法分析结果显示，化合物IIa剂量依赖性抑制Akt信号通路活化，并激活Caspase-3，从而抑制HL-60细胞增殖，促使HL-60细胞凋亡。
实施例3：冻干粉针剂的制备
取IIa(100mg)溶于乙醇(1mL)，加入β环糊精(1g，溶于10mL水)，搅拌1小时后，真空旋转除去乙醇后，冻干得到粉针剂。
实施例4：片剂的制备
取IIa、蔗糖和环糊精按重量比1:2:2的比例，按常规方法制成片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (2)

1.一种黄芩素-7-甲醚衍生物，其特征在于：所述黄芩素-7-甲醚衍生物具体为6-（2-（二甲氨基）乙氧基）-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H-苯并吡喃-4-酮；
其制备方法为：在20 mL小瓶中加入57 mg黄芩素-7-甲醚、157 mg三苯基膦和2 mL四氢呋喃，室温下滴加90 mg N，N-二甲基乙醇胺以及100 mg偶氮二羧酸二异丙酯，室温搅拌反应2小时，TLC板确定反应程度，待确定反应结束后，加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10 mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到62 mg最终产物。
2.一种如权利要求1所述的黄芩素-7-甲醚衍生物在制备治疗白血病药物中的应用。
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