CN101948458B - 具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101948458B
CN101948458B CN2010102755972A CN201010275597A CN101948458B CN 101948458 B CN101948458 B CN 101948458B CN 2010102755972 A CN2010102755972 A CN 2010102755972A CN 201010275597 A CN201010275597 A CN 201010275597A CN 101948458 B CN101948458 B CN 101948458B
Authority
CN
China
Prior art keywords
och
chromene
ketone
hydroxyl
hqs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2010102755972A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101948458A (zh
Inventor
李志裕
张晓芸
汪嵘
王举波
宋丽娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN2010102755972A priority Critical patent/CN101948458B/zh
Publication of CN101948458A publication Critical patent/CN101948458A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101948458B publication Critical patent/CN101948458B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄芩素衍生物的黄酮类化合物(I)，其中R5、R6、R7、X的定义同说明书，药理试验证明本发明的黄酮类化合物具有显著的抗肿瘤活性。

Description

具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄芩素衍生物的黄酮类化合物，该类黄酮类化合物具有显著的抗肿瘤活性。
背景技术
黄芩素是天然产物黄芩中的一个黄酮类化合物。黄芩为唇形科植物黄芩(Scutellariabaicalensisi Georgi)的干燥根，是传统中药，它具有抗菌、消炎、解毒、排毒、清热燥湿和安胎等功效。另外，黄芩尚有抗乙肝病毒、抗血栓形成、抗氧化及清除氧自由基等功效。有研究认为黄芩能通过诱导凋亡和刺激NOS(nitric oxide synthase，一氧化氮合酶)活性促使巨噬细胞产生NO等途径抗肿瘤细胞增殖。
Figure BSA00000261588600011
发明内容
本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物的黄酮类化合物。本发明用黄芩素或者6-O-甲基黄芩素为起始原料，制备了一系列新的黄酮类化合物，这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。
本发明的黄酮类化合物结构如下：
Figure BSA00000261588600012
其中R6或R7各自独立地表示H、C1～C6的取代烃基，取代基是H、卤素、硝基、氨基、取代氨基、羟基、醚基、取代苯基、取代的杂环基、羧基或酰胺基，其中取代氨基为R1NH或R1R2N，其中R1或R2为C1～C6的烃基，R1、R2连接成环状或者通过1～3个杂原子连接成环状，
其中取代苯基的取代基是H、F、Cl、Br、I、C1～C10烷基、羟基、C1～C10烷氧基、硝基或氨基；
所述的取代的杂环基中杂环基是含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的3～7元的饱和杂环基或4～7元的芳香杂环基，取代基是H、卤素、C1～10烷基、羟基、C1～C10烷氧基、硝基或氨基；
并且R6、R7不同时代表H；
R5代表H或取代的C1～C6的烃基，取代基是H、F、Cl、Br、I、C1～C10烷基、羟基、C1～C10烷氧基、硝基或氨基；
X代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、腈基、羟基或C1～C10烷氧基。
R6或R7优选表示H、卤素、羟基、氨基、苯基、苄基、取代氨基取代的C1～C4烷基，其中取代氨基为取代的甲基哌嗪、哌嗪、吗啡啉、哌啶、咪唑、噁唑、吡咯、四氢吡咯或R1R2N，其中R1、R2为H或C1～C6的烃基。
R7或R6更优选表示H、C1～C6的烷基、苯基、苄基、卤素或者羟基取代的C1～C4的烷基。
R6或R7优选表示甲基哌嗪、哌嗪、吗啡啉、哌啶、四氢吡咯、N，N-二乙胺基或N，N-二羟乙基氨基取代的C2～C4的烷基。
本发明中部分化合物如下：
Figure BSA00000261588600021
Figure BSA00000261588600022
Figure BSA00000261588600031
Figure BSA00000261588600041
本发明化合物可以和药学上可接受的盐结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机碱形式。例如与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或有机碱和N-四烷基铵盐(如N-四丁基铵盐)成盐。对于具有碱性基团的式(I)化合物，则可以由有机或无机酸成盐。例如可以与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸、樟脑酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
本发明化合物也可以采用制成酯、氨基甲酸酯和其他前药形式，当以这种形式给药时，其在体内转变为活性形式起效。
本文中述及的部分化合物可用作制备本发明的其他化合物的中间体。
本发明涉及的通式(I)中，当R7为氢、甲基或者苄基，其它取代基定义同前时，其制备方法如下：
Figure BSA00000261588600051
本发明涉及的通式(I)中，当R6为甲基、其它取代基定义同前时，其制备方法如下：
Figure BSA00000261588600052
本发明化合物可以作为前药在体内发挥作用。通过化学反应或代谢的结果，本发明化合物可以被转变成可用于治疗肿瘤的化合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服给药剂型给药，如片剂、胶囊、可见散粉末、颗粒剂等。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
对于肿瘤的治疗，可将本发明化合物与其他抗肿瘤物质或放射治疗联合应用。这些其他物质或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用并且能改善作用效果。例如，可将本发明化合物与以下药物联合使用：有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、DNA插入剂(如阿霉素)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)。
药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性明显好于黄芩素，可用于治疗肿瘤疾病是乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌或白血病等。表1是本发明部分化合物的药理学试验对体外肝癌细胞(HepG2)、肺癌细胞(A549)和胃癌细胞(BGC-823)的抑制活性数据。
表1本发明化合物对HepG2、A549和BGC-823肿瘤细胞的抑制作用(IC50μM)
Figure BSA00000261588600061
具体实施方式：
实施例1
5，6-二羟基-7-O-苄基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(2)
氮气保护下，将黄芩素16g(59mmol)和1600ml无水丙酮加入2L的三颈反应瓶，搅拌溶解后加入59g(590mmol，10equiv)碳酸氢钾，溴化苄5ml(42mmol)。加热回流至24小时，再补加溴化苄5ml(42mmol)，继续回流48小时，TLC检测至原料消失。停止搅拌，冷却，过滤除去碳酸钾，滤饼用300ml无水丙酮洗。滤液浓缩至干，用甲醇200ml打浆，抽滤得黄色固体15.5g，收率92％，mp：195℃-196℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.56(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.56(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)
MS(EI)m/z：：360[M]+，284，241，91，84
E.Anal：C(％)：73.12，H(％)：4.67(理论值C(％)：73.33，H(％)：4.48)
实施例2
5-羟基-7-O-苄基-6-O-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(3a)
氮气保护下，将2 3.6g(10mmol)和450ml无水丙酮加入反应瓶中，搅拌溶解后加入4.14g(30mmol，3equiv)碳酸钾和1-氯-3-溴丙烷1.2ml(13mmol，1.3equiv)。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。产品为黄色固体2.96g，收率68％。mp：174-176℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.30(2H，m，-ClCH2-CH 2 -CH2)，3.45(2H，t，J＝12.3Hz，-ClCH 2 -CH2)，4.13(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.67(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)ppm
MS(EI)m/z：：436[M]+，359，241，91，69
E.Anal：C(％)：67.92，H(％)：4.97(理论值C(％)：68.73，H(％)：4.84)
实施例3
5-羟基-7-O-苄基-6-O-(4-溴丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(3b)
氮气保护下，将2 3.6g(10mmol)和450ml无水丙酮加入反应瓶中，搅拌溶解后加入4.14g(30mmol，3equiv)碳酸钾和1，4-二溴丁烷1.5ml(13mmol，1.3equiv)。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。产品为黄色固体3.3g，收率66％。mp：163-165℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.1(4H，m，-OCH2-CH 2 -CH 2 -BrCH2)，3.46(2H，m，J＝12.3Hz，-BrCH 2 -CH2-CH2)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：496[M+2]+，495[M+1]+，494[M]+，359，241，91，69
E.Anal：C(％)：67.92，H(％)：4.97(理论值C(％)：68.73，H(％)：4.84)
实施例4
5，7-二羟基-6-O-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(4a)
称取3a 4.4g(10mmol)加至100ml单颈圆底反应瓶中，加入THF40ml，5％Pd-C 1g和冰醋酸一滴，通氢气，常温搅拌。TLC检测原料消失后过滤除去钯碳，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：2.19(2H，m，-ClCH2-CH 2 -CH2)，3.92(2H，t，J＝12.3Hz，-ClCH 2 -CH2)，4.18(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 -CH2)，6.72(1H，s，Ar-H)，7.03(1H，s，-CH＝)，7.66(3H，m，Ar-H)，8.10(2H，m，Ar-H)，10.9(1H，s，7-OH)，13.02(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：346[M]+，310，269，241，69
E.Anal：C(％)：62.52，H(％)：4.84(理论值C(％)：62.35，H(％)：4.36)
实施例5
5，7-二羟基-6-O-(4-溴丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(4b)
称取3b 2.5g(5mmol)加至100ml单颈圆底反应瓶中，加入THF30ml，5％Pd-C 0.6g和冰醋酸一滴，通氢气，常温搅拌。TLC检测原料消失后过滤除去钯碳，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：2.1(4H，m，-OCH2-CH 2 -CH 2 -BrCH2)，3.65(2H，m，J＝12.3Hz，-BrCH 2 -CH2-CH2)，4.01(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，8.08(2H，m，Ar-H)ppm
MS(EI)m/z：：407[M+2]+，406[M+1]+，405[M]+，325，270，241，69
E.Anal：C(％)：56.02，H(％)：4.34(理论值C(％)：56.31，H(％)：4.23)
实施例6
5-羟基-7-甲氧基-6-O-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(5a)
氮气保护下，将4a 6.8g(20mmol)和800ml无水丙酮加入圆底反应瓶中，搅拌溶解后加入8.28(60mmol，3equiv)碳酸钾和硫酸二甲酯2.0ml(22mmol，1.1equiv)。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。产品为黄色固体4.32g，收率60％。mp：174-175℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：2.12(2H，m，-ClCH2-CH 2 -CH2)，3.87(2H，t，J＝12.3Hz，-ClCH 2 -CH2)，4.09(3H，s，7-OCH 3 )，4.09(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 -CH2)，7.02(1H，s，Ar-H)，7.04(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，8.13(2H，m，Ar-H)ppm
MS(EI)m/z：：360[M]+，345，331，283，241，207
E.Anal：C(％)：63.45，H(％)：4.52(理论值C(％)：63.25，H(％)：4.75)
实施例7
5-羟基-7-甲氧基-6-O-(4-溴丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(5b)
氮气保护下，将4b 4g(10mmol)和400ml无水丙酮加入圆底反应瓶中，搅拌溶解后加入4.14(30mmol，3equiv)碳酸钾和硫酸二甲酯1.0ml(11mmol，1.1equiv)。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。产品为黄色固体2.72g，收率65％。mp：193-195℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.1(4H，m，-OCH2-CH 2 -CH 2 -BrCH2)，3.53(2H，m，J＝12.3Hz，-BrCH 2 -CH2-CH2)，3.96(3H，s，7-OCH 3 )，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：420[M+2]+，419[M+1]+，418[M]+，403，389，374，283，241
E.Anal：C(％)：57.45，H(％)：4.12(理论值C(％)：57.29，H(％)：4.57)
实施例8
5-羟基-7-O-苄基-6-(3-(N，N-二甲胺基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-01)
氮气保护下，将3a 0.44g(1mmol)和无水乙腈40ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入二甲胺(40％水溶液)(0.33ml，5mmol)和催化量的NaI。加热回流，TLC检测原料消失后，过滤除去碘化钠，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体0.24g，收率55％。mp：189-192℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.91(2H，m，-OCH2-CH 2 -ClCH2)，2.44(6H，s，2-N-CH3)，2.53(2H，t，J＝14.7Hz)，4.15(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：445[M]+，430，358，283，269，241，91
E.Anal：C(％)：73.45，H(％)：6.62(理论值C(％)：72.79，H(％)：6.11)
实施例9
5-羟基-7-O-苄基-6-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-02)
按照HQS-01的制备方法，用四氢吡咯替换二甲胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率63％。mp：206-208℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.17(4H，m，-CH 2 -CH 2 -)，1.97(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.62(6H，m，3-N-CH2)，4.15(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：471[M]+，380，2813，241，112
E.Anal：C(％)：75.49，H(％)：6.92(理论值C(％)：73.87，H(％)：6.20)
实施例10
5-羟基-7-O-苄基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-03)
按照HQS-01的制备方法，用哌啶替换二甲胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率62％。mp：215-217℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.47(6H，m，-CH 2 -CH 2 -CH 2 -)，2.03(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.62(6H，m，3-N-CH2)，4.15(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：485[M]+，461，432，281，269，91
E.Anal：C(％)：77.46，H(％)：6.22(理论值C(％)：74.21，H(％)：6.43)
实施例11
5-羟基-7-O-苄基-6-(3-(吗啡啉-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-04)
按照HQS-01的制备方法，用吗啡啉替换二甲胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率65％。mp：226-228℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.95(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.62(6H，m，3-N-CH2)，3.70(4H，m，2-OCH 2 )，4.15(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.20(2H，s，BnCH 2 HO-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：487[M]+，469，281，241，112，91
E.Anal：C(％)：72.49，H(％)：6.34(理论值C(％)：71.44，H(％)：6.00)
实施例12
5-羟基-7-O-苄基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-05)
按照HQS-01的制备方法，用N-甲基哌嗪替换二甲胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率67％。mp：236-238℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.25(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.57(13H，m，5-N-CH2，N-CH3)，4.15(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.20(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.85(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：500[M]+，444，430，269，113，91
E.Anal：C(％)：72.65，H(％)：6.84(理论值C(％)：71.98，H(％)：6.44)
实施例13
5-羟基-7-O-苄基-6-(4-(N，N-二乙胺基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-06)
氮气保护下，将3b 0.49g(1mmol)和无水乙腈50ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入二乙胺(0.52ml，5mmol)。加热回流，TLC检测原料消失后，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体0.27g，收率58％。Mp：197-199℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.04(6H，m，2-CH3)，1.80(4H，m，-CH 2 -CH 2 -N)，2.55(6H，s，2-N-CH3)，4.11(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：487[M]+，472，458，396，269，128，91
E.Anal：C(％)：75.41，H(％)：6.48(理论值C(％)：73.90，H(％)：6.82)
实施例14
5-羟基-7-O-苄基-6-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-07)
按照HQS-06的制备方法，用四氢吡咯替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率59％。mp：201-203℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.72(6H，m，3-CH2)，1.96(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.55(6H，m，3-N-CH2)，4.11(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：485[M]+，394，360，283，241，126
E.Anal：C(％)：75.32，H(％)：6.69(理论值C(％)：74.21，H(％)：6.43)
实施例15
5-羟基-7-O-苄基-6-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-08)
按照HQS-06的制备方法，用哌啶替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率62.5％。mp：210-212℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.26(6H，m，3-CH2)，1.44(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，1.97(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.53(6H，m，3-N-CH2)，4.11(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：499[M]+，408，360，342，269，241，126
E.Anal：C(％)：75.89，H(％)：6.73(理论值C(％)：74.53，H(％)：6.66)
实施例16
5-羟基-7-O-苄基-6-(4-(吗啡啉-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-09)
按照HQS-06的制备方法，用吗啡啉替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率66％。mp：225-226℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.74(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，1.82(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.39(6H，m，3-N-CH2)，3.74(4H，m，2-OCH2)，4.11(2H，t，J＝12.3Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.61(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：501[M]+，484，360，283，269，142
E.Anal：C(％)：73.22，H(％)：6.65(理论值C(％)：71.84，H(％)：6.23)
实施例17
5-羟基-7-O-苄基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-10)
按照HQS-06的制备方法，用N-甲基哌嗪替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率61％。mp：233-235℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.76(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，1.94(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.38(3H，s，N-CH3)，2.54(10H，m，5-N-CH2)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，5.15(2H，s，BnCH 2 O-)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(8H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：514[M]+，444，360，269，241，155，91
E.Anal：C(％)：72.84，H(％)：6.78(理论值C(％)：72.35，H(％)：6.66)
实施例18
5，7-二羟基-6-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-11)
氮气保护下，将4a 0.70g(2mmol)和无水乙腈80ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入四氢吡咯烷(0.52ml，5mmol)。加热回流，TLC检测原料消失后，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1。产品为黄色固体，收率84％。mp：167-168℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.94(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.01(4H，m，-CH2-CH2-)，2.54(6H，m，3-N-CH2)，4.12(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.79(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：381[M]+，394，360，283，241，126
E.Anal：C(％)：69.44，H(％)：6.29(理论值C(％)：69.28，H(％)：6.08)
实施例19
5，7-二羟基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-12)
按照HQS-11的制备方法，用哌啶替换四氢吡咯，其余操作同。产品为黄色固体，收率86％。mp：172-175℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.26(6H，m，3-CH2)，1.44(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，2.04(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.41(6H，m，3-N-CH2)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：395[M]+，340，270，241，126，98
E.Anal：C(％)：68.84，H(％)：6.69(理论值C(％)：69.86，H(％)：6.37)
实施例20
5，7-二羟基-6-(3-(吗啡啉-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-13)
按照HQS-11的制备方法，用吗啡啉替换四氢吡咯，其余操作同。产品为黄色固体，收率88％。mp：223-225℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.89(4H，m，-CH 2 -CH 2 -N)，2.81(6H，m，3-N-CH2)，3.89(4H，m，2-OCH2)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：397[M]+，356，270，241，128
E.Anal：C(％)：66.84，H(％)：5.75(理论值C(％)：66.49，H(％)：5.83)
实施例21
5，7-二羟基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-14)
按照HQS-11的制备方法，用N-甲基哌嗪替换四氢吡咯，其余操作同。产品为黄色固体，收率92％。mp：237-239℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.02(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.23(3H，s，N-CH 3 )，2.73(10H，m，5-N-CH2)，4.12(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：410[M]+，340，270，241，70
E.Anal：C(％)：66.97，H(％)：6.63(理论值C(％)：67.30，H(％)：6.38)
实施例22
5，7-二羟基-6-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-15)
氮气保护下，将4b 0.81g(2mmol)和无水乙腈80ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入四氢吡咯烷(1.04ml，10mmol)。加热回流，TLC检测原料消失后，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1。产品为黄色固体0.71g，收率87％。
mp：177-178℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.02(8H，m，4-CH2)，2.99(6H，m，3-N-CH2)，4.12(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.77(1H，s，5-OH)
MS(EI)m/z：：409[M]+，326，270，140，98
E.Anal：C(％)：71.71，H(％)：6.83(理论值C(％)：70.40，H(％)：6.65)
实施例23
5，7-二羟基-6-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-16)
按照HQS-15的制备方法，用哌啶替换四氢吡咯，其余操作同。产品为黄色固体，收率83％。mp：181-183℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.02(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.23(3H，s，N-CH3)，2.73(10H，m，5-N-CH2)，4.12(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)
MS(EI)m/z：：409[M]+，326，270，140，98
E.Anal：C(％)：71.71，H(％)：6.83(理论值C(％)：70.40，H(％)：6.65)
实施例24
5，7-二羟基-6-(4-(吗啡啉-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-17)
按照HQS-15的制备方法，用吗啡啉替换四氢吡咯，其余操作同。产品为黄色固体，收率90％。mp：192-194℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.96(4H，m，-CH 2 -CH 2 -OAr)，2.64(6H，m，3-N-CH2)，3.79(4H，m，2-O-CH2)，4.12(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)
MS(EI)m/z：：411[M]+，270，241，142，112
E.Anal：C(％)：68.81，H(％)：6.76(理论值C(％)：67.14，H(％)：6.12)
实施例25
5，7-二羟基-6-(4-(N-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-18)
按照HQS-15的制备方法，用N-甲基哌嗪替换四氢吡咯，其余操作同。产品为黄色固体，收率92％。mp：218-219℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.12(4H，m，-CH 2 -CH 2 -OAr)，2.23(3H，s，N-CH3)，2.73(10H，m，5-N-CH2)，4.12(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：424[M]+，354，270，241，155
E.Anal：C(％)：67.11，H(％)：6.78(理论值C(％)：67.91，H(％)：6.65)
实施例26
5-羟基-7-甲氧基-6-(3-(N，N-二乙胺基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-19)
氮气保护下，将5a 0.36g(1mmol)和无水乙腈40ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入二乙胺(0.51ml，5mmol)和催化量的NaI。加热回流，TLC检测原料消失后，过滤除去碘化钠，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体0.26g，收率66％。mp：202-204℃。
H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.15(6H，m，2-CH3)，2.15(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)2.77(6H，m，3-N-CH2)，3.95(3H，s，7-OCH3)，4.19(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 )，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：397[M]+，382，366，207，153，86
E.Anal：C(％)：69.65，H(％)：6.55(理论值C(％)：69.50，H(％)：6.85)
实施例27
5-羟基-7-甲氧基-6-(3-(四氢吡咯基-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-20)
按照HQS-19的制备方法，用四氢吡咯替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率62％。mp：210-213℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.17(4H，m，-CH 2 -CH 2 -)，2.59(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.72(6H，m，3-N-CH2)，3.90(3H，s，7-OCH3)，4.30(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 )，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：395[M]+，364，311，283，269，184，84
E.Anal：C(％)：69.48，H(％)：6.91(理论值C(％)：69.86，H(％)：6.37)
实施例28
5-羟基-7-甲氧基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-21)
按照HQS-19的制备方法，用哌啶替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率64％。mp：227-229℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.60(6H，m，3-CH2)，2.09(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.56(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.19(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 )，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：409[M]+，378，360，285，267，184，98
E.Anal：C(％)：70.45，H(％)：6.95(理论值C(％)：70.40，H(％)：6.65)
实施例29
5-羟基-7-甲氧基-6-(3-(吗啡啉-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-22)
按照HQS-19的制备方法，用吗啡啉替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率67％。mp：234-236℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.04(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.58(6H，m，3-N-CH2)，3.74(4H，m，2-O-CH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.21(2H，t，J＝11.7Hz，6-O-CH 2 )，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：411[M]+，396，380，350，283，269，238，184，128
E.Anal：C(％)：67.44，H(％)：6.62(理论值C(％)：67.14，H(％)：6.12)
实施例30
5-羟基-7-甲氧基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-23)
按照HQS-19的制备方法，用N-甲基哌嗪替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率66％。mp：241-243℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.06(2H，t，J＝13.8Hz，-N-CH2)，2.30(3H，s，N-CH3)，2.58(10H，m，5-N-CH2)，3.97(3H，s，7-OCH3)，4.21(2H，t，J＝12.9Hz，6-O-CH 2 )，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.75(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：424[M]+，409，393，350，293，139，113
E.Anal：C(％)：67.23，H(％)：6.87(理论值C(％)：67.91，H(％)：6.65)
实施例31
5-羟基-7-甲氧基-6-(4-(N，N-二乙胺基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-24)
氮气保护下，将5b 0.42g(1mmol)和无水乙腈40ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入二乙胺(0.51ml，5mmol)。加热回流，TLC检测原料消失后，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体0.28g，收率69％。
mp：206-208℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.04(6H，m，2-CH3)，1.79(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，1.97(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.57(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：411[M]+，396，380，364，284，241，128
E.Anal：C(％)：70.34，H(％)：7.14(理论值C(％)：70.05，H(％)：7.10)
实施例32
5-羟基-7-甲氧基-6-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-25)
按照HQS-24的制备方法，用四氢吡咯替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率67％。mp：206-207℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.72(6H，m，3-CH2)，1.96(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.49(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：408[M]+，394，283，269，153，126
E.Anal：C(％)：70.90，H(％)：6.11(理论值C(％)：70.40，H(％)：6.65)
实施例33
5-羟基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-26)
按照HQS-24的制备方法，用哌啶替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率62％。mp：213-215℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.26(6H，m，3-CH2)，1.44(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，1.97(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.41(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：423[M]+，408，339，284，269，204，140，98
.Anal：C(％)：70.30，H(％)：6.43(理论值C(％)：70.90，H(％)：6.90)
实施例34
5-羟基-7-甲氧基-6-(4-(吗啡啉-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-27)
按照HQS-24的制备方法，用吗啡啉替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率65％。mp：232-235℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.74(2H，m，-CH 2 -CH2-N)，1.98(2H，m，-CH 2 -CH2-OAr)，2.47(6H，m，3-N-CH2)，3.74(4H，m，2-OCH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：425[M]+，408，394，284，269，241，142
E.Anal：C(％)：67.23，H(％)：6.89(理论值C(％)：67.75，H(％)：6.40)
实施例35
5-羟基-7-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-28)
按照HQS-24的制备方法，用N-甲基哌嗪啉替换N，N-二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率64％。mp：237-239℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.76(2H，m，-CH2-CH2-N)，1.94(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.38(3H，s，N-CH3)，2.54(10H，m，5-N-CH2)，3.91(3H，s，7-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，6-OCH 2 -CH2)，6.40(1H，s，Ar-H)，6.49(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：438[M]+，423，407，364，284，241，155
E.Anal：C(％)：68.83，H(％)：6.10(理论值C(％)：68.47，H(％)：6.90)
实施例36
6-(3-苯并噻唑-2-基)丙氧基-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-29)
氮气保护下，将5a 0.36g(1mmol)和无水乙腈40ml加至反应瓶中，搅拌溶解后加入2-(3-溴丙基)苯并恶唑(1.20g，5mmol)和催化量的NaI。加热回流，TLC检测原料消失后，过滤除去碘化钠，将反应液浓缩，残留物用100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体0.35g，收率79.5％。mp：200-1℃。
实施例37
6-(3-苯并恶唑-2-基)丙氧基-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(HQS-30)
按照HQS-28的制备方法，用2-(3-溴丙基)苯并噻唑替换2-(3-溴丙基)苯并恶唑，其余操作同。产品为黄色固体，收率62％。mp：213-5℃。
实施例38
5-羟基-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-01)
氮气保护下，将千层纸素0.4g(1.4mmol)和40ml无水丙酮加入反应瓶，搅拌溶解后加入0.2g(1.1equiv)碳酸钾，0.13ml(1.1equiv)1，2-二溴乙烷。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1。产品为黄色固体0.45g，收率87％。mp：183-185℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：3.74(2H，J＝12.6Hz，Br-CH2-CH2)，3.94(3H，s，6-OCH3)，4.40(2H，J＝12.6Hz，7-O-CH2-CH2)，6.56(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.56(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.70(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：392[M+1]+，391[M]+，390[M]，375，293，241，153，139
E.Anal：C(％)：55.34，H(％)3.78(理论值C(％)：55.26，H(％)3.86)
实施例39
5-羟基-6-甲氧基-7-(2-(N，N-二乙胺基)乙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-02)
氮气保护下，将LYG-0130mg(0.077mmol)和30ml无水乙腈加入反应瓶，搅拌溶解后加入二乙胺(0.028g，0.38mmol)。加热回流，TLC检测原料消失后，将反应液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体0.21g，收率74％。mp：205-207℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.13(6H，m，2-CH3)，2.67(4H，m，2-N-CH2)，2.99(2H，t，N-CH2-CH2)，3.99(3H，s，6-OCH3)，4.19(2H，t，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：383[M]+，368，282，238，153，86
E.Anal：C(％)：68.97，H(％)：6.43(理论值C(％)：68.91，H(％)：6.57)
实施例40
5-羟基-6-甲氧基-7-(2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-03)
按照LYG-02的制备方法，用四氢吡咯替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率81％。Mp：211-213℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.88(4H，m，2-CH2)，2.69(4H，m，2-N-CH2)，3.0(2H，t，J＝12Hz，N-CH2-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.26(2H，t，J＝12Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.67(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：381[M]+，350，284，241，153，84
E.Anal：C(％)：69.37，H(％)：6.15(理论值C(％)：69.28，H(％)：6.08)
实施例41
5-羟基-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮LYG-04)
按照LYG-02的制备方法，用哌啶替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率86％。Mp：206-207℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.62(6H，m，3-CH2)，2.57(4H，m，2-N-CH2)，，2.91(2H，t，J＝12Hz，N-CH2-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.24(2H，t，J＝12Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.67(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：395[M]+，380，364，284，269，168，153，112
E.Anal：C(％)：69.98，H(％)：6.45(理论值C(％)：69.86，H(％)：6.37)
实施例42
5-羟基-6-甲氧基-7-(2-(吗啡啉-1-基)乙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-05)
按照LYG-02的制备方法，用吗啡啉替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率84％。mp：215-217℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.63(4H，m，2-N-CH2)，2.91(2H，t，J＝12Hz，N-CH2-CH2)，3.74(4H，m，2-O-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.24(2H，t，J＝12Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.67(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.67(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：397[M]+，359，298，284，169，153
E.Anal：C(％)66.79，H(％)5.85(理论值C(％)66.49，H(％)5.83)
实施例43
5-羟基-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-06)
按照LYG-02的制备方法，用N-甲基哌嗪替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率88％。mp：226-228℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.31(3H，s，N-CH3)，2.50(4H，m，2-N-CH2)，2.68(4H，m，2-N-CH2)，2.94(2H，t，J＝12Hz，N-CH2-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.24(2H，t，J＝12Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.67(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.67(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：410[M]+，397，336，284，207，168，113
E.Anal：C(％)：67.45，H(％)：6.13(理论值C(％)：67.30，H(％)：6.38)
实施例44
5-羟基-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-07)
氮气保护下，将千层纸素0.4g(1.4mmol)和40ml无水丙酮加入反应瓶，搅拌溶解后加入0.2g(1.1equiv)碳酸钾，0.15ml(1.1equiv)1-氯-3-溴丙烷。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1。产品为黄色固体0.36g，收率72％。Mp：163-165℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.36(2H，m，J1＝11.7Hz，J2＝12.3Hz，-ClCH2-CH2-CH2)，3.81(2H，t，J＝12.3Hz，-ClCH2-CH2)，3.92(3H，s，6-OCH3)，4.29(2H，t，J＝11.7Hz，7-O-CH2-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.67(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)ppm
MS(EI)m/z：：360[M]+，345，331，283，241，207
E.Anal：C(％)：63.45，H(％)：4.52(理论值C(％)：63.25，H(％)：4.75)
实施例45
5-羟基-6-甲氧基-7-(3-(N，N-二乙胺基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-08)
氮气保护下，将LYG-0730mg(0.083mmol)和30ml无水乙腈加入反应瓶，搅拌溶解后加入二乙胺(0.03g，0.42mmol)和催化量的NaI。加热回流，TLC检测原料消失后，过滤除去碘化钠，将反应液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体23mg，收率72％。mp：213-215℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.15(6H，m，2-CH3)，2.15(2H，m，-CH2-CH2-OAr)2.77(6H，m，3-N-CH2)，3.90(3H，s，6-OCH3)，4.19(2H，t，J＝11.7Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：397[M]+，382，366，207，153，86
E.Anal：C(％)：69.65，H(％)：6.55(理论值C(％)：69.50，H(％)：6.85)
实施例46
5-羟基-6-甲氧基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-09)
按照LYG-08的制备方法，用四氢吡咯替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率74％。mp：205-207℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.17(4H，m，-CH2-CH2-)，2.59(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.92(2H，m，N-CH2)，3.44(2H，m，N-CH2)，3.90(3H，s，6-OCH3)，4.14(2H，m，N-CH2)，4.30(2H，t，J＝11.7Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：395[M]+，364，311，283，269，184，84
E.Anal：C(％)：69.48，H(％)：6.91(理论值C(％)：69.86，H(％)：6.37)
实施例47
5-羟基-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-10)
按照LYG-08的制备方法，用哌啶替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率80％。mp：224-226℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.60(6H，m，3-CH2)，2.09(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.56(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.19(2H，t，J＝11.7Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：409[M]+，378，360，285，267，184，98
E.Anal：C(％)：70.45，H(％)：6.95(理论值C(％)：70.40，H(％)：6.65)
实施例48
5-羟基-6-甲氧基-7-(3-(吗啡啉-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-11)
按照LYG-08的制备方法，用吗啡啉替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率86％。mp：215-217℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.04(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.58(6H，m，3-N-CH2)，3.74(4H，m，2-O-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.21(2H，t，J＝11.7Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：411[M]+，396，380，350，283，269，238，184，128
E.Anal：C(％)：67.44，H(％)：6.62(理论值C(％)：67.14，H(％)：6.12)
实施例49
5-羟基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-12)
按照LYG-08的制备方法，用N-甲基哌嗪替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率85％。mp：230-232℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.64(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.06(2H，t，J＝13.8Hz，-N-CH2)，2.30(3H，s，N-CH3)，2.58(8H，m，4-N-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.21(2H，t，J＝12.9Hz，7-O-CH2)，6.58(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：424[M]+，409，393，350，293，139，113
E.Anal：C(％)：67.23，H(％)：6.87(理论值C(％)：67.91，H(％)：6.65)
实施例50
5-羟基-6-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-13)
氮气保护下，将千层纸素0.4g(1.4mmol)和40ml无水丙酮加入反应瓶，搅拌溶解后加入0.2g(1.1equiv)碳酸钾，0.17ml(1.1equiv)1，4-二溴丁烷。加热回流，TLC检测原料消失后过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1。产品为黄色固体0.41g，收率71％。mp：196-198℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：2.1(4H，m，J1＝12.3Hz，J2＝6Hz，-OCH2-CH2-CH2-BrCH2)，3.53(2H，m，J＝12.3Hz，-BrCH2-CH2-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH2-CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：420[M+2]+，419[M+1]+，418[M]+，403，389，374，283，241
E.Anal：C(％)：57.45，H(％)：4.12(理论值C(％)：57.29，H(％)：4.57)
实施例51
5-羟基-6-甲氧基-7-(4-(N，N-二乙胺基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-14)
氮气保护下，将LYG-1330mg(0.071mmol)和30ml无水乙腈加入反应瓶，搅拌溶解后加入二乙胺(0.026g，0.35mmol)。加热回流，TLC检测原料消失后，将反应液浓缩，残留物100～200目硅胶柱层析。展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。产品为黄色固体21mg，收率69％。
mp：205-207℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.03(6H，m，2-CH3)，1.72(2H，m，-CH2-CH2-N)，1.97(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.57(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH2-CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：411[M]+，396，380，364，284，241，128
E.Anal：C(％)：70.34，H(％)：7.14(理论值C(％)：70.05，H(％)：7.10)
实施例52
5-羟基-6-甲氧基-7-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-15)
按照LYG-14的制备方法，用四氢吡咯替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率77％。mp：211-213℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.72(6H，m，3-CH2)，1.96(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.55((6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH2-CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：409[M]+，378，284，269，241，207，126
E.Anal：C(％)：70.90，H(％)：6.11(理论值C(％)：70.40，H(％)：6.65)
实施例53
5-羟基-6-甲氧基-7-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-16)
按照LYG-14的制备方法，用哌啶替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率79％。mp：208-209℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.26(6H，m，3-CH2)，1.44(2H，m，-CH2-CH2-N)，1.97(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.41(6H，m，3-N-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH2-CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：423[M]+，408，392，284，269，204，140
.Anal：C(％)：70.30，H(％)：6.43(理论值C(％)：70.90，H(％)：6.90)
实施例54
5-羟基-6-甲氧基-7-(4-(吗啡啉-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-17)
按照LYG-14的制备方法，用吗啡啉替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率82％。mp：211-213℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.74(2H，m，-CH2-CH2-N)，1.98(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.47(6H，m，3-N-CH2)，3.74(4H，m，2-OCH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH2-CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：425[M]+，408，394，284，269，241，142
E.Anal：C(％)：67.23，H(％)：6.89(理论值C(％)：67.75，H(％)：6.40)
实施例55
5-羟基-6-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(LYG-18)
按照LYG-14的制备方法，用N-甲基哌嗪替换二乙胺，其余操作同。产品为黄色固体，收率87％。mp：228-230℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.76(2H，m，-CH2-CH2-N)，1.94(2H，m，-CH2-CH2-OAr)，2.38(3H，s，N-CH3)，2.54(10H，m，5-N-CH2)，3.91(3H，s，6-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6Hz，7-OCH2-CH2)，6.55(1H，s，Ar-H)，6.68(1H，s，-CH＝)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，12.66(1H，s，5-OH)ppm
MS(EI)m/z：：438[M]+，423，407，364，284，241，155
E.Anal：C(％)：68.83，H(％)：6.10(理论值C(％)：68.47，H(％)：6.90)

Claims (4)

1.通式Ⅰ的黄酮类化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure FDA00001777113500011
其中R6或R7各自独立地表示H、C1～C6的取代烃基，取代基是任意取代的杂环基，所述的杂环基是含有从氧、氮、硫原子中任选的一个以上的杂原子的3～7元的饱和杂环基或4～7元的芳香杂环基，所述取代基是C1～10烷基；
并且R6、R7不同时代表H；
R5代表H或取代的C1～C6的烃基，取代基是H或C1～C10烷基；
X代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、腈基、羟基或C1～C10烷氧基。
2.权利要求1的黄酮类化合物或其药学上可以接受的盐，其中R6或R7表示取代的C2～C4的烷基，其中取代基是甲基哌嗪、哌嗪、吗啡啉、哌啶或四氢吡咯。
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1的黄酮类化合物或其药学上可以接受的盐及药学上可以接受的载体。
4.权利要求1的黄酮类化合物或其药学上可以接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
CN2010102755972A 2010-09-07 2010-09-07 具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用 Active CN101948458B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102755972A CN101948458B (zh) 2010-09-07 2010-09-07 具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102755972A CN101948458B (zh) 2010-09-07 2010-09-07 具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101948458A CN101948458A (zh) 2011-01-19
CN101948458B true CN101948458B (zh) 2012-11-07

Family

ID=43452101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102755972A Active CN101948458B (zh) 2010-09-07 2010-09-07 具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101948458B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102872092A (zh) * 2012-10-27 2013-01-16 吴俊华 Houttuynoid E在治疗肾癌药物中的应用
GB201407694D0 (en) * 2014-05-01 2014-06-18 Univ Montfort Compound
CN106188019B (zh) * 2016-07-09 2019-05-14 福建医科大学附属协和医院 一类黄芩素-7-甲醚衍生物的制备方法及用途
CN106336402A (zh) * 2016-08-19 2017-01-18 福州大学 一种黄芩素衍生物及其制备方法
CN106883244B (zh) * 2017-02-15 2018-11-30 中国药科大学 野黄芩素衍生物及其制备方法和应用
CN108912110A (zh) * 2018-09-19 2018-11-30 南京大学连云港高新技术研究院 一种2-氨基恶唑衍生物c26h25o10n3的合成方法
CN113521539A (zh) * 2020-04-16 2021-10-22 汪嵘 一种便携式等离子体伤口治疗仪及其使用方法
CN113321634A (zh) * 2021-07-02 2021-08-31 武汉轻工大学 一种长链伯酰胺白杨素衍生物及其制备方法和应用
CN116162077B (zh) * 2023-02-28 2024-02-02 苏州普瑞森生物科技有限公司 一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1916167A (zh) * 2005-08-12 2007-02-21 台医生物科技股份有限公司 过氧化物酶体增殖物激活受体的调节
CN1990481A (zh) * 2005-12-29 2007-07-04 中国科学院上海药物研究所 一种黄芩素衍生物其制备方法和用途
CN101508689A (zh) * 2009-03-26 2009-08-19 中国药科大学 一种千层纸素的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1916167A (zh) * 2005-08-12 2007-02-21 台医生物科技股份有限公司 过氧化物酶体增殖物激活受体的调节
CN1990481A (zh) * 2005-12-29 2007-07-04 中国科学院上海药物研究所 一种黄芩素衍生物其制备方法和用途
CN101508689A (zh) * 2009-03-26 2009-08-19 中国药科大学 一种千层纸素的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yashang Lee et al..Increased Anti-P-glycoprotein Activity of Baicalein by Alkylation on the A Ring.《J. Med. Chem.》.2004,第47卷(第22期),5556－5566. *
吴茜 等.黄酮的结构改造与生物活性.《天然产物研究与开发》.2008,(第3期),557-562. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101948458A (zh) 2011-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101948458B (zh) 具有抗肿瘤活性的黄芩素衍生物及在医药上的应用
CN101486703B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的黄酮化合物、其制备方法及其用途
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
CN105555782B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103354809B (zh) 一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用
EP2799437B1 (en) Quinoline and cinnoline derivatives and use thereof
CN102391191B (zh) 2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN104080455A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN103664897A (zh) 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
BRPI0610184A2 (pt) composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
CN103864770A (zh) 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂
CN108530310A (zh) 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用
CN101624376B (zh) 取代酰肼类化合物及其应用
CN104311470B (zh) N-取代的吲哚啉-2-酮-3-肼基二硫代甲酸酯及其制备方法和用途
CN104230952B (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN102050793A (zh) 具有抗肿瘤活性的4（3h）喹唑啉酮衍生物
CN111217815A (zh) 含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用
CN102134234A (zh) 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途
EP3662751B1 (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline derivatives for inhibition of b-glucuronidase
CN113880814B (zh) 一种嘧啶胺类化合物及应用
CN107892691A (zh) 2,8,9‑三取代‑9h‑嘌呤类化合物及其盐和应用
EP4063361A1 (en) Crystal forms of fused ring compound, and composition thereof, preparation method therefor and application thereof
CN105061352A (zh) 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途
CN113880816A (zh) 一种含哌嗪类的氨基嘧啶衍生物及应用
CN105130960A (zh) 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant