CN114456160B - 一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑‑吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域。本发明通过三步反应，简洁高效地制得含噁二唑‑吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，并且反应原料廉价易得，反应条件温和，产物收率较高，适合工业化生产。对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌等革兰氏阴性菌的体外抗菌实验表明，本发明合成的截短侧耳素衍生物具有较强的抗菌活性。对HepG2、HEK293和A549细胞的体外细胞毒性实验表明，本发明合成的截短侧耳素衍生物具有较高的安全性，此外，本发明所合成的化合物具有显著改善的溶解性。因此，在制备临床抗感染治疗药物方面具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其合成方法。
背景技术
目前细菌耐药问题日趋严重，对人类健康造成极大威胁，成为全球关注的热点。细菌耐药性的产生与目前抗菌药的滥用有着重要关联。近年来，耐药细菌越来越多，耐药范围越来越广，程度越来越高，多重耐药菌不断出现，因此探索具有新型抗菌作用机制、良好生物利用度且广谱的抗菌药物具有重要意义。
截短侧耳素是由高等真菌产生的一种二萜类兽用抗生素，对革兰阳性菌和支原体有强抗菌活性。1951年被Kavanagh等首先发现、定义并分离，随后通过化学修饰，获得了活性增强和水溶性提高的新衍生物。其中新型兽用衍生物泰妙菌素和沃尼妙林的成功研发以及人用药物瑞他莫林和来法莫林的成功上市，预示着截短侧耳素衍生物的深入开发具有良好的前景。其发挥抗菌作用的主要结构是化合物中的三环骨架，能够与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶活性中心(PTC)形成诱导契合效应，导致其亚基发生重排，同时三环核心突出部分能够覆盖核糖体P位点。这种抗菌机制不同于其他抑制蛋白合成的抗生素，从而使得对截短侧耳素的研究已成为国际上的热点。
季铵盐化合物是一类阳离子表面活性剂，具有溶解性好、化学性能稳定、使用方便、低毒高效、广谱抗菌等优点，一般用在医疗消毒杀菌上比较多，而且该类杀菌剂具有较强的细胞穿透性、稳定性好、低毒、杀菌持续性时间长等特点，杀菌效果显著。
截短侧耳素对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性，但其溶解性较差。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其合成方法，用于治疗耐药菌引起的感染性疾病。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
式中，R为或3-16个碳的烷烃中的一种；
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。
优选地，代表性化合物选自如下化合物：
优选地，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明还公开了上述具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；
其中，中间体Ⅰ为
(2)以步骤(1)制得的中间体Ⅰ和5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-硫醇为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；
其中，中间体Ⅱ为
(3)以步骤(2)制得的中间体Ⅱ和含不同取代的溴苄类化合物、溴甲基芳杂环类化合物或碳原子数为3-16的溴代烷烃类化合物为原料进行反应，经分离纯化，即得如通式Ⅰ所示结构的具有噁二唑-吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
优选地，步骤(1)中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤(2)中，中间体Ⅰ与5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-硫醇的摩尔比为1：1.2；步骤(3)中，中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2-6)。
优选地，步骤(1)中，所述反应是采用二氯甲烷作为溶剂，以三乙胺和4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在室温下搅拌反应8小时；步骤(2)所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所述反应是在60℃下加热反应6小时，所述催化剂为碳酸钾、三乙胺、碘化钾和碳酸铯中的一种或多种；步骤(3)所述反应是采用甲苯、丙酮或乙腈作为溶剂，反应时间为12-48小时。
本发明还公开了上述具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物在制备抗菌药物制剂中的应用。
优选地，所述抗菌药物制剂为治疗感染性疾病的药物制剂。
进一步优选地，所述感染性疾病为人或动物由耐药菌引起的感染性疾病。
进一步优选地，所述耐药菌为多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌或耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。
优选地，所述药物制剂包括药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的一种或多种。
本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物作为活性成分。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，通过改造截短侧耳素C-14号侧链，对中间体Ⅱ进行季铵化修饰，成功制备出一种抗菌活性、溶解性都显著改善的截短侧耳素衍生物。经初步生物活性测试和安全性评价表明该类截短侧耳素衍生物具有较好的抗菌活性和安全性，体外抗菌活性测定证明，合成的化合物1-18对皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、ATCC 25923和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591、鲍曼不动杆菌ATCC 19606和大肠杆菌ATCC 25922均显示出了不同程度的抑制作用，优选化合物2、14和17对ATCC 12228的抑制效果远胜于三种上市药物(瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)；优选化合物2和17对ATCC 25923菌株和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑菌效果优于三种上市药物；优选化合物2对大肠杆菌的抑菌效果与瑞他莫林相当，具有广谱抗菌活性；此外，优选化合物2、14、17对临床分离的耐药菌株(MDR-PA18-126、MDR-KP 18-893、MRSA18-171、VRE 18-80和CR-AB 18-882)也显示出较好的抑制作用。体外细胞毒性测定证明，三种优选化合物2、14和17在细胞毒性方面均优于所测试的三种上市药物，具有较好的安全性。化合物溶解度测定证明，优选化合物2、13和17均具有良好的溶解度，在中性水溶液、模拟人体胃酸环境下pH值＝1.5的盐酸水溶液以及正辛醇中的溶解性均大幅优于对照药物瑞他莫林盐酸盐。因此，本发明提供的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物可应用于治疗感染性疾病，有潜力作为新型的抗生素应用于感染性疾病的治疗，特别是耐药菌引起的感染性疾病。
本发明提供的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，通过三步反应，简洁高效地得到目标产物，操作安全性高、反应条件温和、成本低廉、产率较高，适用于工业化生产。
附图说明
图1是本发明中化合物2在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图2是本发明中化合物2在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图3是本发明中化合物2对表皮葡萄球菌(ATCC 12228)的体外抗菌活性测定结果图；
图4是本发明中化合物2对金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)的体外抗菌活性测定结果图；
图5是本发明中化合物2对金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)的体外抗菌活性测定结果图；
图6是本发明中经不同浓度化合物2处理的HepG2、HEK293和A549细胞存活率图；
图7是本发明中经不同浓度瑞他莫林处理的HepG2、HEK293和A549细胞存活率图；
图8是本发明中经不同浓度化合物2处理的HepG2细胞形态图，其中，(A)0μM；(B)0.78μM；(C)1.56μM，(D)3.125μM；(E)6.25μM；(F)12.5μM；(G)25μM；(H)50μM；(I)100μM；(J)200μM；
图9是本发明中经不同浓度化合物2处理的HEK293细胞形态图，其中，(A)0μM；(B)0.78μM；(C)1.56μM，(D)3.125μM；(E)6.25μM；(F)12.5μM；(G)25μM；(H)50μM；(I)100μM；(J)200μM；
图10是本发明中经不同浓度化合物2处理的A549细胞形态图；其中，(A)0μM；(B)0.78μM；(C)1.56μM，(D)3.125μM；(E)6.25μM；(F)12.5μM；(G)25μM；(H)50μM；(I)100μM；(J)200μM。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明提供的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
式中，R为或3-16个碳的烷烃中的一种；
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基；术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘；所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明提供的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ，反应式如下：
其中，反应所用溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺和4-二甲氨基吡啶；反应条件为在室温下搅拌反应8小时；所述截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；
(2)以步骤(1)制得的中间体Ⅰ和5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-硫醇为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ，反应式如下：
其中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；反应条件为在60℃下加热反应6小时；所述的中间体Ⅰ与2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的摩尔比为1：1.2；所述催化剂为碳酸钾、三乙胺、碘化钾和碳酸铯中的一种或多种，进一步优选为碳酸钾和碘化钾；
(3)以步骤(2)制得的中间体Ⅱ和含不同取代的溴苄类化合物、溴甲基芳杂环类化合物或碳原子数为3-16的溴代烷烃类化合物为原料进行反应，经分离纯化，即得如通式Ⅰ所示结构的具有噁二唑-吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，反应式如下：
其中，反应所用溶剂为甲苯、丙酮或乙腈，进一步优选为乙腈作为溶剂，反应时间为12-48小时；中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2-6)，进一步优化为1：4。
1、合成化合物1-18的具体实施例
本发明代表性化合物结构式如下所示：
下面给出上述化合物合成的实施例，化合物的结构经NMR表征。
实施例1
(1)中间体Ⅰ的制备
将9.5g(25mmol)截短侧耳素与5.7g(30mmol)对甲苯磺酰氯置于反应器中，使用150mL二氯甲烷进行溶解，向其中加入10.5mL(75mmol)三乙胺和305.4mg(2.5mmol)4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌反应8小时，TLC监测。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，所得固体使用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，干燥得到中间体Ⅰ12.7g，产率为95.32％。
(2)中间体Ⅱ的制备
将10.7g(20mmol)上述中间体Ⅰ和4.3g(24mmol)5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-硫醇置于反应器中，使用100mL N，N-二甲基甲酰胺进行溶解，向其中加入5.5g(40mmol)碳酸钾和332mg(2mmol)碘化钾，60℃加热反应6小时，TLC监测。反应结束后，使用饱和氯化铵水溶液稀释反应液，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯相，柱层析分离纯化(200-300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇(V：V)＝20：1为流动相)，干燥得到中间体Ⅱ9.8g，产率为90.80％。
(3)化合物1的合成
化合物1 1-苄基-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧代乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
将161.9mg(0.3mmol)上述中间体Ⅱ和153.9mg(0.9mmol)溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到193.3mg化合物1，产率为90.66％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.46(d,J＝6.5Hz,2H),8.65(d,J＝6.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.49–7.40(m,3H),6.05(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.88(s,2H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.05–4.97(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,1H),4.36(s,2H),2.40(s,1H),2.08(dd,J＝19.2,11.9Hz,1H),2.05–1.91(m,3H),1.68–1.56(m,2H),1.50–1.42(m,1H),1.39–1.19(m,7H),1.06(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.82(d,J＝7.0Hz,3H),0.77(d,J＝7.0Hz,3H),0.58(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.54,166.93,166.67,148.59,147.74,145.88,141.18,134.87,129.78,129.55,129.04,127.28,124.32,72.87,70.86,63.02,57.59,45.37,44.31,43.91,41.95,36.83,36.70,36.32,34.43,30.51,28.80,27.02,24.87,16.58,14.91,11.95.
实施例2
化合物2 1-(4-甲基苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和166.6mg(0.9mmol)对甲基溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到192.9mg化合物2，产率为88.72％。化合物2在氘代DMSO中的核磁氢谱如图1所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图2所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.42(d,J＝6.5Hz,2H),8.65(d,J＝6.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),6.05(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.92(s,2H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.04–4.97(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),4.37(s,2H),2.40(s,1H),2.31(s,3H),2.08(dd,J＝19.3,11.0Hz,1H),2.05–1.91(m,3H),1.66–1.55(m,2H),1.50–1.42(m,1H),1.38–1.19(m,8H),1.02–0.93(m,4H),0.81(d,J＝7.0Hz,3H),0.62(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.93,166.63,148.56,147.57,145.60,141.13,139.36,131.99,130.18,129.14,127.07,124.28,72.90,70.87,62.87,57.61,45.38,44.36,43.91,41.98,36.85,36.72,36.34,34.45,30.51,28.89,27.02,24.89,21.23,16.58,14.91,11.97.
实施例3
化合物3 1-(4-(叔丁基)苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和204.4mg(0.9mmol)对叔丁基溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到184.8mg化合物3，产率为80.35％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.48(d,J＝6.4Hz,2H),8.67(d,J＝6.5Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),6.06(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.91(s,2H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.04–4.97(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,1H),4.37(s,2H),2.40(s,1H),2.09(dd,J＝19.3,11.0Hz,1H),2.05–1.91(m,3H),1.68–1.54(m,2H),1.50–1.42(m,1H),1.42–1.35(m,4H),1.35–1.19(m,13H),1.04–0.94(m,4H),0.83(d,J＝7.1Hz,3H),0.62(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ217.56,166.94,166.77,152.33,148.53,147.68,145.64,141.11,132.08,128.84,127.09,126.42,124.28,72.90,70.87,62.71,57.61,49.04,45.38,44.37,43.86,41.95,36.83,36.69,36.35,34.87,31.42,30.52,28.83,27.03,24.89,16.59,14.91,11.97.
实施例4
化合物4 1-(4-(硝基)苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和388.9mg(1.8mmol)对硝基溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到204.0mg化合物4，产率为89.96％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.40(d,J＝6.5Hz,2H),8.65(d,J＝6.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.09–5.91(m,3H),5.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.07–4.80(m,2H),4.51(d,J＝6.2Hz,1H),4.38(s,2H),2.38(s,1H),2.07(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.06–2.02(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.49–1.40(m,1H),1.38–1.19(m,7H),1.09(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.81(s,3H),0.78(d,J＝7.0Hz,3H),0.57(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.94,166.70,148.55,148.33,147.97,146.08,141.94,141.18,130.37,127.38,124.62,124.40,72.87,70.85,61.88,57.60,45.37,44.33,43.91,41.99,36.84,36.73,36.33,34.41,30.53,28.90,27.04,24.89,16.58,14.90,11.94.
实施例5
化合物5 1-(4-(氰基)苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和352.9mg(1.8mmol)对氰基溴化苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到193.2mg化合物5，产率为87.52％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.43(d,J＝6.5Hz,2H),8.67–8.58(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),6.05–5.91(m,3H),5.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.92–4.81(m,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,1H),4.27(s,2H),2.36(s,1H),2.18(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.10–2.01(m,1H),2.01–1.93(m,2H),1.68–1.55(m,2H),1.50–1.41(m,1H),1.39–1.14(m,7H),1.08(d,J＝15.7Hz,1H),1.03–0.93(m,1H),0.81(s,3H),0.78(d,J＝7.4Hz,3H),0.56(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.93,166.74,148.55,147.89,146.01,141.19,140.10,133.50,129.94,127.35,124.32,118.80,112.44,72.88,70.86,62.17,57.60,45.37,44.36,43.89,41.95,36.82,36.69,36.31,34.42,30.50,28.86,27.01,24.87,16.56,14.88,11.91.
实施例6
化合物6 1-(4-氟苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和340.3mg(1.8mmol)对氟溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到173.4mg化合物6，产率为79.33％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(d,J＝6.3Hz,2H),8.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.50(t,J＝6.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),6.05(dd,J＝17.9,11.2Hz,1H),5.84(s,2H),5.53(d,J＝8.3Hz,1H),4.98–4.80(m,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,1H),4.32(s,2H),2.39(s,1H),2.20(dd,J＝19.2,11.2Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),2.06–1.93(m,2H),1.75–1.57(m,2H),1.57–1.43(m,1H),1.42–1.22(m,7H),1.11(d,J＝15.4Hz,1H),1.04(t,J＝13.5Hz,1H),0.86–0.78(m,6H),0.61(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.53,166.92,166.65,148.56,147.70,145.61,141.14,131.82,131.73,127.16,124.21,116.68,116.46,72.89,70.85,62.66,57.60,45.37,44.35,43.89,41.97,36.84,36.72,36.35,34.44,30.51,28.88,27.02,24.89,16.58,14.91,11.96.
实施例7
化合物7 1-(4-(甲氧基)苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和301.6mg(1.5mmol)对甲氧基溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温搅拌下反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到185.4mg化合物7，产率为83.42％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.42(d,J＝6.4Hz,2H),8.64(d,J＝6.4Hz,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.00(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),5.88(s,2H),5.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(d,J＝12.4Hz,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.34(s,2H),3.76(s,3H),2.35(s,1H),2.18(dd,J＝19.2,11.0Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),2.01–1.90(m,2H),1.64–1.55(m,2H),1.50–1.40(m,1H),1.38–1.13(m,7H),1.06(d,J＝15.7Hz,1H),1.02–0.92(m,1H),0.80(s,3H),0.76(d,J＝7.2Hz,3H),0.54(d,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.55,166.93,166.69,160.43,148.57,147.59,145.44,141.12,130.93,126.99,126.82,124.26,115.02,72.89,70.88,62.66,57.61,55.77,45.38,44.38,43.89,41.96,36.84,36.72,36.34,34.44,30.51,28.90,27.02,24.89,16.57,14.91,11.95.
实施例8
化合物8 1-(4-氯苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和308.2mg(1.5mmol)对氯溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到181.9mg化合物8，产率为81.36％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.44(d,J＝6.5Hz,2H),8.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.00(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),5.90(s,2H),5.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.95–4.79(m,2H),4.53(d,J＝6.2Hz,1H),4.35(s,2H),2.36(s,1H),2.17(dd,J＝19.4,11.2Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),2.01–1.92(m,2H),1.68–1.56(m,2H),1.50–1.40(m,1H),1.40–1.18(m,7H),1.07(d,J＝15.8Hz,1H),1.02–0.93(m,1H),0.84(s,3H),0.78(d,J＝7.1Hz,3H),0.62(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.56,166.93,166.74,148.54,147.77,145.76,141.17,134.59,133.84,131.19,129.64,127.29,124.34,72.89,70.88,62.18,57.61,49.05,45.38,44.38,43.91,41.96,36.84,36.70,34.44,30.50,28.87,27.02,24.89,16.57,14.91,11.94.
实施例9
化合物9 1-([1，1'-联苯基]-4-基甲基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和370.7mg(1.5mmol)4-溴甲基联苯置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应14小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到177.8mg化合物9，产率为75.32％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(d,J＝6.5Hz,2H),8.61(d,J＝6.5Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(dd,J＝12.3,7.9Hz,4H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),6.04(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.84(s,2H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.00–4.83(m,2H),4.47(d,J＝5.9Hz,1H),4.26(s,2H),2.38(s,1H),2.28–2.13(m,1H),2.13–1.88(m,3H),1.69–1.55(m,2H),1.54–1.44(m,1H),1.42–1.18(m,7H),1.14(d,J＝16.2Hz,1H),1.06–0.94(m,1H),0.85(s,3H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H),0.59(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.33,166.94,166.68,148.56,147.72,145.76,141.58,141.19,139.74,134.04,129.77,129.47,128.35,127.91,127.30,127.13,124.31,72.90,70.87,62.72,57.61,45.37,44.38,43.90,41.97,36.84,36.72,36.32,34.44,30.50,28.86,27.02,24.89,16.57,14.90,11.96.
实施例10
化合物10 1-(3，5-(二甲基)苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和238.9mg(1.2mmol)3，5-二甲基溴苄置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌反应14小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到178.3mg化合物10，产率为80.44％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(d,J＝6.5Hz,2H),8.64(d,J＝6.3Hz,2H),7.48(s,2H),7.23(s,1H),6.01(dd,J＝17.8,11.1Hz,1H),5.82(s,2H),5.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.90–4.81(m,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.26(s,2H),2.38(s,1H),2.26(s,6H),2.18(dd,J＝12.4,10.6Hz,1H),2.14–1.92(m,3H),1.73–1.57(m,2H),1.52–1.43(m,1H),1.41–1.22(m,7H),1.08(d,J＝15.8Hz,1H),1.04–0.95(m,1H),0.85–0.74(m,6H),0.62(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.61,166.93,166.60,148.54,147.60,145.70,141.14,138.91,134.81,131.06,127.15,126.70,124.29,72.89,70.88,62.94,57.60,45.37,44.34,43.89,41.95,36.83,36.72,36.33,34.44,30.50,28.86,27.02,24.89,21.29,16.58,14.91,11.97.
实施例11
化合物11 1-(3，5-(二甲氧基)苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和277.3mg(1.2mmol)3，5-二甲氧基溴苄置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应14小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到174.1mg化合物11，产率为75.31％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(d,J＝6.5Hz,2H),8.68(d,J＝6.3Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,2H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),6.05(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.85(s,2H),5.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.03–4.81(m,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,1H),4.24(s,2H),3.77(s,6H),2.38(s,1H),2.20(dd,J＝19.2,11.0Hz,1H),2.16–1.94(m,3H),1.83–1.58(m,2H),1.52–1.42(m,1H),1.42–1.18(m,7H),1.09(d,J＝16.0Hz,1H),1.05–0.96(m,1H),0.83(s,3H),0.79(d,J＝7.2Hz,3H),0.60(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ216.61,166.94,166.60,161.44,148.49,147.64,145.70,141.14,136.85,127.10,124.26,107.40,101.19,72.89,70.85,62.93,57.60,55.90,55.42,45.37,44.32,43.92,41.97,36.85,36.71,34.46,30.51,28.89,27.03,24.89,16.58,14.90,11.97.
实施例12
化合物12 1-(3，5-二氟苄基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和248.4mg(1.2mmol)3，5-二氟溴苄置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应14小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到172.5mg化合物12，产率为76.99％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.42(d,J＝6.4Hz,2H),8.67–8.57(m,2H),7.48(d,J＝5.7Hz,2H),7.38–7.33(m,1H),6.00(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.89(s,2H),5.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.92–4.88(m,2H),4.50(d,J＝6.2Hz,1H),4.33(s,2H),2.32(s,1H),2.18(dd,J＝19.1,11.1Hz,1H),2.10–2.00(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.66–1.56(m,2H),1.50–1.40(m,1H),1.38–1.18(m,7H),1.06(d,J＝15.6Hz,1H),1.01–0.92(m,1H),0.88–0.75(m,6H),0.58(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.53,166.92,166.72,162.78,148.55,147.90,145.90,141.17,127.23,124.26,112.91,112.74,72.86,70.85,61.62,57.60,45.37,44.31,43.90,41.99,36.84,36.72,36.36,34.44,31.24,30.52,28.80,27.02,24.89,16.57,14.90,11.96.
实施例13
化合物13 1-(呋喃-3-基甲基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和193.2mg(1.2mmol)3-溴甲基呋喃置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌反应12小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到118.5mg化合物13，产率为56.36％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.40(d,J＝6.5Hz,2H),8.64(d,J＝6.8Hz,2H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),7.72(dd,J＝5.0,2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),6.06(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.95(s,2H),5.65(d,J＝8.5Hz,1H),4.96–4.86(m,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,1H),4.33(s,2H),2.41(s,1H),2.21(dd,J＝19.2,11.0Hz,1H),2.18–2.10(m,1H),2.09–1.94(m,2H),1.75–1.62(m,2H),1.56–1.43(m,1H),1.38(s,4H),1.37–1.22(m,3H),1.14(d,J＝15.8Hz,1H),1.03(m,1H),0.89(s,3H),0.84(d,J＝7.0Hz,3H),0.63(d,J＝6.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.54,166.94,166.60,148.58,147.60,145.58,141.14,135.32,128.63,127.89,127.29,127.10,124.17,72.87,70.86,58.03,57.59,45.37,44.34,43.91,41.97,36.83,36.70,36.35,34.46,30.52,28.85,27.03,24.87,16.59,14.91,11.98.
实施例14
化合物14 1-(噻吩-3-基甲基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和212.5mg(1.2mmol)3-溴甲基噻吩置于反应器中，使用5mL甲苯进行溶解，室温下搅拌反应14小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去甲苯，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到112.7mg化合物14，产率为52.42％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.40(d,J＝6.6Hz,2H),8.63(d,J＝6.7Hz,2H),7.92(d,J＝2.9Hz,1H),7.70(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),6.05(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.94(s,2H),5.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.96–4.86(m,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,1H),4.32(s,2H),2.42(s,1H),2.22(dd,J＝19.2,11.0Hz,1H),2.18–2.07(m,1H),2.07–1.96(m,2H),1.76–1.62(m,2H),1.56–1.46(m,1H),1.36(s,4H),1.35–1.21(m,3H),1.12(d,J＝16.2Hz,1H),1.04(m,1H),0.88(s,3H),0.82(d,J＝7.0Hz,3H),0.63(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.49,166.94,166.59,148.63,147.60,145.65,141.15,135.32,128.65,127.89,127.26,127.10,124.19,72.87,70.87,58.03,57.61,45.38,44.39,43.90,41.96,36.83,36.72,36.35,34.44,30.52,28.83,27.03,24.89,16.59,14.91,11.97.
实施例15
化合物15 1-(吡咯-3-基甲基)-4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和192.0mg(1.2mmol)3-溴甲基吡咯置于反应器中，使用5mL丙酮进行溶解，室温下搅拌反应14小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去丙酮，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到90.9mg化合物15，产率为43.32％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.42(d,J＝6.6Hz,2H),8.64(d,J＝6.7Hz,2H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.65(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.25(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),6.04(dd,J＝18.4,11.0Hz,1H),5.88(s,2H),5.65–5.59(m,1H),5.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.98–4.86(m,2H),4.58(d,J＝6.1Hz,1H),4.33(s,2H),2.44(s,1H),2.20(dd,J＝19.2,10.9Hz,1H),2.17–2.07(m,1H),2.07–1.97(m,2H),1.74–1.64(m,2H),1.58–1.46(m,1H),1.38(s,4H),1.35–1.21(m,3H),1.10(d,J＝16.0Hz,1H),1.00(m,1H),0.89(s,3H),0.82(d,J＝7.2Hz,3H),0.64(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.57,166.94,166.57,148.58,147.63,145.58,141.11,135.32,128.64,127.89,127.28,127.10,124.18,72.87,70.85,58.03,57.60,45.37,44.33,43.91,41.98,36.83,36.70,36.35,34.46,30.52,28.81,27.03,24.90,16.59,14.90,11.97.
实施例16
化合物16 4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-丙基吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和73.8mg(0.6mmol)1-溴丙烷置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，室温下搅拌反应16小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到110.9mg化合物16，产率为55.76％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.32(d,J＝6.4Hz,2H),8.63(d,J＝6.3Hz,2H),6.06(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),5.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.00–4.90(m,2H),4.68(t,J＝7.2Hz,2H),4.61(d,J＝6.6Hz,1H),4.33(s,2H),2.42(s,1H),2.24(dd,J＝19.6,11.0Hz,1H),2.18–2.07(m,1H),2.06–1.94(m,4H),1.75–1.59(m,2H),1.57–1.45(m,1H),1.44–1.26(m,9H),1.16(d,J＝15.8Hz,1H),1.06(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),1.04–0.94(m,3H),0.90(s,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H),0.62(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.52,166.94,166.55,148.59,147.31,145.68,141.17,126.82,123.90,72.86,70.86,60.20,57.61,45.38,44.34,43.88,41.97,36.85,36.73,36.34,34.44,33.08,30.52,28.86,27.02,24.89,19.19,16.57,14.91,13.82,11.96.
实施例17
化合物17 4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-壬基吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和124.3mg(0.6mmol)1-溴壬烷置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，加热回流反应24小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到94.8mg化合物17，产率为42.33％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.25(d,J＝6.3Hz,2H),8.63(d,J＝6.2Hz,2H),6.08(dd,J＝17.8,11.1Hz,1H),5.56(d,J＝8.6Hz,1H),5.00–4.90(m,2H),4.66(t,J＝7.3Hz,3H),4.23(s,2H),2.43(s,1H),2.35(dd,J＝19.2,11.0Hz,1H),2.14–2.08(m,1H),2.06–1.96(m,4H),1.82–1.62(m,2H),1.56–1.46(m,1H),1.45–1.19(m,18H),1.18–1.12(m,2H),1.08–1.01(m,1H),0.92–0.88(m,6H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H),0.65(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.49,166.95,166.58,148.64,147.34,145.67,141.21,126.79,123.92,72.87,70.86,60.46,57.62,45.38,44.35,43.90,41.96,36.87,36.72,36.33,34.44,31.75,31.08,30.51,29.34,29.11,28.93,28.87,27.03,25.82,24.90,22.57,16.58,14.91,14.43,11.96.
实施例18
化合物18 4-(5-((2-(8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙基环戊[8]环烯-5-基)氧基)-2-氧乙基)硫代)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-十五烷基吡啶基溴盐的制备
中间体Ⅰ与中间体Ⅱ的制备过程同实施例1。将161.9mg(0.3mmol)中间体Ⅱ和437.0mg(1.5mmol)1-溴十五烷置于反应器中，使用5mL乙腈进行溶解，加热回流反应48小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝10：1)，干燥得到88.9mg化合物18，产率为35.64％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.23(d,J＝6.3Hz,2H),9.04(s,1H),8.61(d,J＝6.2Hz,2H),6.07(dd,J＝17.8,11.1Hz,1H),5.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.02–4.90(m,2H),4.62(t,J＝7.3Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,1H),4.33(s,2H),2.43(s,1H),2.23(dd,J＝19.2,10.8Hz,1H),2.15–2.08(m,1H),2.06–1.88(m,4H),1.71–1.60(m,2H),1.55–1.47(m,1H),1.44–1.19(m,31H),1.15(d,J＝15.7Hz,1H),1.07–0.99(m,1H),0.96–0.89(m,6H),0.82(d,J＝7.1Hz,3H),0.62(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ217.52,166.94,166.61,148.63,147.33,145.64,141.21,126.77,123.89,72.88,70.86,60.47,57.60,45.38,44.40,43.91,41.97,36.86,36.72,36.31,34.45,31.77,31.09,30.53,29.54,29.39,29.27,29.20,28.92,28.85,27.06,25.82,24.85,22.57,16.56,14.92,14.44,11.93.
2.体外抗菌活性测定
采用微量肉汤稀释法，以莫西沙星为阳性对照品(购于上海麦克林生化科技有限公司)，测试含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的最低抑菌浓度(Minimuminhibitory concentration,MIC)，同时与已上市的截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(购于南京康满林化工实业有限公司)、泰妙菌素(购于上海源叶生物科技有限公司)和沃尼妙林(购于上海吉至生化科技有限公司)进行比较，以筛选出活性更优的截短侧耳素类衍生物。
标准菌株包括革兰氏阳性菌：表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC29213、ATCC 25923和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591；革兰氏阴性菌：鲍曼不动杆菌ATCC 19606和大肠杆菌ATCC 25922，所有菌株均购自于美国模式培养物集存库。
临床耐药菌包括多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)18-126、多重耐药肺炎克雷伯菌(MDR-KP)18-893、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)18-171、耐万古霉素粪肠球菌(VRE)18-80和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CR-AB)18-882，所有临床耐药菌株均来源于复旦大学附属华山医院。
具体操作步骤如下：
(1)MHB培养基配制：称取MHB培养基(购于广州环凯微生物科技有限公司)20.0g，加入到1L蒸馏水中，加热煮沸至完全溶解，分装于锥形瓶中，121℃高压灭菌15min，备用。
(2)实验菌株培养至对数生长期：无菌条件下，将复苏后的实验菌株接种到100mLMHB培养基中，置于37℃恒温恒湿培养箱中培养20-22h，备用。
(3)样品液制备：称取待测样品(本发明合成的化合物1-18、中间体Ⅱ、瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)用DMSO溶液溶解，配制成浓度为10.24mg/mL的样品液，阳性对照品(莫西沙星)用DMSO溶液溶解，配制成浓度为5.12mg/mL的样品液。
(4)菌悬液制备：无菌条件下，将培养至对数生长期的实验菌株用MHB培养基校正到0.5麦氏单位浊度标准后按1：200的比例进行稀释，备用。
(5)微量二倍稀释法测定MIC：取无菌96孔板，在第2孔加入10μL莫西沙星样品液，第4-11孔加入10μL DMSO溶液，第3、4孔加入10μL按梯度设置稀释过的样品液，并对药物进行二倍稀释至第10孔，第11孔为溶剂对照。然后每孔加入190μL稀释过的菌悬液，使每孔最终的菌液浓度为5×105CFU/mL，置37℃恒温恒湿箱中培育20-22h。
(6)MIC终点判读：黑色背景下肉眼观察96孔板中所见能完全抑制细菌生长的浓度为该样品对该种细菌的最低抑菌浓度。
表1受试药物的最小抑菌浓度(μg/mL)
由表1可以看出，本发明制备的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素类衍生物均对革兰氏阳性菌表皮葡萄球菌(ATCC 12228)表现出不同程度的抑制作用。其中，化合物2、14和17的抑制效果最优，MIC分别为1μg/mL、2μg/mL、2μg/mL，远胜于三种已上市的截短侧耳素类抗生素；对于金黄色葡萄球菌(ATCC 25923和ATCC 29213)而言，化合物1-18均有明显的抑制作用，其中，化合物3、6和12对ATCC 25923菌株的抑菌效果与瑞他莫林与沃尼妙林相当，化合物2和17对ATCC 25923菌株的抑菌效果优于三种上市药物，MIC可以达到2μg/mL，同时化合物2对ATCC 29213抑制效果也是所有化合物中最佳的，MIC为4μg/mL。
通过对比化合物1-18与三种上市药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用，发现化合物2和17的抑菌效果要优于三种上市药物；合成的化合物1-18可以对大肠杆菌和鲍曼不动杆菌产生不同程度的抑制作用，其中化合物2对两种菌株的抑制程度最好，并且化合物2对大肠杆菌的抑菌效果与瑞他莫林相当。
表2受试药物对临床耐药菌的最小抑菌浓度(μg/mL)
由表2可知，代表性化合物2、14、17对临床分离的耐药菌株仍具有较好的抑制作用，且在大部分测试菌株上都优于对照药物瑞他莫林，此外，化合物2还展现出了广谱的抗菌性能。综上，本发明中含噁二唑-吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素类衍生物可以对不同的菌株产生抑制作用，对临床分离的耐药菌也有较好的抑制效果，值得进一步研究。
3.体外细胞毒性测定
采用MTT法评估含噁二唑-吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素类衍生物体外细胞毒性。
取处于对数生长期的HepG2、HEK293和A549细胞(均购自于美国ATCC库)，胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，调整细胞密度约为105个/mL，每孔100μL接种于无菌96孔细胞培养板，置于37℃，5％ CO2恒温培养箱中培养24h。待细胞贴满孔板底部后，分别在每孔中加入浓度梯度的药液(瑞他莫林、泰妙菌素、沃尼妙林、本发明合成的化合物2、14和17)10μL，平行设6个复孔，同时设置调零组(不含细胞和药物组)和对照组(不含药物组)。置于37℃，5％CO2恒温培养箱内孵育24h后，每孔加入5g/L MTT溶液20μL继续培养4h。培养结束后，轻轻吸去孔内培养液，每孔加入DMSO 150μL，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解后，于酶联免疫检测仪OD490 nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率，并在光学显微镜下观察细胞的形态变化。根据半数抑制浓度(IC50)来评价药物对HepG2、HEK293和A549细胞的细胞毒性。
表3受试药物的半数抑制浓度(IC50,μM)
表3显示了不同试验药物的半数抑制浓度(IC50)，其中化合物2的毒性最小，对HepG2、HEK293和A549细胞的IC50值均大于200.00μM，显著高于瑞他莫林、沃尼妙林和泰妙菌素。细胞形态观察发现，经不同浓度的化合物2处理的HepG2、HEK293和A549细胞，细胞形态正常，折光率高，结构清晰，进一步说明化合物2对三种细胞的毒性较小。化合物14对HepG2和A549细胞的IC50值均大于200.00μM；对HEK293细胞的IC50值为178.00μM，是沃尼妙林(IC50＝31.10μM)的5倍。化合物17对HepG2和HEK293细胞的IC50值均大于200μM，显著高于三种上市药物；对A549细胞的IC50值为160.30μM，是沃尼妙林(IC50＝46.21μM)的3倍。综上，三种优选化合物2、14和17在细胞毒性方面均优于所测试的三种上市药物，具有较好的安全性。
4.化合物溶解度的测定
实验方法：选取代表性化合物2、13、17测定溶解度，以瑞他莫林的盐酸盐作为对照。分别取各自样品1mg定量溶解于10mL容量瓶中，采取高效液相色谱法测定其吸收峰面积；再将代表性化合物2、13和17及对照药物瑞他莫林的饱和溶剂稀释10倍体积，采用高效液相色谱法测定其吸收峰面积；通过对吸收峰面积的计算获得其各自溶解度。
实验仪器为岛津LC-16，色谱柱为Hypersil C18 ODS(4.6×250mm×5μm)，流速为1.0mL/min，检测波长为235nm，流动相为水：乙腈＝20：80。
表4代表性化合物2、13、17的溶解度(mg/mL)
由表4的测试结果显示，所测试的化合物均具有良好的溶解度，在中性水溶液、模拟人体胃酸环境下pH值＝1.5的盐酸水溶液以及正辛醇中的溶解性均大幅优于对照药物瑞他莫林盐酸盐。这些结果表明，本发明化合物的水溶性和脂溶性均有显著的改善，具备良好的成药性潜能。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，其特征在于，选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
3.权利要求1或2所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；
其中，中间体Ⅰ为
(2)以步骤(1)制得的中间体Ⅰ和5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-硫醇为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；
其中，中间体Ⅱ为
(3)以步骤(2)制得的中间体Ⅱ和对甲基溴苄或3-溴甲基噻吩为原料进行反应，经分离纯化，即得所示结构的具有噁二唑-吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
4.根据权利要求3所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤(2)中，中间体Ⅰ与5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-硫醇的摩尔比为1：1.2。
5.权利要求1或2所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物在制备抗菌药物制剂中的应用，其特征在于，所述菌为表皮葡萄球菌ATCC 12228。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物制剂为治疗感染性疾病的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物制剂包括药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2所述的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物作为活性成分。
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| CN110818648A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-02-21 | 华南农业大学 | 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113149929A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-07-23 | 华南农业大学 | 一种具有1，3，4-恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用 |
-
2022
- 2022-03-30 CN CN202210325019.8A patent/CN114456160B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108484424A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-09-04 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 侧链含有季铵盐基团的截短侧耳素类衍生物及其用途 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Discovery of Quaternized Pyridine-Thiazole-Pleuromutilin Derivatives with Broad-Spectrum Antibacterial and Potent Anti- MRSA Activity;Juan Xia, et al.;《J. Med. Chem.》;第66卷;第5061-5078页 * |
| Synthesis and antibacterial activities of novel pleuromutilin derivatives;Yunpeng Yi, et al.;《Arch Pharm Chem Life Sci.》;第351卷;第1-11页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114456160A (zh) | 2022-05-10 |
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