CN117105810B - 一种具有广谱抗菌活性的化合物及其抗菌组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有广谱抗菌活性的化合物及其抗菌组合物。所述具有广谱抗菌活性的化合物，具有式(I)的通式。本发明提供的化合物抗菌谱广、抗菌活性好、体内药代动力学合适、在体治疗效果显著的新型抗菌药源化合物。其中优选化合物BAB159对葡萄球菌、产气荚膜梭菌、肠球菌、芽孢杆菌、链球菌、嗜血杆菌、克柔氏念珠菌、黑曲霉、毛癣菌的抗菌活性好，与上市药物相当或更优，可以丰富抗菌药源分子库，缓解耐药性的严峻形势，将为临床耐药病原菌引起的感染提供新的治疗选择。优选化合物BAB159化合物和多黏菌素E联用，具有显著增强的协同抗菌活性，特别是对于多重耐药菌株的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明属于抗菌化合物技术领域，具体涉及一种具有广谱抗菌活性的化合物及其抗菌组合物。
背景技术
随着抗生素的广泛使用，病原菌耐药愈加严重，细菌感染尤其是多重耐药菌感染愈发面临无药可用的境地。如本发明实施例3中所示，产气荚膜梭菌对许多抗生素已表现出较高的耐药率，如林可霉素（76.9%）、多西环素（69.2%）、替米考星（65.4%）、泰妙菌素（50.0%），部分MIC值可达到128 μg/mL甚至更高。据研究表明，若不加以控制，预计到2050年由于耐药性造成的死亡人数将达到1000万。为了应对细菌耐药性带来的严峻公共卫生威胁，世界卫生组织（WHO）和美国食品药品监督管理局（FDA）先后发布了急需新型抗生素的细菌名单（WHO，2017；FDA，2017），可见研发新型抗生素的急迫性。
研发能够对抗耐药菌的“超级抗生素”已成为医疗发展的刚性需求。但由于天然产物结构种类有限、发现频率愈来愈低，天然来源的新型抗生素开发也愈发艰难。同时，由于抗生素类药物的治疗周期较高血压、糖尿病、白血病等药物短，研发投入与收入比较低，药企对新抗生素药物的研发动力不足。近50年来，只有达托霉素一种天然来源的新型抗菌药物投入临床使用。目前，人为设计改造可能具有抗菌潜力的化合物是发现新型抗菌化合物的重要手段，近年来受到广泛关注。
苯甲酰苯胺类衍生物是一类用途广泛的化合物，此骨架以水杨酸为母体，通过酰胺键与带有芳香环的苯胺类衍生物结合，具有除草、杀虫、抗菌、抗癌等多种生物活性。此前已有研究对苯甲酰苯胺类化合物进行取代基的改造，同时获得一些对革兰阳性菌具有抗菌活性的化合物（Bakker et al,J Am Chem Soc, 2023, 145, 1136）。经比对可发现Bakkeret al (2023) 提供的化合物多为杂环结构，且Bakker et al (2023) 提供的12个化合物对MRSA最低的MIC为6.25 μg/mL，还不能满足目前的实际需要。经过检索，截止到2023年1月，基于苯甲酰苯胺为母核结构的应用专利共2件。CN1958565A提出一种新型的灭钉螺药；CN102697760A提出氯硝柳胺或其盐在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用。但是还没有此类化合物作为光谱抗菌药物的报道，特别是对抗细菌及其组合物的报道。
发明内容
为填补苯甲酰苯胺为母核结构的化合物在抗细菌方面应用的空白，也为提出一种具有自主知识产权全合成的苯甲酰苯胺类化合物在抗细菌方面的应用。本发明提出了一种具有广谱抗菌活性的化合物，可以方面进行基团修饰得到不同活性，不同用途的以甲酰苯胺为母核的化合物，并筛选得到了效果最优的化合物BAB159。本发明提供的化合物抗菌谱广、抗菌活性好、体内药代动力学合适、在体治疗效果显著。
同时本发明还发现了BAB159和多黏菌素E具有协同增效的作用。两者以适当比例配伍，具有更优越的抗菌活性，特别是多重耐药菌的活性。在目前各类细菌对常见抗生素逐渐产生抗药性的环境，具有极为重要的现实意义和临床研究需求。为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种具有广谱抗菌活性的化合物，具有如下式(I)的通式：
(I)
其中，R1、R2、R3、R4、R5选自H、C1-4的烷基，C1-4的烷氧基、卤素、羟基、硝基中至少一种；其中C1-4的烷基，C1-4的烷氧基上的H原子任选被卤原子取代；条件是R1、R2、R3、R4、R5中至少有2个为卤素，但不超过4个。
优选地，R1、R2、R3、R4、R5中至少1个为CF3，但不超过2个。
在本发明一个优选技术方案中，所述具有广谱抗菌活性的化合物，为以下具体化合物：
。
发明人经过大量筛选，以上述具体化合物作为本发明代表性的具有广谱抗细菌活性的苯甲酰苯胺类衍生物。优选地，其中化合物BAB159的抗细菌活性最强，且具有广谱的抗细菌活性，优于大多数已知商业常规抗生素。
本发明还提供了一种抗菌组合物，包括以下活性成分：上述式(I)所示的化合物，以及多黏菌素。
进一步地，所述抗菌组合物中，式(I)所示的化合物和多黏菌素的浓度比为1-3:1-3。所述浓度比为质量浓度比，针对不同的菌，式(I)所示的化合物的质量浓度有所不同，一般在0.01-16 μg/mL，优选为0.1-1μg/mL，比如0.5 μg/mL。
更进一步地，所述多黏菌选自多黏菌素A、多黏菌素B、多黏菌素C、多黏菌素D、多黏菌素E中至少一种，优选为多黏菌素E。
在本发明一个优选技术方案中，所述抗菌组合物的活性成分为BAB159和多黏菌素E。
更优选地，BAB159和多黏菌素E的浓度比比为1-3：1-3。
发明人预料不到发现，本发明化合物BAB159和多黏菌素联用，特别是多黏菌素E联用，对多重耐药大肠杆菌E. coliB2发挥显著的协同抗菌作用（FIC<0.078），特别是对多重耐药菌株的抗菌活性。而此种协同抗菌作用，在BAB159和其他抗菌化合物（比如环丙沙星、卡那霉素、多黏菌素B），均未观察到如此强的协同效力。
本发明还提供了所述具有广谱抗菌活性的化合物，或者所述抗菌组合物在制备抗菌药物中的用途。
进一步地，所述抗菌药物对真菌、细菌具有抑制/杀灭作用，所述细菌包括葡萄球菌、产气荚膜梭菌、肠球菌、芽孢杆菌、链球菌、嗜血杆菌、耻垢分枝杆菌中的至少一种；所述真菌包括念珠菌、黑曲霉、黄曲霉、毛癣菌中的至少一种。
本发明的优异效果在于：
一、本发明为临床提供一种抗菌谱广、抗菌活性好、体内药代动力学合适、在体治疗效果显著的新型抗菌药源化合物。其中优选化合物BAB159对葡萄球菌（含MRSA）、产气荚膜梭菌、肠球菌、芽孢杆菌、链球菌、嗜血杆菌的最小抑菌浓度（MIC50）分别为0.01 μg/mL、0.25 μg/mL、0.25 μg/mL、0.01 μg/mL、0.125 μg/mL、16 μg/mL。对克柔氏念珠菌ATCC6258、黑曲霉、黄曲霉、毛癣菌的MIC值分别为1 μg/mL、0.25 μg/mL、1 μg/mL、0.125 μg/mL。本发明所提供的BAB159对临床常见的病原菌的抗菌活性与上市药物利奈唑胺、头孢噻呋、青霉素、万古霉素、林可霉素、多西环素、替米考星、泰妙菌素、喹烯酮、两性霉素B相比相当或更优。本发明提供的化合物丰富抗菌药源分子库，缓解耐药性的严峻形势，将为临床耐药病原菌引起的感染提供一种新的治疗选择。在目前越来越多的细菌对抗生素产生耐药性的现实下，具有极为重要的科研价值和临床实际意义。
二、本发明还预料不到发现BAB159化合物和多黏菌素E联用，具有显著增强的的协同抗菌活性，特别是对于多重耐药菌株的抗菌活性。因此，以BAB159化合物和多黏菌素E为活性成分的抗菌组合物，可能发挥巨大作用。
附图说明
图1是化合物BAB159的核磁共振氢谱 (溶剂DMSO)；
图2是化合物BAB159的核磁共振碳谱；
图3是化合物BAB159的正离子模式下的高分辨质谱图；
图4是化合物BAB159的负离子模式下的高分辨质谱图；
图5是化合物BAB159和多黏菌素E联用对多重耐药菌E. coliB2的协同抑菌活性；
图6是BAB159作用下金黄色葡萄球菌ATCC 29213、MRSA T144和耐万古霉素屎肠球菌CAU369的生长曲线；
图7是BAB159对金黄色葡萄球菌ATCC 25923的时间-杀菌曲线；
图8是BAB159对感染大蜡螟的保护效力；
图9是BAB159作用下感染小鼠的存活率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明中所用标准菌株，比如金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克柔氏念珠菌ATCC6258购自国家标准物质网，临床菌株A57-1、B58-2、A3-2、B4、B5等菌株于动物组织、排泄物、饲养环境中分离。以上菌种均按要求保存于兽医公共卫生安全全国重点实验室。
制备例
制备例以化合物BAB159为例，说明本发明制备式(I)化合物的合成策略。在制备其他化合物时，只需要更换不同取代基的原料，即可通过制备BAB159相同的合成策略得到。
化合物BAB159的合成路线如下：
。
具体包括如下步骤：
(S1)于三口瓶中加入四氢呋喃搅拌置换氮气，降温至-75 ℃，控温滴加 29.8g丁基锂（1eq），控温滴加二异丙胺47.1g（1eq），搅拌10 min。接着滴加1，2-二氯-3-（三氟甲基）苯100 g（1eq），加毕保温反应两小时。反应液倒入干冰中，自然升温至室温搅拌过夜，反应液浓缩除去四氢呋喃，加100mL水和200mL乙酸乙酯，调酸至pH为3，分液，有机相浓缩得到产品的粗品，正己烷打浆，过滤可得72g中间产物Cpd1 ，收率为60%。
(S2)于单口瓶中加入Cpd1 72 g（1eq），720mL二氧六环溶解均匀，依次加入叔丁醇350 mL，三乙胺112 g（4eq），115 g 叠氮磷酸二苯酯（1.5eq），加完氮气置换三次，反应过夜。将反应液倒入冰中，浓缩乙酸乙酯萃取，有机相搅拌（石油醚:乙酸乙酯=20：1）得到72 g中间产物Cpd2 ，收率为78.4%。
(S3)于单口瓶中加入Cpd2 72g，加入720 mL乙酸乙酯溶解，再加入720 mL饱和盐酸乙酸乙酯搅拌过夜，逐渐析出的白色固体即为产物。过滤所得固体即为57g中间产物Cpd3，收率为98%。
(S4)将100 g水杨酸溶于1L二氯甲烷中，加8 ml的N,N-二甲基甲酰胺，冰浴条件下加入1.2eq的草酰氯，室温反应2小时，反应变澄清，中控完成后旋干得到酰氯化合物，备用。
(S5)于单口瓶中加入Cpd3 50 g（1eq）和乙腈搅拌均匀，加入碘化钾（62 g（2eq））后缓慢加入步骤(S4)制备得到的酰氯化合物43 g（乙腈溶解）（1.2eq），80 ℃反应16h。静置过夜，待到有固体析出，过滤后滤饼用乙酸乙酯溶解后用水洗两遍，有机相干燥后旋干所得产品，用二氯甲烷打浆，固体过滤即可得到产物BAB159，收率为38.4%。
图1是化合物BAB159的核磁共振氢谱(溶剂DMSO)。图2是化合物BAB159的核磁共振碳谱。图3是化合物BAB159的正离子模式下的高分辨质谱图。图4是化合物BAB159的负离子模式下的高分辨质谱图。通过图1至图4，可以判断实施例5所得化合物BAB159结构如下：
。
实施例1 BAB159的对临床常见病原细菌和真菌的抗菌活性
精密称取制备例制得的化合物BAB159，适量溶解在的二甲基亚砜（DMSO）中，在96孔U型板中加入100 μL MHB肉汤培养基，取100 μL一定浓度的化合物加入到96孔U型板的第一列中，倍比稀释至第10列。挑取测试菌株的单菌落于BHI肉汤中，在37°C摇床上培养至细菌对数生长期。用麦氏比浊仪调节细菌浊度至麦氏比浊度为0.5，并用MHB肉汤培养基稀释100倍（约为106CFU/mL），取100 μL上述菌液加入到96孔U型板中。第11列和12列分别只含有MHB肉汤培养基和待测菌液，作为阴性对照和阳性对照。将96孔U型板置于37°C恒温培养箱内培养16-18 h，读取实验结果，以肉眼可见的抑制细菌生长的最低药物浓度为该化合物的最小抑菌浓度(MIC)。结果如下表1和表2所示。
通过化合物BAB159对更多种类细菌和菌株数量进行测定，结果如表1所示，化合物BAB159对包括葡萄球菌（50株）、肠球菌（27株）、芽孢杆菌（21株）、产气荚膜梭菌（35株）、链球菌（30株）、耻垢分枝杆菌（1株）在内的病原细菌均具有较好的抗菌活性，其MIC分别为0.01 μg/mL、0.25 μg/mL、0.01 μg/mL、0.25 μg/mL、0.125 μg/mL、2 μg/mL。BAB159具有比万古霉素和利奈唑胺更好或相当的抗菌活性。
表1 BAB159对临床常见病原细菌的抑菌效力(MIC，单位 μg/mL)
；
注：肠球菌的阳性对照为利奈唑胺外，其余菌株阳性对照均为万古霉素。
同时，化合物BAB159对临床常见病原真菌如克柔氏念珠菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌和毛癣菌也具有较强的抗菌活性，MIC为0.5-1 μg/mL。此外，BAB159对革兰阴性菌如嗜血杆菌也具有一定的抗菌活性，MIC为8-32 μg/mL。基于上述研究结果，本发明所提供的BAB159对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和真菌等不同菌属都具有比上市药物较优或相当的抗菌活性，其进一步的应用无疑将有利于临床上相关疾病的防控。
表2 BAB159对临床常见病原真菌的抑菌效力(MIC，单位 μg/mL)
。
实施例2
测试了BAB159、BAB142、BAB151、BAB160、BAB166对产气荚膜梭菌的抗菌活性(n=26)。结果如下表3所示。
表3 不同结构化合物对产气荚膜梭菌的抗菌活性（MIC50，单位 μg/mL）
。
可见，在式(I)化合物中，BAB159具有最佳的抗菌活性，MIC50为0.25μg/mL，其他类似化合物，比如BAB142、BAB151、BAB160、BAB166也具有一定的抗菌活性，能够满足不同耐药性细菌/真菌方面的抗菌应用。
实施例3 BAB159及部分上市抗生素对产气荚膜梭菌的抗菌活性比较
将购自国家标准物质网的产气荚膜梭菌A型标准菌株A57-1（CVCC 2030）、B型标准菌株B58-2（CVCC 60081）、C型标准菌株C59-1和C59-2（CVCC 60101、CVCC 60102）、D型标准菌株60-2D（CVCC 60201）、E型菌株E4于-80℃冰箱取出，室温解冻后涂布于BHA血平板上划线复苏；将A57-1、B58-2、A3-2、B4、B5等26株养殖场临床分离株于-80℃冰箱取出，室温解冻后涂布于BHA血平板上划线复苏。厌氧环境下37°C培养20~24 h，用接种环挑取3~5个单菌落，接种于FTG培养基内，厌氧环境下37°C静置培养12 h。培养完成后进行药敏试验，用麦氏比浊仪调节细菌浊度至0.5麦氏比浊度，并用FTG培养基稀释100倍（此时细菌浓度约为1×106CFU/mL）备用。用FTG培养基将待测药物倍比稀释为10个浓度梯度，取100 μL加入96孔U型板，随后每孔加入100 μL备用菌液，第11和12列分别作为只含FTG培养基的阴性对照和只含菌液的阳性对照，将完成菌液接种的96孔板置于37°C厌氧培养12~16 h后读取药敏结果。本试验中以脆弱拟杆菌（ATCC25285）作为质控菌。结果如下表4所示，测试的抗生素中多数对产气荚膜梭菌的MIC较高，林可霉素对产气荚膜梭菌的MIC50为8 μg/mL，MIC90大于128 μg/mL；多西环素的MIC50为8 μg/mL，MIC90为16 μg/mL；替米考星的MIC50为128 μg/mL，MIC90大于128 μg/mL；泰妙菌素的MIC50为0.5 μg/mL，MIC90为8 μg/mL。而本发明提供的化合物BAB159对产气荚膜梭菌抗菌效果优异，其MIC50和MIC90分别为0.25 μg/mL和0.5 μg/mL。对比临床中常用抗生素，BAB159对测试的26株产气荚膜梭菌MIC值最高仅为0.5 μg/mL，与头孢噻呋、青霉素及万古霉素的抗菌活性相当，表明该化合物与上市常用抗生素相比，效果相当或更加优异，在治疗耐药厌氧梭菌感染方面有良好的应用前景。
表4 BAB159与部分上市抗生素抗产气荚膜梭菌的活性
；
注：CEF：头孢噻呋，PEN：青霉素，VAN：万古霉素，LIN：林可霉素，DOX：多西环素，TMS：替米考星，TIA：泰妙菌素，QCT：喹烯酮。
实施例4 BAB159与多黏菌素E的协同抗菌效力
采用棋盘肉汤稀释法对 BAB159和多黏菌素E联用对多重耐药大肠杆菌E. coliB2(NDM-5 + MCR-1)进行协同效力 (FIC) 测定。挑取E. coliB2单菌落于BHI肉汤中，在 37°C 摇床培养细菌至对数生长期。用麦氏比浊仪调节细菌浊度至麦氏比浊度为0.5，并用MHB培养基稀释100倍 (~1.0×106CFU/mL) 后备用。第1列每孔加入100 μL浓度为32 μg/mL的多黏菌素E，用排枪依次取100 μL溶液从第1列2倍稀释到第7列，弃掉多余液体；第8排每孔加入100 μL浓度为2 μg/mL的BAB159，用排枪依次取100 μL溶液从第8排2倍稀释到第2排，弃掉多余液体。随后第1列到第8列每孔加入100 μL稀释好的待测菌液，第11列和第12 列分别为只含有MHB培养基和含有待测菌液的阴性、阳性对照。结果如图5所示。
结果判读：在37°C孵育16-18 h后，读取FIC值。其中，FIC = MIC(联合时多粘菌素E)/ MIC(单用时多粘菌素E) + MIC (联合时BAB159) / MIC (单用时BAB159)。其中，FIC>2为拮抗作用、1<FIC ≤ 2为无关、0.5<FIC ≤ 1为相加作用、FIC ≤ 0.5为协同作用。
结果显示，多黏菌素E和BAB159单用时对多重耐药大肠杆菌E. coliB2的MIC分别为8 μg/mL、>32 μg/mL。联用时，在浓度比为1-3:1-3时，多黏菌素E和BAB159具有显著协同作用，其中当多黏菌素E和BAB159以1:1的浓度比联用时具有最佳协同效力，此时多黏菌素E和BAB159对E. coliB2的MIC均为0.5 μg/mL。该比例下，BAB159将多黏菌素E的MIC提高了16倍，FIC指数小于0.078。BAB159与多黏菌素B联用时也为协同作用（FIC=0.5），但效果没有多黏菌素E强，而与环丙沙星、卡那霉素联用时未观察到协同效力（FIC=2）。
证明本发明所提供的BAB159可以与多黏菌素E联用对多重耐药大肠杆菌E. coliB2发挥协同抗菌作用。以上结果表明BAB159不仅本身具有优越的抗菌活性，还可与多黏菌素联用来增强对病原菌特别是多重耐药菌的活性。本发明所提供的BAB159具有良好的临床应用前景。
表5 BAB159对多黏菌素E的增效效果 (MIC单位 μg/mL)
。
实施例5常见病原菌在BAB159作用下的生长曲线
挑取菌株金黄色葡萄球菌ATCC 25923、MRSA T144、耐万古霉素屎肠球菌CAU369进行单克隆至BHI肉汤培养基中，在摇床中37 °C，200 rpm培养至对数生长期。用麦氏比浊仪调节细菌浊度至麦氏比浊度0.5，并用MH肉汤培养基稀释100倍（~1.0 × 106CFU/mL）后备用。用MH肉汤培养基将BAB159稀释为所需浓度，取100 μL加入96孔平底板中，每孔加入100μL稀释好的待测菌液。设置只含有MH肉汤培养基和含有待测菌液的阴性及阳性对照。设置酶标仪系统温度为37°C，检测OD 600 nm处的吸光度，每小时检测一次，共检测24 h。每个处理设置3个生物学重复，结果如图6所示，图6中，PBS为缓冲液组，159为化合物BAB159组，van为万古霉素组。通过细菌生长的动态曲线可以更直观的观察到化合物BAB159在其MIC浓度时可明显抑制金黄色葡萄球菌ATCC 25923、MRSA和耐万古霉素屎肠球菌CAU369的生长，其中对耐万古霉素屎肠球菌CAU369的生长抑制效果与万古霉素相当。
实施例6BAB159的杀菌曲线
挑取金黄色葡萄球菌ATCC 25923单克隆于1 mL BHI肉汤培养基中，37°C，200 rpm培养至对数生长期的细菌。随后，调整金黄色葡萄球菌ATCC25923 的浓度至麦氏比浊度为0.5，再稀释100倍到5 mL准备好的MH肉汤中，得到细菌浓度约为106CFU/mL的菌液。在带菌肉汤中加入不同浓度的159（4×MIC、10×MIC和25×MIC），以及带菌肉汤中分别加入10×MIC的万古霉素（Van）和PBS缓冲液 (0×MIC) 作为阳性和阴性对照组。每个处理设置3个重复，置于37 °C，200 rpm 的摇床中培养。分别于添加抗菌化合物的特定时间点后取出100 μL培养液，于PBS中倍比稀释后，涂板计数，在37°C倒置培养24 h后计算菌落个数。结果如附图7所示，随着BAB159的浓度增加，其抗菌效力未显著增加，而随着时间推移，各浓度下的抑菌效果更加显著。证明BAB159为时间依赖性杀菌剂。对于时间依赖型抗生素，剂量制定时应选择的药动学/药效学（PK/PD）参数为药时曲线下面积（AUC）与MIC的比值，因而在后续制定BAB159的给药剂量时选择了AUC与MIC的比值。
实施例7 BAB159的药代动力学特征
为了探究BAB159在模式动物体内的代谢残留情况，以家兔作为动物模型，对家兔血浆中的BAB159水平进行定量分析。使用中华白兔雄性，体重在2 kg左右，适应性喂养一周后，以20 mg/kg b.w.的剂量对家兔左后大腿肌肉注射2 mL BAB159混悬液，分别于给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24 h共8个时间点耳缘静脉采血，经血浆样品前处理后上UPLC-MS/MS检测。
结果显示，家兔在肌肉注射后，血浆中的Cmax、Tmax、AUC分别为为207 μg/L、6 h、1708 μg/L·h（表6）。由BAB159的抗菌谱得出该化合物对葡萄球菌属的MIC50为15.6 μg/L，药动学参数显示肌注后药时曲线下面积AUC为1708 μg/L·h，得出AUIC=109。研究表明，当时间依赖性抗生素的AUIC大于100时，即认为该化合物具有优越的治疗效果（Pharmaceutics, 2021, 13(5): 602）。以上结果表明本发明化合物BAB159临床相关病原感染的治疗中具有很大的应用潜力。
表6 BAB159在家兔体内的药动学参数
；
注：Tmax：达峰时间；Cmax：最大血药浓度；Vd：表观分布容积；AUC：药时曲线下面积；T1/2：半衰期；CL：清除常数。
实施例8 化合物BAB159在动物体内感染模型中的疗效
大蜡螟体内感染模型：将300 mg左右的大蜡螟幼虫随机分为8只每组。每只大蜡螟从左腹足中注射10 μL的MRSA T144菌悬液（终浓度为5.5×106CFU/只）。细菌感染1 h后，大蜡螟右腹足注射10 μL BAB159溶液，剂量为2 mg/kg b.w.。阳性对照为万古霉素，浓度同样为2 mg/kg b.w.。5 d内，每天记录大蜡螟的各组存活率。图8为化合物BAB159对感染大蜡螟的保护效力。在大蜡螟感染模型中，在感染的5 d内BAB159对大蜡螟的保护率为70%，其效果优于万古霉素的40%。
小鼠菌血症模型：使用C57BL/6J雌鼠，体重在18-20 g之间。适应性喂养一周后，将小鼠随机分为5组，每组7只。每只小鼠腹腔注射200 μL的MRSA T144菌悬液（终浓度为1.5×108CFU/只）。细菌感染1h后，小鼠分别给与对应的化合物和阳性对照万古霉素，剂量为10mg/kg b.w.。记录小鼠72 h内的存活率。图9是BAB159作用下感染小鼠的存活率。在小鼠感染模型中，3 d内BAB159对小鼠的保护率为100%，与万古霉素的效力相当，疗效显著强于PBS组。
以上结果表明，本发明所提供发BAB159对临床常见病原细菌、真菌均具有优异的抗菌活性，其效果优于部分上市抗生素。同时，BAB159的药动学参数适宜，对大蜡螟和家兔感染模型均表现出良好的治疗效果，表明BAB159可用于相关病原菌感染疾病的治疗，具有良好的临床应用前景。
Claims (5)
1.一种具有广谱抗菌活性的化合物，其特征在于，结构如下化合物BAB159所示：
。
2.一种抗菌组合物，其特征在于，包括以下活性成分：权利要求1所述具有广谱抗菌活性的化合物，以及多黏菌素。
3.根据权利要求2所述的抗菌组合物，其特征在于，所述抗菌组合物中，权利要求1所述具有广谱抗菌活性的化合物和多黏菌素的浓度比为1-3:1-3。
4.根据权利要求2所述的抗菌组合物，其特征在于，所述多黏菌素选自多黏菌素A、多黏菌素B、多黏菌素C、多黏菌素D、多黏菌素E中至少一种。
5.权利要求1所述具有广谱抗菌活性的化合物，或者权利要求2-4任一项所述抗菌组合物在制备抗菌药物中的用途，所述抗菌药物对真菌、细菌具有抑制/杀灭作用，所述细菌包括葡萄球菌、产气荚膜梭菌、肠球菌、芽孢杆菌、链球菌、嗜血杆菌、耻垢分枝杆菌中的至少一种；所述真菌包括念珠菌、黑曲霉、黄曲霉、毛癣菌中的至少一种。
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| Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification;Francisco-Javier Gamo;《Nature》;第465卷;第305-312页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117105810A (zh) | 2023-11-24 |
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