CN107982256B - 2-氨基咪唑衍生物在制备抑制细菌生物膜活性药物中的用途 - Google Patents
2-氨基咪唑衍生物在制备抑制细菌生物膜活性药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化合物的新用途技术领域，主要提供2‑氨基咪唑衍生物在制备抑制细菌生物膜活性药物中的用途。本发明提供2‑氨基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物在制备抑制细菌生物膜活性、降解细菌生物膜、破坏细菌生物膜的药物中的用途，所述2‑氨基咪唑衍生物具有如下式(I)所示的结构：
式(I)，其中，R为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、烷氨基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基‑O‑烷基、芳基‑NH‑烷基、芳基烯基、芳基烷基或芳基炔基；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基。
Description
技术领域
本发明属于化合物的新用途技术领域，具体涉及2-氨基咪唑衍生物在制备抑制细菌生物膜活性药物中的用途。
背景技术
细菌生物膜(Bacterial biofilms，BF)是指在核酸、蛋白质和多聚糖等组成的基质内相互粘连附着于生物体或非生物体表面形成的由微生物的细胞及其分泌的聚合物所组成的细菌群体，可由一种或多种细菌组合而成。其生长方式是与浮游状态相对应生长，与浮游菌相比具有不同的生物学特性。而且研究发现，BF的表面附着有大量的血小板、细胞碎片、以及各种各样的代谢物。BF的形成，可大致分为4个明显的阶段，是一个动态的过程，包括细菌定殖阶段、集聚阶段、生物膜的成熟阶段和细菌的脱落与再定植阶段。在生物膜生长阶段，BF的三维结构有利于废物的排出以及营养物质的交换。细菌的基因调控及QS系统在BF形成过程中起着至关重要的作用。
BF的形成由QS系统调控。群体感应(Quorum-Sensing，QS)现象是细菌之间进行交流的一种方式，即细菌能自发产生、释放特定的化学物质进入环境中，当浓度达到一定阈值后，即可启动相应基因的表达对群体行为进行调控的一种现象。这种化学物质被称为细菌的自诱导物(Autoinducer，AI)。据研究表明，根据AI的不同，细菌密度感应系统分为三类，一类是N-乙酰高丝氨酸内酯(Acyl-homoserine lactones，AHLs)，是革兰氏阴性菌产生的AI；另一类是寡肽类(Autoin-ducing peptide)，则为革兰氏阳性菌产生的AI；而以呋喃酰硼酸二酯为AI的细菌QS系统则在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中均存在。QS不仅能够调控生物膜的形成，而且能够调控细菌的多种生物学功能如抗生素合成、致病基因的表达等。
近年来，人们发现耐药菌株的不断涌现除了与广谱抗生素的滥用使得细菌变异速度加快有关，也与BF的产生有密切联系。相比起游离态下的细菌，在营养缺乏的BF状态下，细菌不论是生长还是代谢都更缓慢，正是由于这一点，导致细菌对常见抗生素失去了敏感性。除此之外，目前认为，BF的高抗药性是由多种因素造成的，且在不同的菌膜生长、成熟时期可能有着不同机制起作用。可能有以下几种解释：
第一，细菌在BF状态下密度很高，细菌之间的间隙很小，又被细菌自身所分泌的成分多为胞外多糖的基质所包裹，形成了能有效阻碍抗菌药物渗透进入生物膜内部的屏障，并可产生分子筛效应，使得药物在BF内部的扩散速度减慢。从而使细菌耐药性增加。
第二，BF的形成有助于抗生素外排泵的合成，抗生素主动外排泵能够将穿过细菌外膜的抗生素及时排出细菌体外，从而避免抗生素与细菌体内的受体位点接触，达到细菌耐药的目的。
第三，细菌发生抗药性的主要机制之一为携带多种耐药性基因的质粒在病原体之间的传播。在BF状态下，细菌周围的环境更稳定，细菌之间较为容易接触，有利于质粒的传播。
对细菌生物膜的形成和发挥功能而言，群体感应系统起着至关重要的作用，那么想要有效的抑制微生物生物膜的形成，根据近年来的研究，最为重要的策略和方法是干预或猝灭自诱导信号分子。干扰AI主要是通过体外合成或筛选与AI结构特性相类似的化合物，这些化合物能竞争性的与AI受体蛋白的小分子相结合，从而抑制BF的形成(①Yang L，Rybtke MT，Jakobsen TH,etal.Computer-aided identification of recognized drugsas Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing inhibitor[J].Antimicrob Chemother，2009,53：2432-2443；②Danielle M.Stacy,Sebastian T.Le Quement,Casper L.Hansen,etal.Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acylhomoserine lactones as quorum sensing modulators[J].Org.Biomol.Chem.,2013,11,938–954.；③Joseph P.Gerdt,Christine E.McInnis,etal.Unraveling thecontributions of hydrogen-bonding interactions to the activity of native andnon-native ligands in the quorum-sensing receptor LasR[J].Org.Biomol.Chem.,2015,13,1453–1462；④Song Buck Tay and Wen Shan Yew.Development of Quorum-Based Anti-Virulence Therapeutics Targeting Gram-Negative Bacterial Pathogens[J].Int.J.Mol.Sci.2013,14,16570-16599.)
WO2013170128公开了用于破坏存在于表面上的细菌生物膜的组合物和方法，所述方法包括将包含蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物施用到所述细菌生物膜，其中将所述组合物施用到所述细菌生物膜破坏所述细菌生物膜的基质。
CN 201410073627.X提供了噁唑烷酮类化合物在制备预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜的药品、消毒剂或日化用品中的用途；提供的噁唑烷酮类化合物，能够有效预防或抑制细菌生物膜形成、或去除细菌生物膜，可以有效减少生物膜内生物量和活菌数，由于细菌生物膜在形态结构、生理生化性质等方面的特殊性，目前还无从知晓该类噁唑烷酮类化合物能否对革兰阴性杆菌的生物膜活性产生显著影响。
发明内容
本发明提供2-氨基咪唑衍生物在制备抑制细菌生物膜活性药物中的用途，为抗菌药物研究提供理论参考，以及为开发新型抗菌药物提供一条新的途径。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一方面，本发明提供一种2-氨基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物在制备抑制细菌生物膜活性、降解细菌生物膜、破坏细菌生物膜的药物中的用途，所述2-氨基咪唑衍生物具有如下式(I)所示的结构：
其中，R为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、烷氨基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基-O-烷基、芳基-NH-烷基、芳基烯基、芳基烷基或芳基炔基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基。
进一步地，R为C1-20烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基、C3-6环烷基、C1-20卤代烷基、C2-6卤代烯基、C1-20烷氨基、C1-20烷氧基、C6-12芳基C1-20烷氧基、C6-12芳基-O-C1-20烷基、芳基-NH-C1-20烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C1-20烷基或C6-12芳基C2-6炔基。
进一步地，R为C1-15烷基、苯基、苯基C1-6烷氧基、苯基-O-C1-6烷基或苯基乙烯基。
进一步地，R为甲基、正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、苯基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基-O-甲基、苯基-O-乙基、苯基-O-丙基或苯基乙烯基。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基或C6-12芳基C1-6烷基。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、苯基乙基或苯基甲基。
更进一步地，所述2-氨基咪唑衍生物结构式选自如下结构之一：
进一步地，所述细菌为革兰阴性杆菌或革兰阳性杆菌。
进一步地，所述革兰阴性杆菌包括鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等。优选地，所述革兰阳性杆菌包括金黄色葡萄球菌等。
进一步地，所述组合物还包括药学上可接受的载体、吸收剂、抗微生物剂、抗氧化剂、杀生物剂、成膜剂等。抗微生物剂的非限制性示例包括抗真菌剂，诸如硝酸咪康唑(Miconazole Nitrate)、硝酸益康唑(Econazole Nitrate)等，以及抗生素，诸如新霉素(Neomycin)、杆菌肽、多粘菌素等。
一方面，本发明提供一种2-氨基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物在制备提高抗生素疗效的药物中的用途，所述2-氨基咪唑衍生物具有如下式(I)所示的结构：
其中，R为烷基、烯基、炔基、芳基、卤代烷基、卤代烯基、烷氨基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基-O-烷基、芳基-N-烷基、芳基烯基、芳基烷基或芳基炔基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基。
进一步地，R为C1-20烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基、C1-20卤代烷基、C2-6卤代烯基、C1-20烷氨基、C1-20烷氧基、C6-12芳基C1-20烷氧基、C6-12芳基-O-C1-20烷基、芳基-N-C1-20烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C1-20烷基或C6-12芳基C2-6炔基。
进一步地，R为C1-15烷基、苯基、苯基取代的C1-6烷氧基、苯基-O-C1-6烷基或苯基取代的乙烯基。
进一步地，R为甲基、正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、苯基、苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基-O-甲基、苯基-O-乙基、苯基-O-丙基或苯基乙烯基。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基或C6-12芳基C1-6烷基。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、苯基乙基或苯基甲基。
更进一步地，所述2-氨基咪唑衍生物结构式选自如下结构之一：
进一步地，所述组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明的有益效果：
本发明提供一种2-氨基咪唑衍生物及其药学上可接受的盐及其组合物在制备抑制细菌生物膜活性、降解细菌生物膜、破坏细菌生物膜的药物中的用途，该用途能够有效抑制细菌生物膜活性、降解细菌生物膜、破坏细菌生物膜，以提高抗生素的抗菌疗效，可有效破坏细菌生物膜或者渗透入细菌生物膜杀灭细菌，可减少生物膜内生物量和活菌数，为治疗或预防细菌生物膜所致感染提供更好的选择，为后续的抗菌药物研发提供理论参考，以及为新型抗菌药物研发提供一条新的途径。
本发明提供的2-氨基咪唑衍生物的LogP值在-2～5之间，均具有较好的药代动力学性质和生物利用度，利用2-氨基咪唑环替代经典的高丝氨酸内酯环，在保证原有水溶性且易通过细胞膜与受体蛋白结合的基础上，化合物结构稳定性好，渗透性和溶解性提升，制备方法简单，制备的产物的收率高。
本发明提供的2-氨基咪唑衍生物及其药学上可接受的盐及其组合物能有效抑制鲍曼不动杆菌生物膜的活性，降低鲍曼不动杆菌的抗药性和致病性，提升抗生素治疗的效果，减少由于鲍曼不动杆菌引起的感染的疾病的治疗难度。尤其是化合物V对鲍曼不动杆菌生物膜的抑制活性较强。
本发明提供的2-氨基咪唑衍生物及其药学上可接受的盐及其组合物能有效抑制铜绿假单胞菌生物膜的活性，降低铜绿假单胞菌的抗药性和致病性，提升抗生素治疗的效果，减少由于铜绿假单胞菌引起的菌血症、肺炎、泌尿系感染、烧伤感染和囊性纤维化继发感染等疾病的治疗难度。
本发明提供的2-氨基咪唑衍生物及其药学上可接受的盐及其组合物能有效抑制大肠杆菌生物膜的活性，降低大肠杆菌的抗药性和致病性，提升抗生素治疗的效果，减少由于大肠杆菌引起的严重腹泻和败血症等疾病的治疗难度。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1鲍曼不动杆菌生物膜OD值。
图2铜绿假单胞菌生物膜OD值。
图3大肠杆菌生物膜OD值。
图4化合物VI对鲍曼不动杆菌生物膜抑制效果扫描电镜图。
图5化合物VI对铜绿假单胞菌生物膜抑制效果扫描电镜图。
图6化合物VI对大肠杆菌生物膜抑制效果扫描电镜图。
详细说明
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,mithand Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语―包含‖为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解―任选取代的‖这个术语与―取代或非取代的‖这个术语可以交换使用。一般而言，术语―任选地‖不论是否位于术语―取代的‖之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤代烷基、-COOH等等。
本发明使用的术语―烷基‖包括1-30个碳原子，或1-20个碳原子，或1-15个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(iPr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基等等。
术语―烯基‖表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有―反‖―正‖或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH＝CH2)等等。
术语―炔基‖表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语―卤素‖是指F，Cl，Br或I。
本发明中所使用的术语―烷氧基‖或―烷基氧基‖，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，一些实施例中，烷氧基为C1-20烷氧基或C1-6烷氧基；一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。
术语―卤代烷基‖表示烷基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为C1-20卤代烷基或C1-6卤代烷基。另一些实施例中，卤代烷基为C1-3卤代烷基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基等。
术语―烷氨基‖，或―烷氨基‖包括―N-烷基氨基‖和―N,N-二烷基氨基‖，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3烷基氨基；这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基等等。
术语―环烷基‖表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语―芳基‖表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语―芳基‖可以和术语―芳香环‖交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。
术语―芳基烷基‖表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基和苯乙基。
术语―芳基烷氧基‖表示烷氧基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷氧基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基。
术语―芳基烯基‖表示烯基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烯基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基乙烯基。
术语―芳基炔基‖表示炔基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中炔基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基乙炔基。
术语―芳基-O-烷基‖表示烯基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烯基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基-O-甲基、苯基-O-乙基、苯基-O-丙基。
术语―芳基-NH-烷基‖表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基-NH-甲基、苯基-NH-乙基、苯基-NH-丙基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式―各…和…独立地为‖、―…和…各自独立地为‖和―…和…分别独立地为‖可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
短语―细菌生物膜‖意指已经由细菌(例如，革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌)形成的生物膜。
本发明所用的术语―药学上可接受的盐‖表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。―药学上可接受的盐‖表示本发明化合物VX-809的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本发明所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
组合物另外包含药学上可接受的载体，正如本发明中所述，它包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington：The Science andPractice of Pharmacy，21stedition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds，J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York，公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂氧化铝硬脂酸铝卵磷脂血清蛋白质，例如血清白蛋白缓冲物质，例如磷酸盐甘氨酸山梨酸或山梨酸钾饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物水盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐胶体二氧化硅三硅酸镁聚乙烯吡咯烷酮聚丙烯酸酯蜡类聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物羊毛脂糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素粉碎的黄蓍胶麦芽明胶滑石赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油二醇，例如丙二醇或聚乙二醇酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯琼脂缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝藻酸无热原的水等渗盐水林格氏溶液乙醇磷酸盐缓冲溶液以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本发明提及的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
(1)实验仪器
ST2100实验室pH计(奥豪斯仪器(常州)有限公司)；紫外—可见分光光度计(上海仪电分析仪器有限公司)；生物安全柜(苏州安泰空气技术有限公司)；震荡培养箱(上海跃进医疗器械有限公司)；电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)；医用低温保存箱(青岛海尔特种电器有限公司)；电热恒温培养箱(上海一恒科学仪器有限公司)；ELX800型酶联免疫检测仪(美国伯腾仪器有限公司)。
(2)实验试剂
酵母提取液(生工生物工程(上海)股份有限公司)；胰化蛋白胨(生工生物工程(上海)股份有限公司)；氯化钠(西陇化工股份有限公司)；氢氧化钠(天津市富宇精细化工有限公司)；结晶紫(阿达玛斯试剂有限公司)；36％乙酸溶液(天津市富宇精细化工有限公司)；95％乙醇溶液(天津市富宇精细化工有限公司)。
为了方便理解本发明的上述技术方案，以下通过具体使用方式上对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1化合物的制备
化合物(I)
于250mL圆底烧瓶中依次加入1.0800g2-氨基咪唑原料(5mmol)，1.07mL氯甲酸苄酯原料(5mmol)，再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经薄层色谱法检测(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，确认反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，静置，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得白色粉末，后用乙酸乙酯和水进行重结晶，过滤，取滤饼旋干得白色固体，产率77％。
m.p.82～84℃.LogP：4.88
HRMS:C22H33NO2for[M+H]+,calculated217.0835,found 217.0842.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.22(m,6H),6.17(d,J＝6.4Hz,1H),5.07(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.88(dd,J＝4.8,3.5Hz,2H),2.29–2.19(m,2H),1.63(dd,J＝14.6,7.2Hz,2H),1.27(d,J＝14.3Hz,16H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.89,137.92,127.91,126.92,125.65,65.86,54.99,35.77,30.89,28.59,28.47,28.32,28.26,24.71,21.67,13.12.
化合物(II)
于250mL圆底烧瓶中依次加入1.0800g2-氨基咪唑原料(5mmol)，1.07mL乙酰氯原料(5mmol)，再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，确认反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得白色粉末，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后得白色晶体，产物重量0.8300g，产率87％。
m.p.89～90℃.LogP：5.42
HRMS:C19H31NO for[M+H]+,calculated 125.0562,found 125.0559.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.18(m,5H),5.87(s,1H),4.43(d,J＝5.7Hz,2H),2.32–2.10(m,2H),1.79–1.53(m,2H),1.27(d,J＝12.9Hz,17H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.02,138.36,128.63,127.76,127.42,43.48,36.75,31.86,29.56,29.54,29.45,29.31,29.30,29.28,25.74,22.65,14.10.
化合物(III)
操作步骤：于250mL圆底烧瓶中依次加入1.0800g2-氨基咪唑原料(5mmol)，1.07mL苯氧乙酰氯原料(5mmol)，再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，确认反应结束，得棕色溶液，用乙酸乙酯和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得黄色固体，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后得浅黄色晶体，产物重量0.2500g，产率85％。
m.p.110～112℃.LogP：4.55
HRMS:C18H30N2O for[M+H]+,calculated 217.0841,found 217.0846.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.45–6.97(m,3H),6.76(dd,J＝32.3,4.0Hz,1H),3.94–3.03(m,1H),2.30(t,J＝7.6Hz,2H),1.66(d,J＝7.7Hz,2H),1.30(d,J＝23.4Hz,16H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.84,134.68,130.59,126.08,125.54,120.25,116.70,37.17,31.90,29.65,29.63,29.55,29.41,29.35,29.32,25.73,22.68,14.12.
化合物(IV)
操作步骤：于250mL圆底烧瓶中依次加入1.0800g2-氨基咪唑原料(5mmol)，1.01mL肉桂酰氯原料(5mmol)，再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，确认反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得黄色固体，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后得浅黄色固体，产率91％。
m.p.89.2～99℃.LogP：3.71
HRMS:C16H26N2O for[M+H]+,calculated 213.0901,found 213.0896.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.72–6.37(m,4H),3.44(s,1H),2.28–2.21(m,2H),1.67–1.58(m,2H),1.30(dd,J＝9.4,5.3Hz,12H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.02,140.82,134.61,130.61,125.54,120.13,116.61,36.96,31.82,29.46,29.37,29.29,29.26,25.63,22.62,14.06.
化合物(V)
操作步骤：于250mL圆底烧瓶中依次加入0.5400g2-氨基咪唑原料(2.5mmol)，0.53mL十二酰氯原料(2.5mmol)，再再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝7:1)，确认反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，重复三次，取有机相，再用饱和NaCl溶液将有机相中杂质洗净，重复两次，加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，取滤液用旋转蒸发仪蒸干，得浅褐色固体，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后的褐色晶体，产率83％。
m.p.78～81℃.LogP：3.63
HRMS:C15H27N3O for[M+H]+,calculated 266.2232,found 266.2257.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77(s,3H),6.57(s,1H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),1.73(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.27(t,J＝9.5Hz,16H),0.90–0.86(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.88,126.90,109.77,35.92,31.83,29.52,29.51,29.36,29.26,29.24,28.94,23.86,22.62,14.05.
化合物(VI)
操作步骤：于250mL圆底烧瓶中依次加入0.5400g2-氨基咪唑原料(2.5mmol)，0.50mL葵酰氯原料(2.5mmol)，再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，过夜放置，经TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝7:1)，确认反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，重复三次，取有机相，再用饱和NaCl溶液将有机相中杂质洗净，重复两次，加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，取滤液用旋转蒸发仪蒸干，得浅黄色粉末，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后的浅黄色固体，产率92％。
m.p.157～160℃.LogP：1.55
HRMS:C13H23N3O for[M+H]+,calculated 238.1919,found 238.1916.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(dd,J＝12.9,7.3Hz,2H),2.32(s,2H),1.72–1.53(m,2H),1.29(s,12H),0.89(t,J＝6.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ129.92,129.21,114.50,40.06,33.08,30.68,30.47,27.29,26.63,23.74,16.12,14.45.
化合物(VII)
操作步骤：于250mL圆底烧瓶中依次加入0.5400g2-氨基咪唑原料(2.5mmol)，0.38mL己酰氯原料(2.5mmol)，再再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝7:1)，确认反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得褐色固体，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后得浅褐色固体，产率83％。
m.p.181.4～183.9℃.LogP：1.13
HRMS:C9H15N3O for[M+H]+,calculated 128.1293,found 128.1285.
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.27(s,1H),6.98–6.71(m,1H),6.64–6.39(m,1H),2.87–1.18(m,7H),1.02–0.70(m,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.92,151.08,126.80,38.04,31.75,26.00,22.51,13.99.
化合物(VIII)
操作步骤：：于250mL圆底烧瓶中依次加入0.5400g2-氨基咪唑原料(2.5mmol)，0.43mL辛酰氯原料(2.5mmol)，再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝7:1)，确认反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得白色粉末，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后得白色固体，产率91％。
m.p.168.4～169.2℃.LogP：1.96
HRMS:C11H19N3O for[M+H]+,calculated 210.1606,found210.1591.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.78(s,1H),6.70(s,0H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),1.73–1.66(m,2H),1.34(dd,J＝12.4,6.5Hz,8H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ114.94,36.89,32.88,30.25,30.15,26.63,23.68,14.41.
化合物(IX)
操作步骤：：于250mL圆底烧瓶中依次加入0.5400g2-氨基咪唑原料(2.5mmol)，0.43mL苯甲酰氯(2.5mmol)，再再加入Et3N(5mmol)作为碱，DCM 5.00mL作为溶剂，在室温下搅拌，反应8h，经TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝7:1)，确认反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，重复三次，取有机相加入干燥剂无水Na2SO4，放置几分钟，进行抽虑，用旋转蒸发仪蒸干，得白色粉末，用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，过滤，取滤饼旋干后得白色固体，产率79％。
m.p.158.1～159.8℃.LogP：0.90
HRMS:C11H17N3O for[M+H]+,calculated 187.0735,found 187.0742.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(s,1H),4.59–4.24(m,3H),2.97–2.73(m,1H),2.28–2.01(m,2H),1.94–1.36(m,10H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.70,174.65,65.09,48.10,43.92,29.68,28.52,28.40,24.61,24.57,24.55.
实施例2
1)前期准备
a)LB培养液的制备
用分析天平分别称取5.0000g酵母提取物，10.0000g胰化蛋白胨，10g氯化钠，放入透明玻璃瓶中，再加入1L蒸馏水，混合均匀，用NaOH调pH至7.0，在高压灭菌锅中121℃，灭菌20min。
b)化合物母液的制备
每个化合物取0.01mmol，溶于装有1mL乙醇溶液的EP管中，再将其稀释五倍，取化合物溶液100μL于盛有400μL乙醇溶液的EP管中，得到浓度为0.2mmol/L的化合物溶液。
c)菌液的制备
将冻存管中的细菌用无菌接种环接种至盛有3-5mL LB培养液的离心管中，将菌株放置在震荡培养箱中，以37℃，120r/min培养18-24h。后取出用紫外-可见分光光度计测定菌液浓度，根据公式OD600＝0.1时菌浓度为108CFU/mL，将菌液稀释至106CFU/mL。本次所用细菌为鲍曼不动杆菌(A.baumannii)，缺失一段基因的鲍曼不动杆菌(A.baumannii S1△abaI)，铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa ATCC 27853)，大肠杆菌(E.coli DH5α)。
2)生物膜的培养
使用96孔聚苯乙烯板构建生物膜(具体构建过程请参考Anthony S.Breitbach,Adam H.Broderick,etal.Surface-mediated release of a synthetic small-moleculemodulator of bacterial quorum sensing:Gradual release enhances activity,Supplementary Material(ESI)for Chemical Communications This journal is(c)TheRoyal Society of Chemistry 2010)，测定其形成能力。根据计算，每孔加入190μL菌液，10μL化合物溶液，可使菌液浓度达到106CFU/mL，化合物浓度达到0.1mmol/L，即为目标浓度。生物膜抑制活性测试中使用实施例1所制备的九个目标化合物，每个化合物平行测定8孔，每孔加入190μL菌液，10μL化合物溶液，设置一组阴性对照，每孔加入190μL菌液，10μL乙醇溶液，做8个复孔。其中鲍曼不动杆菌(A.baumannii S1△abaI)仅为正常鲍曼不动杆菌(A.baumannii)缺失一段abaI基因，因此将鲍曼不动杆菌(A.baumannii S1△abaI)仅仅设置为正常鲍曼不动杆菌(A.baumannii)中的阴性对照。放入电热恒温培养箱中37℃静止培养24h。
3)结晶紫染色法
a:培养24h后，将96孔聚苯乙烯板中菌液吸出，用双蒸水反复冲洗两次(200μL/孔)，以去除浮游菌；
b:将双蒸水吸出，加入95％乙醇溶液(200μL/孔)，固定生物膜30min；
c:将固定液去除，自然风干后，加入1％结晶紫染液(200μL/孔)，在室温下染色10min；
d:丢弃染液，用流水把多余的染液冲洗干净；
e:把培养板倒置在滤纸上除去残余的水，并室温凉干或在37℃烘箱中烘干；
f:完全干燥后，加入36％乙酸溶液(200μL/孔)，在电热恒温培养箱中以37℃作用30min以溶解结晶紫；
h:在570nm单波长条件下，用ELX800型酶联免疫检测仪测定培养孔中溶液的OD值；
4)结果如下
每次试验每种化合物和菌株均做8个孔的重复，试验数值去掉最高值和最低值，计算平均值和标准差。以未加目标化合物，以10μL乙醇溶液代替的菌液作为空白对照。其中，将缺失一段abaI基因的鲍曼不动杆菌(A.baumannii S1△abaI)不加目标化合物，仅仅设置为正常鲍曼不动杆菌(A.baumannii)中的空白对照。9种化合物对鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa ATCC 27853)、大肠杆菌(E.coli DH5α)生物膜抑制活性测试结果见表1、2、3。注：OD570值表示为平均值±标准差，当实验组数据平均値<阴性对照组数据平均値，说明其存在的生物膜少，说明了相应的化合物对相应的菌株生物膜形成具有抑制作用。计算公式如下：
表中，0＜生物膜抑制率≤10％(+)；10％＜生物膜抑制率≤20％(++)；生物膜抑制率＞20％(+++)
表1九种化合物对鲍曼不动杆菌(A.baumannii)生物膜形成能力影响测试结果
由表1和图1可知，九种目标化合物均对鲍曼不动杆菌生物膜有抑制活性，其中设置的缺失abaI基因的鲍曼不动杆菌(A.baumannii S1△abaI)空白对照组的平均值也小于正常AB的平均值，说明生物膜形成较少。如图4a所示，可以看出在未添加化合物VI的硅胶片表面细菌生长状况良好，并且细菌成结块状，有形成生物膜的迹象。从图4b所示，添加化合物VI生长24小时后的硅胶片表面细菌仍然可以生长，但是并未结团，细菌呈游离态，并无生物膜形成的迹象，说明化合物VI对杀菌作用较弱而生物膜抑制作用较强。
表2九种化合物对铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa ATCC 27853)生物膜形成能力影响测试结果
由表2和图2可知，九种目标化合物对于铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa ATCC27853)生物膜基本无抑制作用，仅化合物(IX)有抑制活性。如图5a所示，可以看出在未添加化合物VI的硅胶片表面细菌生长状况良好，并且细菌成结块状，有形成生物膜的迹象。从图5b所示，添加化合物VI生长24小时后的硅胶片表面细菌仍然可以生长，但是并未结团，细菌呈游离态，并无生物膜形成的迹象，说明化合物VI对杀菌作用较弱而生物膜抑制作用较强。
表3九种化合物对大肠杆菌(E.coli DH5α)生物膜形成能力影响测试结果
由表3和图3可知，九种化合物对大肠杆菌(E.coli DH5α)生物膜的形成具有抑制作用。如图6a所示，可以看出在未添加化合物VI的硅胶片表面细菌生长状况良好，并且细菌成结块状，有形成生物膜的迹象。从图6b所示，添加化合物VI生长24小时后的硅胶片表面细菌仍然可以生长，但是并未结团，细菌呈游离态，并无生物膜形成的迹象，说明化合物VI对杀菌作用较弱而生物膜抑制作用较强。
综上可知，基于AI浓度增长到一定阈值，可启动QS系统调控BF形成这一理论，2-氨基咪唑衍生物是属于与AHLs信号分子结构相似的化合物，其竞争性的与AI受体蛋白相结合，从而抑制微生物BF的形成。
本发明在BF形成能力测试中，采用结晶紫染色法定性、定量测定生物膜形成大小。这一方法利用的原理是结晶紫可与生物膜牢固结合，不易被水洗脱，且在乙酸溶液中具有较好的溶解性，通过颜色深浅可初步判断生物膜大小，并利用酶标仪测定OD值来测定形成生物膜大小。该法简单易操作，但要注意的是，在1％结晶紫染色后，要用流水洗净，避免多余结晶紫造成OD值读数偏大，影响测定结果。
在鲍曼不动杆菌(A.baumannii)生物膜抑制活性测试中，这一种细菌BF九个化合物均对其生物膜有抑制作用，其中化合物V(N-(1H-咪唑-2-基)十二酰胺)具有较强抑制活性，化合物V的LogP值为3.63，根据里宾斯基五规则，化合物LogP值在-2～5，均具有较好的药代动力学性质和生物利用度，其余化合物虽然LogP值也在此范围，但与化合物I、II、III、IV相比，化合物V将高丝氨酸内酯环替换为2-氨基咪唑环，与化合物VI、VII、VIII、IX相比，它的侧链碳原子数为12。后期可以此化合物为原型，利用同系物衍生、生物电子等排、空间构象限制等设计原理，对其进行多位点，多方式的结构修饰，进一步研究其构效关系和活性结构。缺失abaI基因的鲍曼不动杆菌(A.baumannii S1△abaI)空白对照组的平均值也小于正常鲍曼不动杆菌的平均值，这是因为，AB通过abaI合成酶合成一种或多种自诱导剂释放到外界环境中，受体通过感应这些自诱导剂浓度来判断菌群密度和周围环境变化,当自诱导剂浓度达到一定的阀值后，菌群启动QS系统调节菌体生物膜的形成。
铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa ATCC 27853)生物膜形成能力测试中，九个化合物中仅有一个化合物对其生物膜有抑制作用，且活性偏低，基本可认为无抑制作用。后续需要合成更多具有与AHLs相似具有亲水亲脂基团的化合物，进行BF抑制活性测试。
大肠杆菌(E.coli DH5α)是生活中极为常见的细菌，在本发明生物膜抑制活性测试中，九个化合物均对其有较好的抑制作用，且抑制程度相近。
本发明主要意义在于希望为后续的抗菌药物研发提供理论参考，以及为新型抗菌药物研发寻找候选化合物提供新的思路。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (3)
1.一种2-氨基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物在制备抑制鲍曼不动杆菌、大肠杆菌生物膜活性，降解鲍曼不动杆菌、大肠杆菌生物膜，破坏鲍曼不动杆菌、大肠杆菌生物膜的药物中的用途，其特征在于，所述2-氨基咪唑衍生物具有如下式(I)所示的结构：
所述2-氨基咪唑衍生物结构式选自如下结构之一：
2.根据权利要求1所述的2-氨基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物在制备抑制鲍曼不动杆菌、大肠杆菌生物膜活性，降解鲍曼不动杆菌、大肠杆菌生物膜，破坏鲍曼不动杆菌、大肠杆菌生物膜的药物中的用途，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的载体。
3.一种2-氨基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐或其组合物在制备提高鲍曼不动杆菌、大肠杆菌抗生素疗效的药物中的用途，所述2-氨基咪唑衍生物具有如下式(I)所示的结构：
所述2-氨基咪唑衍生物结构式选自如下结构之一：
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Legal Events
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Granted publication date: 20210604 |