CN103980233B - 一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途。该化合物具有细菌群体感应调节作用，可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。

Description

一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及新型群体感应调节剂的设计合成及医药用途。
背景技术
细菌之间信息交流使用的是一种小的、自我产生的信号分子，称为自我诱导物(auto inducers简称AIs)。在菌群的生长过程中，这些自我诱导物不断产生并被分泌到周围的环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会启动菌体中相关基因的表达以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(Quorom Sensing)信号系统，简称QS系统。QS使单细胞的细菌能模仿多细胞生物体，进行一些它们作为单细胞个体所做不到的行为。
1970年，Nealson等在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中首次发现群体感应，当菌体达到较高的群体密度时，该细菌会产生生物发光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙酰基高丝氨酸内酯(acyl homoserine lactones，AHL)通过与转录活化因子luxR作用而激活V.fischeri的lux操纵子。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被发现。其作用机制均表现为当细菌在群体密度较低时，自身诱导素合酶基因产生一个基础水平表达，引起少量的自身诱导信号产生，这些信号在细胞外扩散并且立即在周围环境中被稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到阈值时，它们就会渗入到细胞内与转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定的DNA序列上，使信号分子合成基因在内的靶基因得到表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间这种信息的交流传导虽然早已被提出来，但系统的研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。例如紫色杆菌(chromobacterium violaceum)和费氏弧菌就有相同机制，能产生C6-HSL作为自诱导分子，其受体蛋白为CviR。
细菌群体感应使得细菌在群体范围内调控一些相关基因的表达，如抗生素产生的调控、生物发光、固氮基因调控、Ti质粒的接合转移、毒性基因的表达、色素产生、细菌的群游和生物被膜的形成等。20世纪70年代末，科学家发现通过天然的或者人工合成的群体感应调节剂（包括激动剂或抑制剂）可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。
群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
本发明的目的在于合成新型群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌所致疾病，特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
发明内容
本发明的第一方面提供式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，R为C1-12直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代：苯基、取代或未取代的C1-5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、取代或未取代的C1-5烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R为C1-9直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代：苯基、C1-5直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1-5烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-5烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R为C1-9直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代：苯基、C1-4直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-4直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1-4烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-4烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚烷基、辛烷基、壬烷基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺（化合物1）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺（化合物2）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺（化合物3）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺（化合物4）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺（化合物5）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺（化合物6）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)壬酰胺（化合物7）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)癸酰胺（化合物8）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物9）；
(S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物10）；
(S)-4-乙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物11）；
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物12）；
(S)-4-丙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物13）；
(S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物14）；
(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物15）；
(S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物16）；
(S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物17）；
(S)-4-氰基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物18）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯乙酰胺（化合物19）；
(S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物20）；
(S)-4-甲氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物21）；
(S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物22）；
(S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物23）；
(S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物24）；
(S)-2-乙氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物25）；
(S)-4-硝基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物26）；
(S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物27）；
(S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物28）；
(D)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物29）。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺（化合物1）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺（化合物2）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺（化合物3）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺（化合物4）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺（化合物5）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺（化合物6）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物9）；
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物12）；
(S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物14）；
(S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物16）；
(S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物17）；
(S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物20）；
(S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物22）；
(S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物23）；
(S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物24）；
(S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物27）；
(S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物28）。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物12）；
(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物15）。
本发明的第二方面提供一种制备本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式3所示的中间体与RCOCl所示的酰氯反应，制成式I所示高丝氨酸内酯类衍生物，
其中R的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第二方面所述的制备方法，其中化学式3所示的中间体是由乙酰氨基苯磺酰氯与高丝氨酸内酯氢溴酸盐反应制备得到。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第二方面所述的制备方法，其反应流程如下所示：
其中R的定义如本发明第一方面所述。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，其中包含本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物作为细菌群体感应调节剂，可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性。因此，在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第三方面所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物中还可以含有一种或多种抗生素。
本发明的第四方面提供本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途。
本发明的第五方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第四方面或第五方面所述的用途，所述的细菌群体感应调节剂可以是细菌群体感应激动剂，也可以是细菌群体感应抑制剂。
具体地，在本发明的一个具体的实施方案中，选自以下化合物的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，可以用于制备作为细菌群体感应激动剂的药物，
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物12）；
(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物15）。
具体地，在本发明的一个具体的实施方案中，选自以下化合物的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，可以用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物，
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺（化合物1）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺（化合物2）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺（化合物3）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺（化合物4）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺（化合物5）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺（化合物6）；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物9）；
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物12）；
(S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物14）；
(S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物16）；
(S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物17）；
(S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物20）；
(S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物22）；
(S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物23）；
(S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物24）；
(S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物27）；
(S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物28）。
本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物作为细菌群体感应调节剂，具有抑制或激动细菌群体感应的作用，不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向。特别是其中的作为群体感应抑制剂的衍生物可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，用于治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
为此，本发明的第六方面提供本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备预防和/或治疗由细菌感染所引起的疾病的药物中的用途。
本发明的第七方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病的药物中的用途。
根据本发明第六方面或第七方面所述的用途，其中由细菌群体感应所引起的疾病包括并不限于：因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病（包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病，特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗）。
本发明的第八方面提供本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途。
发明详述
本发明中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，但在本文中有特别定义的，以本文中所定义的含义为准。
如用于本文的，术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如，本发明中所述的“烷基”可以是C1-C12烷基、C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。其中，所述的C1-C12烷基、C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基分别是指含有1至12个、1至10个、1至6个或1至4个（含端值）碳原子的烷基。本发明中所述的“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
如用于本文的，术语“卤素”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括F、Cl、Br、I，还可包括它们的同位素形式，在本发明中优选为F、Cl、Br。
如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、烷氧基、氰基。
如用于本文的，术语“消旋体”和“旋光异构体”具有其本领域公知的一般含义。
根据本发明，上述通式I化合物可用以下典型的示例性的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1）将甲硫氨酸加入到水，2-异丙醇和冰乙酸组成的混合溶液中均匀搅拌，然后加入溴乙酸，加热回流2小时，之后冷却至室温浓缩成黄色油状液体。再向其中加入2-异丙醇和甲苯(1:1V/V)，混合后浓缩，得到橙色油状液体。向油状物加入二氧六环和浓盐酸，50℃加热10分钟后移除加热，搅拌过夜，随后将反应置于冰浴，淡析出黄色固体，抽滤，用2-异丙醇洗涤滤饼至白色，得到中间体1。
2）将对乙酰氨基苯磺酰氯分批加入0℃中间体1的乙醇溶液中，室温搅拌过夜后将反应物倒入冰水中强力搅拌1小时，过滤收集析出白色固体，冰水洗涤，真空干燥，乙醇重结晶，得到白色固体（中间体2）。
3）将6N盐酸搅拌下加入中间体2的乙醇溶液中，加热回流小时，减压蒸干反应混合物，将剩余物溶于水，用氨水将溶液pH值调至7-8，搅拌1小时，过滤收集析出白色固体，冰水洗涤，真空干燥，乙醇重结晶得到白色固体（中间体3）。
4）将中间体3置于三口瓶中，加入三乙胺，冰浴0℃下滴加酰氯（RCOCl），15分钟内滴完，移除冰浴，室温搅拌过夜，溶液减压蒸干，柱层析（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷）得到白色固体产物（式I化合物）。
其中R的定义同本发明第一方面所述。
发明的有益效果
本发明合成了一类式I所示的新型的群体感应调节剂，该群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
下面的实施例中，化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。比旋光度由OA公司Polaar3005型精密自动旋光仪测定。1H-NMR光谱由Bruker ARX400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
【中间体的制备】
【中间体1的制备】（L）-高丝氨酸内酯氢溴酸盐
将15.0g（100mmol）L-甲硫氨酸加入到60ml水，60ml2-异丙醇和24ml冰乙酸组成的混合溶液中均匀搅拌，然后加入14.0g（100mmol）溴乙酸，加热回流2小时，之后冷却至室温浓缩成黄色油状液体。再向其中加入10ml2-异丙醇和甲苯(1:1V/V)，混合后浓缩，得到橙色油状液体。向油状物加入40ml二氧六环和20ml浓盐酸，50℃加热10分钟后移除加热，搅拌过夜，随后将反应置于冰浴4小时，有淡黄色固体析出，抽滤，2-异丙醇洗涤滤饼至白色，得到产物（中间体1）9.51g，收率52%。
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm:4.40(1H，t，J＝12.0Hz，J＝12.0Hz)，4.27(1H，m)，2.60(1H，m)，2.26(1H，m);EI-MS(m/z):102.1[M+H]+;m.p.220-224℃；
【中间体2的制备】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
将对乙酰氨基苯磺酰氯12.3g(52mmol)分批加入0℃的（L）-高丝氨酸内酯氢溴酸盐（中间体1）8.0g(43mmol)和三乙胺8.7g(86mmol)的80ml乙醇溶液中，室温搅拌过夜后将反应物倒入冰水（200mL）中强力搅拌1小时，过滤收集析出白色固体，冰水洗涤，真空干燥，乙醇重结晶，得到白色固体（中间体2）7.47g，收率57%。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.33(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(4H，m)，4.34(1H，m)，4.21(1H，m)，4.08(1H，m)，2.08(4H，m)，1.79(1H，m);EI-MS(m/z):299.34[M+H]+;m.p.174-176℃。
【中间体3的制备】(s)-4-氨基-N-（2-氧四氢呋喃-3-基）苯磺酰氨
将12ml6N盐酸搅拌下加入(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺6.0g(20.1mmol)的25ml乙醇溶液中，加热回流3小时，减压蒸干反应混合物，将剩余物溶于水，用1N氨水将溶液pH值调至7-8，搅拌1小时，过滤收集析出白色固体，冰水洗涤，真空干燥，乙醇重结晶得到白色固体（中间体3）3.4g，收率63%。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，5.95(2H，m)，4.22(2H，m)，4.08(1H，m)，2.05(1H，m)，1.78(1H，m);EI-MS(m/z):256.4[M+H]+;m.p.163-165℃。
【实施例】
【实施例1】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺（化合物1）
将0.5g(1.9mmol)(s)-4-氨基-N-(2-氧四氢呋喃-3-基)苯磺酰氨（中间体3）置于10ml无水二氯甲烷三口瓶中，加入三乙胺0.38g(3.8mmol)，冰浴0℃下滴加0.21ml(2.3mmol)丙酰氯，15分钟内滴完，移除冰浴，室温搅拌过夜，溶液减压蒸干，柱层析（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(二者的体积比为1：20)）得到白色固体产物（化合物1）0.33g，产率55%。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.27(1H，s)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz)，7.79(4H，m)，4.34(1H，m)，4.21(1H，m)，4.08(1H，m)，2.37(2H，m)，2.10(1H，m)，1.81(1H，m)，1.08(3H，t，J＝8.0Hz，J＝7.6Hz);EI-MS(m/z):312.3[M+H]+;m.p.179-181℃；
【实施例2】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺（化合物2）
以中间体3和丁酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物2）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.28(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(4H，m)，4.34(1H，m)，4.21(1H，m)，4.08(1H，m)，2.32(2H，m)，2.10(1H，m)，1.80(1H，m)，1.64(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz，J＝7.6Hz);EI-MS(m/z):327.4[M+H]+;m.p.180-182℃。
【实施例3】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺（化合物3）
以中间体3和戊酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物3）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.28(1H，s)，8.17(1H，d，J＝9.6Hz)，7.76(4H，m)，4.34(1H，m)，4.19(1H，m)，4.07(1H，m)，2.35(2H，m)，2.09(1H，m)，1.80(1H，m)，1.57(1H，m)，1.33(1H，m)，0.89(3H，t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz);EI-MS(m/z):341.4[M+H]+;m.p.174-176℃；[α]D 25=+5.7°(c=0.08，CH3OH)。
【实施例4】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺（化合物4）
以中间体3和己酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物4）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.24(1H，s)，8.13(1H，d，J＝9.2Hz)，7.76(4H，m)，4.30(1H，m)，4.17(1H，m)，4.05(1H，m)，2.30(2H，m)，2.09(1H，m)，1.76(1H，m)，1.56(2H，m)，1.26(4H，m)，0.83(3H，m);EI-MS(m/z):355.4[M+H]+;m.p.142-143℃；[α]D 25=+6.4°(c=0.10，CH3OH)。
【实施例5】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺（化合物5）
以中间体3和庚酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物5）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.26(1H，s)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz)，7.76(4H，m)，4.34(1H，m)，4.21(1H，m)，4.07(1H，m)，2.34(2H，m)，2.09(1H，m)，1.80(1H，m)，1.58(2H，m)，1.32(6H，m)，0.88(3H，m);EI-MS(m/z):369.5[M+H]+;m.p.143-144℃；
【实施例6】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺（化合物6）
以中间体3和辛酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物6）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.27(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(4H，m)，4.34(1H，m)，4.19(1H，m)，4.08(1H，m)，2.33(2H，m)，2.10(1H，m)，1.80(1H，m)，1.58(2H，m)，1.28(8H，m)，0.87(3H，m);EI-MS(m/z):383.5[M+H]+;m.p.146-148℃；
【实施例7】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)壬酰胺（化合物7）
以中间体3和壬酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物7）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.27(1H，s)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78(4H，m)，4.34(1H，m)，4.21(1H，m)，4.08(1H，m)，2.33(2H，m)，2.10(1H，m)，1.80(1H，m)，1.58(2H，m)，1.28(10H，m)，0.87(3H，m);EI-MS(m/z):397.5[M+H]+;m.p.150-152℃；
【实施例8】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)癸酰胺（化合物8）
以中间体3和癸酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物8）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.27(1H，s)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz)，7.75(4H，m)，4.34(1H，m)，4.21(1H，m)，4.07(1H，m)，2.33(2H，m)，2.10(1H，m)，1.80(1H，m)，1.58(2H，m)，1.27(12H，m)，0.87(3H，t，J＝6.8Hz，J＝7.8Hz);EI-MS(m/z):397.5[M+H]+;m.p.154-156℃；
【实施例9】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物9）
以中间体3和苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物9）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.62(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(4H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(3H，m)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.12(1H，m)，2.14(1H，m)，1.86(1H，m);EI-MS(m/z):361.4[M+H]+;m.p.222-224℃；
【实施例10】(s)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物10）
以中间体3和4-甲基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物10）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.52(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝7.6Hz)，7.90(4H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，4.37(1H，m)，4.23(1H，m)，4.11(1H，m)，2.39(3H，s)，2.15(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):375.2[M+H]+。
【实施例11】(s)-4-乙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物11）
以中间体3和4-乙基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物11）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.54(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，d，J＝9.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.10(1H，m)，2.20(2H，m)，2.13(1H，m)，1.82(1H，m);EI-MS(m/z):389.3[M+H]+。
【实施例12】(s)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物12）
以中间体3和4-溴苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物12）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.68(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(4H，m)，7.94(4H，m)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.09(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):439.3[M+H]+;m.p.112-113℃。
【实施例13】(s)-4-丙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物13）
以中间体3和4-丙基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物13）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.54(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.2Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，d，J＝9.6Hz)，7.38(2H，d，J＝9.2Hz)4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.10(1H，m)，2.66(2H，t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz)，2.14(1H，m)，1.83(1H，m)，1.63(2H，m)，0.91(3H，t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz);EI-MS(m/z):403.5[M+H]+;m.p.247-249℃。
【实施例14】(s)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物14）
以中间体3和4-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物14）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.67(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.99(4H，m)，7.84(4H，d，J＝9.2Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.10(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):395.2[M+H]+。
【实施例15】(s)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物15）
以中间体3和4-（氯甲基）苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物15）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.64(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，4.86(2H，s)，4.39(1H，s)，4.23(1H，m)，4.10(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):409.2[M+H]+;m.p.251-253℃。
【实施例16】(s)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物16）
以中间体3和4-（叔丁基）苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物16）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.59(1H，s)，8.25(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，4.36(1H，s)，4.20(1H，s)，4.10(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m)，1.32(9H，s);EI-MS(m/z):417.4[M+H]+;m.p.207-208℃。
【实施例17】(s)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物17）
以中间体3和4-氟苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物17）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.63(1H，s)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(4H，m)，7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，t，J＝9.2Hz，J＝8.4Hz)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.12(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):379.3[M+H]+;m.p.236-237℃。
【实施例18】(s)-4-氰基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物18）
以中间体3和4-氰基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物18）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.84(1H，s)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(4H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，7.85(2H，d，J＝8.0Hz)，4.39(1H，m)，4.23(1H，m)，4.09(1H，m)，2.15(1H，m)，1.84(1H，m);EI-MS(m/z):386.3[M+H]+;m.p.230-231℃。
【实施例19】(s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)-2-苯乙酰胺（化合物19）
以中间体3和苯乙酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物19）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.57(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(4H，m)，7.33(5H，m)，4.34(2H，m)，4.20(1H，m)，4.07(1H，m)，3.68(2H，m)，2.09(1H，m)，1.79(1H，m);EI-MS(m/z):375.3[M+H]+;m.p.157-158℃。
【实施例20】(s)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物20）
以中间体3和3-甲基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物20）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.59(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(4H，m)，7.45(2H，d，J＝5.2Hz)，4.39(1H，m)，4.24(1H，m)，4.11(1H，m)，2.41(3H，s)，2.14(1H，m)，1.84(1H，m);EI-MS(m/z):375.3[M+H]+;m.p.193-194℃。
【实施例21】(s)-4-甲氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物21）
以中间体3和4-甲氧基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物21）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.45(1H，s)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz)，7.97(4H，m)，7.81(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.11(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):391.2[M+H]+。
【实施例22】(s)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物22）
以中间体3和3-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物22）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.74(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(6H，m)，7.71(1H，m)，7.60(1H，m)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.11(1H，m)，2.13(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):395.3[M+H]+;m.p.213-214℃；[α]D 25=+10.4°(c=0.10，CH3OH)。
【实施例23】(s)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物23）
以中间体3和3-氟苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物23）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.67(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(4H，m)，7.62(1H，m)，7.50(1H，m)，4.39(1H，m)，4.23(1H，m)，4.11(1H，m)，2.15(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):379.2[M+H]+;m.p.201-203℃；[α]D 25=+9.3°(c=0.11，CH3OH)。
【实施例24】(s)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物24）
以中间体3和2-氟苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物24）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.84(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，m)，7.60(1H，m)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.10(1H，m)，2.14(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):379.4[M+H]+;205-207℃；[α]D 25=+11.7°(c=0.12，CH3OH)。
【实施例25】(s)-4-乙氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物25）
以中间体3和4-乙氧基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物25）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.45(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，4.39(1H，m)，4.24(1H，m)，4.12(3H，m)，2.14(1H，m)，1.84(1H，m)，1.36(3H，t，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz);EI-MS(m/z):405.3[M+H]+;m.p.256-258℃。
【实施例26】(s)-4-硝基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物26）
以中间体3和4-硝基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.92(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，4.39(1H，m)，4.24(1H，m)，4.11(1H，m)，2.16(1H，m)，1.84(1H，m);EI-MS(m/z):406.2[M+H]+;m.p.257-258℃。
【实施例27】(s)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物27）
以中间体3和2-三氟甲基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物27）
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.99(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(6H，m)，7.77(2H，m)，4.39(1H，m)，4.24(1H，m)，4.11(1H，m)，2.17(1H，m)，1.85(1H，m);EI-MS(m/z):429.4[M+H]+;m.p.186-187℃；[α]D 25=+11.2°(c=0.10，CH3OH)。
【实施例28】(s)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物28）
以中间体3和2-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物28）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.93(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，7.59(4H，m)，4.38(1H，m)，4.24(1H，m)，4.11(1H，m)，2.15(1H，m)，1.84(1H，m);EI-MS(m/z):395.2[M+H]+;m.p.204-205℃。
【实施例29】(D)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化合物29）
以D-甲硫氨酸为原料，参考中间体合成通法，合成中间体(D)-4-氨基-N-(2-氧四氢呋喃-3-基)苯磺酰氨，再以2-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例1。得白色固体产物（化合物29）。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δppm:10.84(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，m)，7.60(1H，m)，4.38(1H，m)，4.23(1H，m)，4.10(1H，m)，2.14(1H，m)，1.83(1H，m);EI-MS(m/z):379.4[M+H]+;204-207℃；[α]D 25=-6.7°(c=0.12，CH3OH)。
【实验例】本发明群体感应调节剂的活性评价
本发明涉及群体感应调节剂的活性可用以下方法检测
1.初筛方法
1.1准备工作：称量不同的待测化合物（实施例1-29制备的化合物1-29以及中间体1-3）后将其分别溶于200μl的DMSO（甲基亚砜）中，配制成浓度为0.065M的溶液，将诱导剂N-己酰高丝氨酸内酯（C6-HSL,购自西格玛公司）称取5.0mg溶解于200μl DMSO中（浓度为0.125M），化合物和诱导剂均保存在4℃备用，紫色色杆菌CV026(C.violaceum CV026，由美国德克萨斯州立大学McLean J C教授惠赠)在LB培养液（LB培养液由胰蛋白胨1%（质量百分比）,酵母提取物0.5%（质量百分比）,氯化钠1%（质量百分比）和水组成）中于摇床中30℃，200rpm振荡培养，得到培养液，备用。
1.2具有激动活性化合物的初筛方法：具体方法是将400μl紫色色杆菌CV026培养液（菌浓度为1×108个/ml）加入5ml融化的半固体LB培养基中混合均匀，然后将混合后的培养基一并倒在固体LB平板上，待平板凝固后，画格子，将溶解后的待测化合物（实施例1-29制备的化合物1-29，浓度分别为0.065M）取1ul点样，待平板上的化合物晾干后，置于30℃烘箱中倒置培养16-18h。如果待测化合物对LB平板上紫色色杆菌CV026具有激动作用，则会在LB平板上诱导出紫色色斑，通过LB平板上的紫色色杆菌CV026是否能够被诱导出紫色以及紫色强弱来判断化合物的激动活性。
1.3具有抑制活性化合物的初筛方法：将诱导剂C6-HSL两倍为梯度进行梯度稀释1000倍，然后取15μl稀释的诱导剂和400μl对数期的紫色色杆菌CV026（菌浓度为1×108个/ml）混合均匀后加入到5ml融化的半固体LB培养基中，然后将混合后的诱导剂、紫色色杆菌CV026、半固体LB培养基一并倾倒在固体LB平板上，待平板凝固后，画格子，将溶解后的待测化合物（实施例1-29制备的化合物1-29以及中间体1-3，浓度分别为0.065M）取1μl点样，待平板上的化合物晾干后，置于30℃烘箱中倒置培养16-18h。如果待测化合物对LB平板上紫色色杆菌CV026有抑制作用，则会在LB平板上出现白色圆圈，并通过LB平板上紫色色杆菌CV026被抑制后出现的白色圆圈大小，初步判断化合物的抑制活性。
经过初步筛选，本发明的20个化合物有具有细菌群体感应调节活性，具体筛选结 果参见表1。
2.对紫色色杆菌群体感应产生抑制作用化合物的IC50测定
2.1取12孔板每个孔自左向右，自上而下分别标记为原浓度、2、4、8、16、32、64、128、256、DMSO组、空白组。
2.2挑取紫色色杆菌CV026生长于LB固体平板上的单克隆于5ml新鲜的LB液体培养基中培养至对数期，然后取50μl分别接种于5ml的LB培养基中，培养至585nm下光密度OD值约为1.0左右，然后和LB培养基按照体积比1:9的比例混合均匀（此时的OD大约为0.15），然后按照2ml/每孔加入12孔板中。
2.3将具有群体效应抑制活性的初筛化合物DMSO溶解后（浓度0.065M），然后分别取10ul于10μl的DMSO溶液中，以达到2倍稀释的目的，以此类推，将每种化合物梯度稀释（梯度稀释2、4、8、16、32、64、128、256倍）到最高倍数256倍。
2.4每孔加入15μl稀释1000倍的诱导剂C6-HSL（原浓度0.125M）和8μl的各稀释梯度的化合物，DMSO对照组则加入8μl的DMSO，空白对照组加入8μl的LB培养基，最后保证12孔板中的2ml体系的培养物能够充分的混合均匀。
2.5将12孔培养板板置于30℃摇床中，130rpm培养10-12h。
2.6待培养完成后，每个孔中均取1ml培养物于1.5mlEP管中，然后12000rpm离心10分钟，吸去培养物上清液，然后每EP管加入500μlDMSO，溶解培养物中的紫色色素，待色素溶解完全后12000rpm再次离心10分钟，然后取200μl上层的色素溶液于96孔培养板中，于酶标仪测定其在585nm处的吸光度值，然后和对应浓度绘制关系曲线，得出IC50值，具体结果列于表2。
表1细菌群体感应调节活性活性初筛结果
化合物号 调节活性 化合物号 调节活性
中间体1 + 中间体2 -
1 - 2 -
3 - 4 -
5 - 6 -
9 - 12 ±
14 - 15 +
16 - 17 -
20 - 22 -
23 - 24 -
27 - 28 -
表1中“+”代表化合物具有群体感应激动活性，“-”代表化合物具有群体感应抑制活性，“±”代表化合物既具有群体感应激动活性又具有群体感应抑制活性。
表2具有群体感应抑制活性化合物的IC50值（uM）
化合物号 化合物号
4 29.00±2.41 9 17.25±2.60
17 14.72±2.58 23 7.79±2.68
24 1.64±0.27 27 4.91±0.97
28 1.66±0.33
上述群体感应调节剂的活性评价实验证明本发明的式I化合物，特别是化合物1-6、9、12、14-17、20、22-24、27-28具有细菌群体感应调节作用，其中化合物1-6、9、14、16、17、20、22-24、27-28具有细菌群体感应抑制作用，而化合物15具有细菌群体感应激动作用，化合物12则对细菌群体感应既有激动作用又有抑制作用。
纵上所述，本发明合成了一类式I所示的新型的群体感应调节剂，群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。

Claims (24)

1.式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中，R为C1-12直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代：苯基、C1-5直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-5直链或支链烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、C1-5烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-5烷氧基。
2.权利要求1所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，所述的被卤素单取代或多取代的C1-5直链或支链烷基为三氟甲基。
3.权利要求1所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，R为C1-9直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代：苯基、C1-5直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-5直链或支链烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、C1-5烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-5烷氧基。
4.权利要求3所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，所述的被卤素单取代或多取代的C1-5直链或支链烷基为三氟甲基。
5.权利要求1所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，R为C1-9直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基任选被选自以下的取代基单取代或多取代：苯基、C1-4直链或支链烷基、被卤素单取代或多取代的C1-4直链或支链烷基、卤素、氰基、羟基、硝基、C1-4烷氧基、被卤素单取代或多取代的C1-4烷氧基。
6.权利要求5所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，所述的被卤素单取代或多取代的C1-4直链或支链烷基为三氟甲基。
7.权利要求1所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚烷基、辛烷基、壬烷基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基。
8.权利要求7所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中所述的卤代甲基苯基为三氟甲基苯基。
9.权利要求1所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺(化合物1)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺(化合物2)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺(化合物3)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺(化合物4)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺(化合物5)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺(化合物6)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)壬酰胺(化合物7)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)癸酰胺(化合物8)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物9)；
(S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物10)；
(S)-4-乙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物11)；
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12)；
(S)-4-丙基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物13)；
(S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物14)；
(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物15)；
(S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物16)；
(S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物17)；
(S)-4-氰基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物18)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯乙酰胺(化合物19)；
(S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物20)；
(S)-4-甲氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物21)；
(S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物22)；
(S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物23)；
(S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物24)；
(S)-2-乙氧基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物25)；
(S)-4-硝基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物26)；
(S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物27)；
(S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物28)；
(D)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物29)。
10.权利要求1所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丙酰胺(化合物1)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺(化合物2)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺(化合物3)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)己酰胺(化合物4)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺(化合物5)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺(化合物6)；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物9)；
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12)；
(S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物14)；
(S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物16)；
(S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物17)；
(S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物20)；
(S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物22)；
(S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物23)；
(S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物24)；
(S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物27)；
(S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物28)。
11.权利要求1所述的所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其选自：
(S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12)；
(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物15)。
12.一种制备权利要求1-11任一项所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物的方法，包括以下步骤：将式3所示的中间体与RCOCl所示的酰氯反应，制成式I所示高丝氨酸内酯类衍生物，
其中R的定义如权利要求1中所述。
13.权利要求12所述的制备方法，其中式3所示的中间体是由乙酰氨基苯磺酰氯与高丝氨酸内酯氢溴酸盐反应制备得到。
14.一种药物组合物，其中包含权利要求1-11任一项所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求14所述的药物组合物，所述的药物组合物中还含有一种或多种抗生素。
16.权利要求1-11任意项所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途；
或，在用于制备预防和/或治疗由细菌感染所引起的疾病的药物中的用途；
或，作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途。
17.权利要求16所述的用途，其中所述的细菌群体感应调节剂是细菌群体感应激动剂或细菌群体感应抑制剂。
18.权利要求16所述的用途，其中所述的由细菌群体感应所引起的疾病为因革兰氏阴性菌引起的感染或疾病。
19.权利要求18所述的用途，其中所述的因革兰氏阴性菌引起的感染或疾病选自因大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌引起的感染或疾病。
20.权利要求18的用途，其中所述的由细菌群体感应所引起的疾病为选自腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸和败血症。
21.权利要求18的用途，其中由细菌群体感应所引起的疾病为对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致的疾病。
22.权利要求10所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐在用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的用途。
23.权利要求11所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐在用于制备作为细菌群体感应激动剂的药物中的用途。
24.权利要求14或15所述的药物组合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途；
或，在用于制备预防和/或治疗由细菌感染所引起的疾病的药物中的用途；
或，作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130970B (zh) * 2014-05-30 2019-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-磺酰基高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
CN104356099B (zh) * 2014-11-19 2016-05-11 郑州大学 高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及其应用
CN106146432B (zh) * 2015-03-23 2018-12-21 兰州大学 一种酰化高丝氨酸内酯类化合物及其环保应用
CN110003148B (zh) * 2019-04-29 2023-03-24 安徽安力肽生物科技有限公司 一种高丝氨酸内酯盐酸盐的制备方法
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CN112624997A (zh) * 2019-09-24 2021-04-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种3-氨基-2-噁唑烷酮类衍生物的制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506186A (zh) * 2006-05-22 2009-08-12 英国国防部 取代的n-酰基高丝氨酸内酯

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100841333B1 (ko) * 2006-11-22 2008-06-25 재단법인서울대학교산학협력재단 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의제거 방법
WO2008116029A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Modulation of bacterial quorum sensing with synthetic ligands

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506186A (zh) * 2006-05-22 2009-08-12 英国国防部 取代的n-酰基高丝氨酸内酯

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHL-dependent quorum sensing inhibition: Synthesis and biological evaluation of α-(N-alkyl-carboxamide)-γ-butyrolactones and α-(N-alkyl-sulfonamide)-γ-butyrolactones;Mohamed Boukraa et al.;《Bioorg. Med. Chem. Lett.》;20110910;第21卷;6876-6879 *
Development of Inhibitors against TraR Quorum-Sensing System in Agrobacterium tumefaciens by Molecular Modeling of the Ligand-Receptor Interaction;Cheoljin Kim et al.;《Mol. Cells》;20091130;第28卷;448-453 *
N-Sulfonyl homoserine lactones as antagonists of bacterial quorum sensing;Sandra Castang et al.;《Bioorg. Med. Chem. Lett.》;20040909;第14卷(第20期);5145-5149 *

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