CN112624997A - 一种3-氨基-2-噁唑烷酮类衍生物的制备方法和用途 - Google Patents

一种3-氨基-2-噁唑烷酮类衍生物的制备方法和用途 Download PDF

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CN112624997A CN201910902332.1A CN201910902332A CN112624997A CN 112624997 A CN112624997 A CN 112624997A CN 201910902332 A CN201910902332 A CN 201910902332A CN 112624997 A CN112624997 A CN 112624997A
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钟武
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王晓奎
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李行舟
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Abstract

一种3‑氨基‑2‑噁唑烷酮类衍生物的制备方法和用途。本发明涉及具有细菌群体感应调节作用的通式I类的衍生物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物的药物组合物；通式I化合物在制备药物中的用途。本发明对通式I化合物进行了生物活性检测，进一步证明了通式I化合物对细菌群体感应的调节作用，为耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗新策略提供了实验基础，对于解决耐药性问题具有重要的研究价值。

Description

一种3-氨基-2-噁唑烷酮类衍生物的制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及新型细菌群体感应调节剂的设计合成及其医药用途。
背景技术
在菌群生长过程中细菌能够不断产生化学信号分子(又称自诱导物)并分泌到周围环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会调控或启动菌体相关基因的表达如生物发光、生物被膜的形成、毒性基因的表达等，以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(Quorom Sensing，QS)信号系统。
QS系统首先是在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中发现的，当菌体密度较高时，该细菌会产生生物发光现象，以此捕获食物、躲避天敌等。通过对其机制进行研究发现在V.fischeri中，LuxI蛋白合成的N-乙酰基高丝氨酸内酯(acyl homoserine lactones，AHL)可以与LuxR编码的AHL受体蛋白氨基残端相结合并形成特定构象，使羧基端与靶DNA序列结合，从而激活发光基因的转录表达。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被发现。其作用机制均表现为当细菌群体密度较低时，可产生少量的自身诱导信号，这些信号扩散到细胞外并立即被周围环境稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到一定阈值时，信号分子就会渗入到细胞内与相应的转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定DNA序列上，使相关靶基因得到表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间的这种信息交流传导虽然早已被提出来，但系统研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。
20世纪70年代末，科学家们发现利用天然的或者人工合成的群体感应调节剂(包括激动剂或抑制剂)可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。细菌群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，只是通过调节病原菌有害基因的表达，从而使其失去致病能力，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中细菌群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，增强药物疗效，治疗包括并不限于因大肠杆菌，肺炎杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、巴斯德菌属、志贺菌属、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、副溶血性杆菌、嗜肺军团菌、霍乱弧菌等革兰氏阴性菌引起的包括并不限心内膜炎、腹膜炎、胃肠炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、脓胸、败血症等各种疾病。特别适用于对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
本发明的目的在于合成新型细菌群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌，特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
发明内容
本发明的第一方面提供式I所示的3-氨基-2-噁唑烷酮类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
1通式I化合物
Figure BSA0000190849910000021
1.1其中当X为O时
n为0-3
Y为：包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。
1.2当X为S时
N为0-3
Y为：包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。
结构式I包含其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。
2权利要求1的化合物，其中所述的芳香碳环选自：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。
3权利要求1的化合物，其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。
4权利要求1-3任意一项化合物，其选自：
4-对氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-[3-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-[3-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-[2-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-戊酰胺
4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-己酰胺
4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
4-[2-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-戊酰胺
4-对氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-戊酰胺
4-[2，4-二氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-[2，4-二溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-庚酰胺
4-[3，5-二氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-对溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-对溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
4-对硝基苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-对硝基苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
4-对氯苯硫基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-对氯苯硫基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
及其药学可接受的盐或溶剂合物。
5药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-4任一项所述的式I所示的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6权利要求1-5任一要求的化合物用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病药物的用途。
本发明的化合物可通过以下反应制备：
路线：
Figure BSA0000190849910000031
其中X、Y、n的定义同权利要求1所述的通式I
发明详述
如用于本文的，术语“芳香碳环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊，其可任选被单次取代或多次取代。
如用于本文的，术语“芳香杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶唑，其可任选被单次取代或多次取代。
如用于本文的，术语“芳香稠环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠环的实例。
如用于本文的，术语“芳香稠杂环”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠杂环的实例。
如用于本文的，术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如用于本文的，术语“卤素”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括F、Cl、Br、I，还可包括它们的同位素形式。
如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰基、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰胺基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；
如用于本文的，短语“包含1至2个选自O、N、S原子的C1-C6直链或支链烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且在本文还可以特别指代在所述的直链或支链烷基上的碳原子被所述的O、N或S取代。
如用于本文的，短语“包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环”具有其本领域公知的一般含义，并且在本文还可以特别指代在所述环上的碳原子被所述的O、N或S取代。
如用于本文的，术语“消旋体”和“旋光异构体”具有其本领域公知的一般含义。
根据本发明，上述通式I化合物可用以下典型的示例性的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1、向三口瓶中加入2-肼基乙醇，碳酸二乙酯，甲醇钠，回流4小时，冷却后析出固体，抽滤，乙醇重结晶，得到白色固体中间体1。
Figure BSA0000190849910000051
2、向三口瓶中加入中间体2和中间体3，加热搅拌8小时，冷却，加压抽滤舍弃滤渣，滤液减压旋干，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，减压除去溶剂，得到中间体4。
Figure BSA0000190849910000052
其中X、Y、n的定义同权利要求1所述的通式I
3、向三口瓶中加入中间体4，乙醇，水，氢氧化钠，加入回流，TLC检测反应完成后，将至室温，加压浓缩，残余物用水溶解，1N盐酸调节pH至5，有大量白色固体析出，减压抽滤，得到中间体5。
Figure BSA0000190849910000053
其中X、Y、n的定义同权利要求1所述的通式I
4、向三口瓶中加入中间体5，二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI，HOBt和三乙胺，继续冰浴搅拌1h，再加入中间体1，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析分离，得到目标化合物。
Figure BSA0000190849910000054
其中X、Y、n的定义同权利要求1所述的通式I
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。比旋光度由OA公司Polaar3005型精密自动旋光仪测定。1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
【中间体1的制备】
Figure BSA0000190849910000061
3-氨基恶唑烷酮
向100ml三口瓶中加入15.2g(0.2mol)2-肼基乙醇，31.0g(0.2mol)碳酸二乙酯，和3.0g(57mmol)甲醇钠，回流4小时，冷却后析出固体，抽滤，干燥。将母液溶剂蒸干，柱层析(甲醇/二氯甲烷)，得白色固体与干燥固体一并用乙醇重结晶，得15.3g产品收率75％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm：4.33(t，J＝8.0，2H)，3.94(s，2H)，3.70(，t，J＝4.0Hz，2H)；EI-MS(m/z)：103.1[M+H]+；m.p.64-66℃。
【实施例1】4-对氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺的制备
Figure BSA0000190849910000062
向50mL三口瓶中加入4-(4-氟苯氧基)丁酸(0.71g，3.6mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.37g，3.6mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.51g，收率50.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.07(t，J＝12.0Hz，2H)，6.92(d，J＝12.0Hz，2H)，4.36(t，J＝8.0Hz，2H)，3.93(t，J＝8.0Hz，2H)，3.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.97-1.86(m，2H)；ESI-MS m/z：283.7[M+H]+。
【实施例2】4-[3-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000071
向50mL三口瓶中加入4-(3-氟苯氧基)丁酸(0.66g，3.3mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.34g，3.3mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.6g，收率54.5％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，2H)，6.92-6.88(m，2H)，4.36(t，J＝8.0Hz，2H)，3.93(t，J＝8.0Hz，2H)，3.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.97-1.86(m，2H)；ESI-MS m/z：283.2[M+H]+
【实施例3】4-[3-氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000072
向50mL三口瓶中加入4-(3-氯苯氧基)丁酸(1.18g，5.51mmol)，30mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.56g，5.51mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.81g，收率48.7％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝12.0Hz，2H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(t，J＝8.0Hz，2H)，1.93-1.89(m，2H)；ESI-MS m/z：299.1[M+H]+
【实施例4】4-[2-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000073
向50mL三口瓶中加入4-(2-氟苯氧基)丁酸(0.65g，3.28mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.33g，3.28mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.51g，收率55.1％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.19-7.05(m，3H)，6.93-6.87(m，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，4.03(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.28(t，J＝8.0Hz，2H)，1.97-1.86(m，2H)；ESI-MS m/z：282.1[M+H]+.
【实施例5】4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-戊酰胺
Figure BSA0000190849910000081
向50mL三口瓶中加入5-(4-氯苯氧基)戊酸(0.76g，3.33mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.34g，3.33mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.55g，收率52.9％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝12.0Hz，2H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.17(t，J＝8.0Hz，2H)，1.97-1.86(m，2H)；ESI-MS m/z：313.1[M+H]+
【实施例6】4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-己酰胺
Figure BSA0000190849910000082
向50mL三口瓶中加入6-(4-氯苯氧基)己酸(0.75g，3.09mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.32g，3.09mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.47g，收率46.7％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.91(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.13(t，J＝8.0Hz，2H)，167-1.65(m，2H)，1.54-1.52(m，2H)，1.37-1.49(m，2H)；ESI-MS m/z：327.1[M+H]+.
【实施例7】4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
Figure BSA0000190849910000091
向50mL三口瓶中加入7-(4-氯苯氧基)庚酸(0.91g，3.55mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.36g，3.55mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.41g，收率54.5％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.11(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)，1.29-1.28(m，2H)；ESI-MS m/z：341.1[M+H]+
【实施例8】4-[2-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-戊酰胺
Figure BSA0000190849910000092
向50mL三口瓶中加入5-(2-氟苯氧基)戊酸(0.86g，4.08mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.42g，4.08mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.45g，收率37.3％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，2H)，6.93-6.89(m，2H)，4.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.90(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，2.11-1.65(m，4H)；ESI-MS m/z：296.1[M+H]+.
【实施例9】4-对氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-戊酰胺
Figure BSA0000190849910000093
向50mL三口瓶中加入5-(4-氟苯氧基)戊酸(0.77g，3.65mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.37g，3.65mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.62g，收率57.6％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75-6.69(m，3H)，4.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.90(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，2.11-1.65(m，4H)；ESI-MS m/z：296.1[M+H]+
【实施例10】4-[2，4-二氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000101
向50mL三口瓶中加入4-(2，4-二氟苯氧基)丁酸(0.85g，3.94mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.40g，3.94mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.59g，收率49.9％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，4.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(t，J＝8.0Hz，2H)，1.94-1.92(m，2H)；ESI-MS m/z：301.1[M+H]+.
【实施例11】4-[2，4-二溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-庚酰胺
Figure BSA0000190849910000102
向50mL三口瓶中加入7-(2，4-二溴苯氧基)庚酸(1.05g，2.78mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.28g，2.78mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.58g，收率45.2％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.99(t，J＝8.0Hz，2H)，3.59(t，J＝8.0Hz，2H)，2.09(d，J＝8.0Hz，2H)，1.93-1.87(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)；ESI-MS m/z：463.1[M+H]+.
【实施例12】4-[3，5-二氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000111
向50mL三口瓶中加入4-(3，5-二氟苯氧基)丁酸(0.86g，4.00mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.41g，4.00mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.62g，收率51.8％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，4.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(t，J＝8.0Hz，2H)，1.94-1.92(m，2H)；ESI-MS m/z：301.1[M+H]+.
【实施例13】4-对溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000112
向50mL三口瓶中加入4-(4-溴苯氧基)丁酸(0.82g，3.18mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.35g，3.18mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.61g，收率56.1％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，3.93(t，J＝8.0Hz，2H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，2.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.97-1.87(m，2H)；ESI-MS m/z：343.1[M+H]+.
【实施例14】4-对溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
Figure BSA0000190849910000113
向50mL三口瓶中加入7-(4-溴苯氧基)庚酸(0.91g，3.03mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.31g，3.03mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.69g，收率59.3％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.90(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.11(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)，1.29-1.28(m，2H)；ESI-MS m/z：385.1[M+H]+.
【实施例15】4-对硝基苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000121
向50mL三口瓶中加入4-(4-硝基苯氧基)丁酸(0.91g，4.06mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.41g，4.06mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.66g，收率52.8％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.28(t，J＝8.0Hz，2H)，2.00-1.93(m，2H)；ESI-MS m/z：309.1[M+H]+.
【实施例16】4-对硝基苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
Figure BSA0000190849910000122
向50mL三口瓶中加入7-(4-硝基苯氧基)庚酸(0.77g，3.43mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.35g，3.43mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.58g，收率54.9％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.11(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)，1.29-1.28(m，2H)；ESI-MS m/z：309.1[M+H]+
【实施例17】4-对氯苯硫基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000131
向50mL三口瓶中加入4-(4-氯苯硫基)丁酸(0.83g，3.61mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.37g，3.61mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.72g，收率63.5％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(t，J＝8.0Hz，2H)，1.80-1.72(m，2H)；ESI-MS m/z：315.1[M+H]+
【实施例18】4-对氯苯硫基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000132
向50mL三口瓶中加入7-(4-氯苯硫基)庚酸(0.93g，3.42mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，降至0℃后，依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.35g，3.42mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完成后，抽滤，溶剂旋干，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶45)分离，得到白色固体0.67g，收率55.1％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.92(t，J＝8.0Hz，2H)，2.07(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65-1.63(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)，1.29-1.28(m，2H)；ESI-MS m/z：356.1[M+H]+
【实施例19】4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
Figure BSA0000190849910000141
50mL茄形瓶中加入4-(4-氯苯氧基)丁酸(0.8g，3.7mmol)，20mL二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌，5min后依次加入EDCI(0.85g，4.44mmol)、HOBt(0.6g，4.44mmol)和三乙胺(0.84g，9.25mml)，继续冰浴搅拌1h，再加入3-氨基-2-噁唑烷酮(0.38g，3.7mmol)，升至室温后搅拌过夜。TLC监测反应完毕后，加入30mL二氯甲烷稀释反应液，分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗三遍。有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶剂后，柱层析(甲醇/二氯甲烷 V/V 1∶40)分离，得到白色固体0.6g，收率54.5％；m.p.141-142℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝12.8Hz，2H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.28(t，J＝7.6Hz，2H)，1.97-1.86(m，2H)；ESI-MS m/z：299.1[M+H]+.
本发明涉及群体感应调节剂的活性可用以下方法检测
实施例20：本发明群体感应调节剂的活性评价
1初筛方法
1.1准备工作：称量不同的待测化合物后将其分别溶于200μl的DMSO中，将购买的诱导剂N-己酰高丝氨酸内酯(C6-HSL)称取5.0mg溶解于200μl DMSO中，化合物和诱导剂均保存在4℃备用，紫色色杆菌于摇床中30℃，200rpm振荡培养。
1.2具有激动活性化合物的初筛方法：，具体方法是将400ul紫色色杆菌加入5ml融化的半固体LB培养基中混合均匀，然后将混合后的培养基一并倒在固体LB平板上，待平板凝固后，画格子，将溶解后的不同化合物取1ul点样，待平板上的化合物晾干后，置于30℃烘箱中倒置培养16-18h。
1.3具有抑制活性化合物的初筛方法：将诱导剂C6-HSL梯度稀释1000倍，然后取15μl和400μl对数期的紫色色杆菌混合均匀后加入到5ml融化的半固体LB培养基中，然后将混合后的诱导剂、紫色色杆菌、半固体LB一并倾倒在固体LB平板上，待平板凝固后，画格子，将溶解后的待测化合物取1μl点样，待平板上的化合物晾干后，置于30℃烘箱中倒置培养16-18h。
2对紫色色杆菌群体感应产生抑制作用化合物的IC50测定
2.1取12孔板每个孔自左向右，自上而下分别标记为原浓度、2、4、8、16、32、64、128、256、DMSO组、空白组。
2.2挑取指示菌(紫色色杆菌CV026)生长于LB固体平板上的单克隆于5ml新鲜的LB液体培养基中培养至对数期，然后取50μl分别接种于5ml的LB培养基中，培养至OD约为1.0左右，然后和LB培养基按照1∶9的比例混合均匀(此时的OD大约为0.15)，然后按照2ml/每孔加入12孔板中。
2.3将具有群体效应抑制活性的化合物DMSO溶解后，然后分别取10ul于10μl的DMSO溶液中，以达到2倍稀释的目的，以此类推，将每种化合物稀释到最高倍数256倍。
2.4每孔加入15ul稀释1000倍的诱导剂C6-HSL(原浓度0.125M，购买自sigma公司)和8ul的各稀释梯度的化合物，DMSO对照组则加入8μl的DMSO，空白对照组加入8μl的LB培养基，最后保证12孔板中的2ml体系的培养物能够充分的混合均匀。
2.5将12孔培养板板置于30℃摇床中，130rpm培养10-12h。
2.6待培养完成后，每个孔中均取1ml培养物于1.5mlEP管中，然后12000rpm离心10分钟，吸去培养物上清，然后每EP管加入500ulDMSO溶解紫色色素，待色素溶解完全后12000rpm再次离心10分钟，然后取200μl上层色素于96孔培养板中，于酶标仪测定其在585nm处的吸光度值，然后和对应的浓度绘制曲线关系，得出IC50值。
本发明有19个化合物有具有细菌群体感应调节活性，活性初筛结果如下表所示：
化合物号 调节活性 化合物号 调节活性
实施例1 - 实施例10 -
实施例2 - 实施例11 +
实施例3 - 实施例12 -
实施例4 - 实施例13 -
实施例5 - 实施例14 +
实施例6 - 实施例15 -
实施例7 + 实施例16 +
实施例8 - 实施例17 -
实施例9 - 实施例18 +
实施例19 -
表中“+”代表化合物具有群体感应激动活性，“-”代表化合物具有群体感应抑制活性，“±”代表化合物既具有群体感应激动活性又具有群体感应抑制活性。
具有群体感应抑制活性化合物的IC50值：
表1化合物抑制CV026群体感应IC50
Figure BSA0000190849910000161

Claims (6)

1.通式I化合物
Figure FSA0000190849900000011
1.1其中当X为O时
n为0-3
Y为：包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。
1.2当X为S时
N为0-3
Y为：包含1至2个选自O、N、S原子的五到八元饱和杂环；或是包含5至10个原子的取代或未取代的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。
结构式I包含其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中所述的芳香碳环选自：苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。
3.权利要求1的化合物，其中所述的芳香杂环选自：吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、苯并呋喃、咔唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩恶嗪。
4.权利要求1-3任意一项化合物，其选自：
4-对氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-[3-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-[3-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-[2-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-戊酰胺
4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-己酰胺
4-对氯苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
4-[2-氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-戊酰胺
4-对氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-戊酰胺
4-[2，4-二氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-[2，4-二溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-庚酰胺
4-[3，5-二氟苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)]-丁酰胺
4-对溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-对溴苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
4-对硝基苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-对硝基苯氧基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-庚酰胺
4-对氯苯硫基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
4-对氯苯硫基-N-(2-氧噁唑烷酮-3-基)-丁酰胺
及其药学可接受的盐或溶剂合物。
5.药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-4任一项所述的式I所示的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1-5任一要求的化合物用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病药物的用途。
CN201910902332.1A 2019-09-24 2019-09-24 一种3-氨基-2-噁唑烷酮类衍生物的制备方法和用途 Pending CN112624997A (zh)

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