CN113121521B - 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了6‑位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用。本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；具体的，与其他苯并噻嗪酮衍生物相比，6‑位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物对肝微粒体酶更稳定，代谢半衰期T_1/2更长、水溶性更好。

Description

6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用

技术领域

本发明的技术领域是有关抗菌药物的应用，具体为6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

结核病是传染性疾病中的一种，以苯并噻嗪酮（BTZ)为骨架，靶向DprE1的抗结核药物，现在研发阶段的是BTZ043 (phase I)和pBTZ169（phase II)，与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5 μM）相比，具有明显体外抗菌优势。但是，现有苯并噻嗪酮抗结核药物，水溶性差，成药性不够好，在人肝微粒体代谢半衰期短；而且，临床评价期药物的高失败率，更多候选药物的研发值得期待。

发明内容

本发明对苯并噻嗪酮侧链位置进行创造性改变，尤其对哌嗪环进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物相比，本发明的化合物具有水溶性更好、更长的人肝微粒体代谢半衰期，具有更好的成药性。

本发明采用如下技术方案：

一种6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其化学结构式如下：

其中，R¹为氢、甲基或者乙基；R²为氢、甲基或者乙基；R³为卤素。

优选的，6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

本发明公开了上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。

本发明公开了含有上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用；所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核；杆菌包括结核分枝杆菌、麻风杆菌，棒状杆菌或者诺卡式菌。

本发明公开了以上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物；所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂；可以将本发明苯并噻嗪酮衍生物为活性成分与常规药物载体组合，得到药物组合物。

本发明公开了上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的的制备方法，如下：化合物A5与叠氮化合物反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4与化合物BC反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4与化合物D2反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；

所述化合物A5的化学结构式如下：

叠氮化合物的化学结构式如下：

化合物A4的化学结构式如下：

化合物BC的化学结构式如下：

化合物D2的化学结构式如下：

其中，R¹为氢、甲基或者乙基；R²为氢、甲基或者乙基；R³为氢或者卤素；X为O或者S。

进一步的，化合物A5与叠氮化合物的反应在铜盐、还原剂、无机碱存在下，室温下进行；化合物A4与化合物BC的反应在室温下进行；化合物A4与化合物D2的反应在室温下进行。以化合物A1为起始原料，经过硝化后与草酰氯反应，再与硫氰酸铵反应生成化合物A4；化合物A1的化学结构式如下：

。

具体的，上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的的制备方法的路径示意如下：

制备方法如下：

B0→B3的步骤为：将肌氨酸乙脂盐酸盐B0通过Boc 酸酐保护，转化成N-Boc中间体B1。其次，中间体B1经过肼解得到酰肼中间体B2，在羰基二咪唑为缩合试剂的条件下与各类芳基羧酸发生缩合反应得到各类二酰肼中间体B3及其衍生物。

从B3至B5的步骤为：中间体B3经过脱水反应来制备噁二唑环中间体B4。随后，中间体B4在三氟乙酸的作用下脱Boc 得到化合物B5及其衍生物。

从B3至C2的步骤为：中间体B3在劳森试剂的作用下，发生分子内的环合反应，生成中间体C1及其衍生物，三氟乙酸作用脱去保护基Boc生成侧链胺C2及其衍生物。

从D0至D2的步骤为：苯甲酰胺D0及其衍生物与1，3-二氯丙酮发生反应生成噁唑环中间体D1及其衍生物，D1再与甲胺发生亲核取代生成胺D2及其衍生物。

从A1至A5的步骤为：化合物A1为起始原料，经过硝化得到3-位硝化产物A2。中间体A2与草酰氯反应，将羧基转化成酰氯A3，继续与硫氰酸铵反应生成硫氰酸脂中间体A4。最后，A4与N-甲基丙炔胺发生环合反应，得到环合产物A5。

化合物A5与叠氮苯，或者对氟叠氮苯发生click反应，得到本发明产物2、3。A4与各类胺B5、D2、C2及其衍生物发生分子内环合反应得到本发明产物1、4、5及其衍生物。

本发明公开了系列结构创新的化合物，实施例结果显示，本发明6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物显示出了明显的抑菌效果，远超过阳性对照异烟肼（现有临床药物），尤其是本发明解决了现有抑菌剂水溶性低，人肝微粒体代谢半衰期值短的缺陷。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，涉及的化合物对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（ng/mL）以及人肝微粒体代谢半衰期（T_1/2,min）、溶解度（μg/mL）的测试方法为现有方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径或常规方法制备获得。

实施例1：化合物1：2-（甲基（（5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基）氨基）-8-硝基-6-（三氟甲基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪- 4-酮

将肌氨酸盐酸盐（500 mg，3.26 mmol）溶于（20 mL）DMF中，搅拌下加入三乙胺（362mg，3.58 mmol），冰浴下加入Boc₂O（853 mg，3.90 mmol）。然后在室温下继续搅拌，TLC板监测，12 h反应结束。将反应体系倒入水中，乙酸乙脂（100 mL×3）萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩，柱层析（PE：EA=5：1）得无色油状化合物B1（500mg, 产率：71%）；

将化合物B1（500 mg，2.30 mmol），溶于乙醇（10 mL）中，搅拌下加入水合肼（2mL）。然后在室温下继续搅拌，TLC板监测，4 h反应结束。将反应体系浓缩，柱层析（DCM：MeOH=20：1）纯化得化合物B2 (400 mg, 产率：86%)。MS (+ESI): calcd for C₃H₁₀N₃O [M-Boc+H]⁺= 104.07, found 104.0；

将苯甲酸（100 mg，0.82 mmol）溶于乙腈中，加入N,N’ -羰基二咪唑（CDI）（146mg，0.90 mmol），升温至45 ℃，将体系再此温度搅拌45 min，加入化合物B2（166 mg，0.82mmol)，然后将体系冷却至室温下继续搅拌，TLC板监测，13 h反应结束。将反应体系倒入2M柠檬酸水溶液（10 mL）中，乙酸乙脂（100 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，柱层析（PE：EA=1：1）纯化得白色固体化合物B3（200 mg, 产率：80%）。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.38 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 9.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H),7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H),3.93 – 3.91 (m, 2H), 2.86 – 2.83 (m, 3H), 1.41 – 1.39 (m, 9H)；

将化合物B3（200 mg，0.65 mmol）溶于二氯甲烷（DCM）中，依次加入咪唑（89 mg，1.30 mmol）、三苯基磷（341 mg，1.30 mmol）、四溴化碳（432mg，1.30 mmol）。然后在室温下继续搅拌，TLC板监测，8 h反应结束。将体系浓缩，柱层析（PE：EA=2：1）得无色油状物B4(150 mg，产率：75%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.97 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.65 –7.60 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.42 – 1.34 (m, 9H)；

将化合物B4（150 mg，0.52 mmol）溶于DCM（10 mL）中，在冰浴下加入三氟乙酸（4mL）。然后在室温下继续搅拌，TLC板监测，3 h反应结束。将混合物用饱和碳酸钾溶液调pH =9，乙酸乙脂（50 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩，得无色油状物B5（80mg，产率：89%）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.61 – 7.59(m, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)；

将化合物2-氯-5-三氟甲基苯甲酸A1（1.0 g，4.45 mmol）溶在50 mL浓硫酸中，随后在0℃下加入硝酸钾（900 mg，8.91 mmol）。然后在90 ℃下继续搅拌，TLC板监测，3 h反应结束。将反应体系冷却至室温，倒入冰水中，析出大量白色固体，过滤，冰水洗涤三次得白色固体化合物A2（1.1 g，产率: 91%）。R_f =0.2，二氯甲烷/甲醇=50:1；

搅拌下将化合物A2（50 mg，0.18 mmol）溶于10 mL重蒸二氯甲烷中，随后加入草酰氯（92 mg，0.72 mmol）以及催化当量的DMF，室温下反应，TLC板监测，1小时反应完全。旋干溶剂，得相应的酰氯中间体，直接进行下一步反应。将前述化合物（酰氯中间体）溶在干燥的DCM（10 mL）中，氮气保护，随后加入2滴聚乙二醇，再向上述溶液中滴加硫氰酸铵（21 mg，0.27 mmol）的无水丙酮溶液，室温下反应，TLC板监测20分钟反应完全，得到中间体化合物A4。不经纯化，直接进行下一步反应。向前述化合物的反应体系中加入侧链胺化合物B5（41mg，0.21 mmol），室温下环合反应，TLC板监测至反应完全。将反应液减压浓缩，残余物用水（30 mL）稀释，二氯甲烷（50 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（PE:EA=1:1）得黄色固体化合物1（50 mg，产率：59%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.55(s, 3H).¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ 166.1, 166.1, 164.9, 160.9, 144.1, 133.9(d, J = 2.8 Hz), 132.3, 130.3 (q, J = 35.5 Hz), 129.3, 127.2, 126.6, 126.3(d, J = 3.2 Hz), 122.4 (q, J = 274.0 Hz), 45.2, 36.7. HRMS (+ESI) m/z calcdfor C₁₉H₁₃F₃N₅O₄S⁺ [M+H]⁺= 464.0635 found 464.0632.

对比例1

实施例2 化合物2: 2-（（（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-8-硝基-6-（三氟甲基）-4H-苯并[e ] [1,3]噻嗪-4-酮

化合物A5的合成采用化合物A4（400 mg，1.48 mmol）和N-甲基炔丙胺（113 mg，1.63 mmol）通过实施例1中环合反应步骤，柱层析（二氯甲烷：甲醇=200：1）得到黄色固体化合物A5（40 mg，产率：44%）；R_f =0.2，石油醚/乙酸乙酯=1:1。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.45 (s, 3H)；

将化合物A5（0.014 mmol）与苯基叠氮(0.021 mmol，1.5 eq)溶于乙醇（8 mL）中，搅拌下加入硫酸铜（0.0021 mmol， 0.15 eq）、抗坏血酸钠（0.028 mmol， 0.2 eq）、碳酸钾（0.014 mmol， 1.0 eq）水溶液（4 mL）；将反应体系在室温下搅拌24 h；然后将体系用硅藻土过滤，DCM（3×50 mL）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩柱层析得到目标产物化合物2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),7.71 (d, J = 7.6 z, 2H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H),5.20 (s, 2H), 3.58 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ166.2, 163.5, 144.0,142.6, 136.9, 134.3, 133.7 (d, J = 3.0 Hz), 130.0 (q, J = 36.2 Hz), 129.9,129.1, 126.7, 126.2 (d, J = 3.0 Hz), 122.5 (q, J = 273.3 Hz), 122.3, 120.7,46.7, 37.1; HRMS (+ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₄F₃N₆O₃S⁺ [M+H]⁺= 463.0795, found463.0797.

对比例2

实施例3 化合物：2-（（（（1-（4-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）（甲基）氨基）-8-硝基-6-（三氟甲基）-4H-苯并[e ] [1,3]噻嗪-4-酮

与实施例2操作相同，叠氮为4-氟苯基叠氮，其余不变，得到化合物3黄色固体（45mg，产率：65%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H),3.57 (s, 3H).¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 163.6, 162.7 (d, J = 250.0 Hz),144.0, 142.7,134.3, 133.7 (d, J = 2.4 Hz), 133.2, 130.0 (q, J = 35.1 Hz),126.6, 126.2 (d, J = 3.0 Hz), 122.7 (d, J = 8.4 Hz), 122.6, 122.5 (q, J =273.1 Hz), 116.9 (d, J = 23.3 Hz), 46.7, 37.2.HRMS (+ESI) m/z calcd forC₁₉H₁₃F₄N₆O₃S⁺ [M+H]⁺= 481.0700, found 481.0692.

对比例3

实施例4 化合物4：2-（（（（5-（4-氟苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）（甲基）氨基）-8-硝基-6-（三氟甲基）-4H-苯并[e] [ 1,3]噻嗪-4-酮

、

与实施例1操作相同，所用侧链胺为1-（5-（4-氟苯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）-N-甲基甲胺，得黄色固体化合物6（45 mg，产率：50%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.17 (s,1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 – 7.87 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43 (s,2H), 3.54 (s, 3H)；¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ170.0, 165.8, 164.7 (d, J = 253.0Hz), 164.0, 162.1, 144.1, 133.9 (d, J = 3.0 Hz), 130.4, 130.2 (d, J = 8.8Hz), 129.9 (q, J = 35.4 Hz), 126.6, 126.4 (d, J = 3.2 Hz), 126.1, 122.4 (q, J= 273.2 Hz), 116.6 (d, J = 22.2 Hz), 49.8, 36.9；HRMS (+ESI) m/z calcd forC₁₉H₁₂F₄N₅O₃S₂ ⁺ [M+H]⁺= 498.0312 found 498.0317。

对比例4

实施例5化合物5：2-（甲基（（2-苯基恶唑-4-基）甲基）氨基）-8-硝基-6-（三氟甲基）-4H-苯并[e] [1,3]噻嗪-4-酮

将化合物苯甲酰胺（2.00 mmol）溶于乙醇：四氢呋喃（14 mL+7 mL=21 mL）（2：1）中，搅拌下加入1，3-二氯丙酮（2.20 mmol，1.1当量），80℃下反应7小时；然后将体系浓缩，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=15:1），得油状物D1，R_f = 0.3（石油醚：乙酸乙酯=15:1），产率： 90%；

将化合物D1（1.70 mmol）溶于甲醇（15 mL）中，冰浴下加入甲氨的甲醇溶液（5mL），升至室温下反应5小时；然后用饱和氯化钠（20 mL）溶液与乙酸乙酯（30 mL×5）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（二氯甲烷：甲醇=15:1），得油状物N-甲基-1-（2-苯基恶唑-4-基）甲胺(D2)，R_f = 0.3（二氯甲烷：甲醇=15:1），产率：93%；

与实施例1操作相同，所用侧链胺为N-甲基-1-（2-苯基恶唑-4-基）甲胺(D2)，得黄色固体化合物5（45 mg，产率：48%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ9.14 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.01 (br, 2H), 7.84 (s, 0.75H, major), 7.78 (s, 0.25H, minor), 7.46 (br,3H), 5.05 (s, 1.5H, major), 4.87 (s, 0.5H, minor), 3.56 (s, 3H). HRMS (+ESI)m/z calcd for C₂₀H₁₂F₃N₄O₄S⁺ [M+H]⁺= 463.0682 found 463.0683。

对比例5

抗结核分枝杆菌活性的测定

抗菌实验采用微孔阿尔玛蓝（Alamar Blue）显色法，为现有常规测试方法，实验步骤简述如下：滴2滴5% 吐温80于磨菌瓶中，刮取培养好的菌株H37Rv （购自ATCC的标准株）置入其中；将磨菌瓶拧紧，震荡5分钟使菌分离；静置20 min，加生理盐水，与1号比浊管比浊至相同浓度，测菌液OD（OD=1为3.8*10^8，OD=0.2为1*10^8），确定比浊管浓度；比浊，换算后稀释，混匀备用；加100 μL的7H9分枝杆菌培养基和OADC增菌液于96孔板第1-11孔中，第12列孔加190 μL 的7H9+OADC；取10 μL 配制好的化合物加入已加培养基的96孔板第12列孔中，混匀；将排枪调至100 μL 刻度，从第12列孔中吸取100 μL 混合液加入第11列孔中，混匀后从第11列孔中吸取100 μL 混合液加入第10列孔中...以此类推，直至加到第2列孔，混匀后废弃100 μL ，不加入第1列孔（对照孔）；吸取100 μL备用菌液加入96孔板中，注意枪头尽量不要接触孔里溶液；加好后将96孔板仔细放好，置于37℃孵育箱中培养8天；将5%吐温80：alamar blue=5:2的溶液配制好，取出96孔板，每孔加入70 μL配制液，再次于37℃孵育箱中孵育2天，观察结果，判读MIC值；现有PBTZ169以及异烟肼用作阳性对照。

人肝微粒体代谢半衰期测试方法：化合物浓度为1.0 μM（DMSO），人肝微粒体浓度0.5 mg/mL，37℃下在pH7.4, 1.0mM 浓度的PBS缓冲液中孵育，在0、5、15、30、45 分钟时取样，LC/MS 的分析定量药物的浓度。

溶解度实验：在总体积1000 µL的磷酸盐缓冲盐水溶液(45 mM KH₂PO₄，45 mMKOAc，75 mM KCl，45 mM乙醇胺，pH 7.4)中，加入要测试的化合物的DMSO母液（DMSO终浓度低于1%）。测试化合物的溶解度。将10 µL不同浓度的化合物DMSO母液与990 µL的缓冲液，在1.5 mL 离心管中混合，室温摇动4 h。用0.3 µm孔径的膜过滤器过滤。用HPLC对滤液进行定量分析。

上述化合物对结核分枝杆菌（H37Rv，标准结核菌株）的最小抑菌浓度MIC（ng/mL）以及人肝微粒体代谢半衰期（T_1/2,min）、溶解度（μg/mL）如下：

结果显示：本发明化合物显示出了明显的抑菌效果，抑菌效果远超过阳性对照异烟肼。与阳性对照PBTZ169相比，本发明化合物具有明显好的人肝微粒体代谢半衰期（T_1/2,min）和水溶性，说明具有好的体内稳定性，水溶性成药性参数更好。

Claims (9)

1.一种6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于，所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

其中，R¹为氢、甲基或者乙基；R²为氢、甲基或者乙基；R³为氢或者卤素。

2.根据权利要求1所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于，所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

。

3.权利要求1所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物在制备抗结核药物中的应用。

4.含有权利要求1所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物在制备抗结核药物中的应用。

5.根据权利要求3～4任意一项所述的应用，其特征在于，所述结核选自活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核。

6.以权利要求1所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物。

7.权利要求1所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，化合物A5与叠氮化合物反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

或者化合物A4与化合物BC反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

或者化合物A4与化合物D2反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

所述化合物A5的化学结构式如下：

叠氮化合物的化学结构式如下：

化合物A4的化学结构式如下：

化合物BC的化学结构式如下：

化合物D2的化学结构式如下：

其中，R1为氢、甲基或者乙基；R2为氢、甲基或者乙基；R3为氢或者卤素；X为O或者S。

8.根据权利要求7所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，化合物A5与叠氮化合物的反应在铜盐、还原剂、无机碱存在下，室温下进行；化合物A4与化合物BC的反应在室温下进行；化合物A4与化合物D2的反应在室温下进行。

9.根据权利要求8所述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物A1为起始原料，经过硝化后与草酰氯反应，再与硫氰酸铵反应生成化合物A4；化合物A1的化学结构式如下：

。