CN103980219B - 一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途 - Google Patents

一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途 Download PDF

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Abstract

一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途，本发明涉及一种式I所示的化合物、其制备方法和用途。该化合物具有细菌群体感应调节作用，可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。

Description

一种新型细菌群体感应调节剂及其医疗用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及新型群体感应调节剂的设计合成及医药用途。
背景技术
细菌之间信息交流使用的是一种小的、自我产生的信号分子，称为自我诱导物(auto inducers简称AIs)。在菌群的生长过程中，这些自我诱导物不断产生并被分泌到周围的环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会启动菌体中相关基因的表达以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(Quorom Sensing)信号系统，简称QS系统。QS使单细胞的细菌能模仿多细胞生物体，进行一些它们作为单细胞个体所做不到的行为。
1970年，Nealson等在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中首次发现群体感应，当菌体达到较高的群体密度时，该细菌会产生生物发光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙酰基高丝氨酸内酯(acyl homoserine lactones，AHL)通过与转录活化因子luxR作用而激活V.fischeri的lux操纵子。类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被发现。其作用机制均表现为当细菌在群体密度较低时，自身诱导素合酶基因产生一个基础水平表达，引起少量的自身诱导信号产生，这些信号在细胞外扩散并且立即在周围环境中被稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到阈值时，它们就会渗入到细胞内与转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够结合到染色体信号分子的某个特定的DNA序列上，使信号分子合成基因在内的靶基因得到表达，同时产生更多的信号分子。细菌之间这种信息的交流传导虽然早已被提出来，但系统的研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。例如紫色色杆菌(chromobacterium violaceum)和费氏弧菌就有相同机制，能产生C6-HSL作为自诱导分子，其受体蛋白为CviR。
细菌群体感应使得细菌在群体范围内调控一些相关基因的表达，如抗生素产生的调控、生物发光、固氮基因调控、Ti质粒的接合转移、毒性基因的表达、色素产生、细菌的群游和生物被膜的形成等。20世纪70年代末，科学家发现通过天然的或者人工合成的群体感应调节剂(包括激动剂或抑制剂)可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。
群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
本发明的目的在于合成新型群体感应调节剂，以用于革兰氏阴性菌所致疾病，特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
发明内容
本发明的第一方面提供式Ⅰ所示化合物，其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中：
X为O；Y为N；Q为O或S；
m为0或1；
n为0-9的整数，优选为0-8的整数；
R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。
优选地，式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中：
当X为O，Y为N，Q为O时，m为0，n为0-9的整数，优选为0-8的整数、或0-3的整数；
R为：取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基；
当X为O，Y为N，Q为O或S时，
m为1；
n为0-9的整数，优选为0-8的整数；
R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代的C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、羟基、硝基、取代或未取代的C1～C5烷氧基。
更优选地，式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中：
当X为O，Y为N，Q为O时，
m为0；
n为0、1、2或3；
R为：取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基；
当X为O，Y为N，Q为O或S
m为1，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8；
R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3，R为：取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。当X为O，Y为N，Q为O或S，m为1，n为0-3，R为：包含取代或未取代的C1-C9直链，支链或环烷基；或是取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：取代或未取代直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3，R为：苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基。当X为O，Y为N，Q为O或S，m为1，n为0-3，R为：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚烷基、辛烷基、苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲基苯基。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物1)；
4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物2)；
4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物3)；
2-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物4)；
3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物5)；
2-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物6)；
4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物7)；
3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物8)；
4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物9)；
2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物10)；
4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物11)；
4-溴-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物12)；
3-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物13)；
3-丙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物14)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-丁基脲(化合物15)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-戊基脲(化合物16)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-己基脲(化合物17)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲(化合物18)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲(化合物19)；
1-(4-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物20)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-对甲苯基脲(化合物21)；
1-环己基-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物22)；
1-苄基-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物23)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-苯乙基脲(化合物24)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-(间甲苯基)脲(化合物25)；
1-(3-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物26)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-苯基硫脲(化合物27)；
1-(4-氟苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)硫脲(化合物28)；
1-(3-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物29)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(化合物30)；
2-(4-氟苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物31)；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物32)；
2-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物33)；
2-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物34)；
2-(4-甲苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物35)；
3-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物36)；
3-(4-苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物37)；
3-(4-甲基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物38)；
3-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物39)；
N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-4-苯基丁酰胺(化合物40)。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物5)；
3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物8)；
4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物9)；
2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物10)；
2-(4-氟苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物31)；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物32)；
2-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物33)；
2-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物34)；
2-(4-甲苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物35)；
3-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物36)；
3-(4-苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物37)；
3-(4-甲基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物38)；
3-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物39)；
N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-4-苯基丁酰胺(化合物40)。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物2)；
4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物3)；
4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物7)；
4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物11)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲(化合物18)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲(化合物19)。
本发明的第二方面提供一种制备本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物的方法，包括以下步骤：将中间体2与式所示的酰氯或式所示的异氰酸酯反应，制成式I所示化合物，
其中m、n、R、Q的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第二方面所述的制备方法，其中所述的中间体2由2-肼基乙醇和碳酸二乙酯反应制备得到。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第二方面所述的制备方法，其反应流程如下所示：
其中Q、R、n的定义如本发明第一方面所述。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，其中包含本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物作为细菌群体感应调节剂，可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性。因此，在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第三方面所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物中还可以含有一种或多种抗生素。
本发明的第四方面提供本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途。
本发明的第五方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第四方面或第五方面所述的用途，所述的细菌群体感应调节剂可以是细菌群体感应激动剂，也可以是细菌群体感应抑制剂。
具体地，在本发明的一个具体的实施方案中，选自以下化合物的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，可以用于制备作为细菌群体感应激动剂的药物，
3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物5)；
3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物8)；
4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物9)；
2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物10)；
2-(4-氟苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物31)；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物32)；
2-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物33)；
2-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物34)；
2-(4-甲苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物35)；
3-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物36)；
3-(4-苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物37)；
3-(4-甲基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物38)；
3-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物39)；
N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-4-苯基丁酰胺(化合物40)。
具体地，在本发明的一个具体的实施方案中，选自以下化合物的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，可以用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物，
4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物2)；
4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物3)；
4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物7)；
4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物11)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲(化合物18)；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲(化合物19)。
本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物作为细菌群体感应调节剂，具有抑制或激动细菌群体感应的作用，不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向。特别是其中的作为群体感应抑制剂的衍生物可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，用于治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
为此，本发明的第六方面提供本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病的药物中的用途。
本发明的第七方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在用于制备预防和/或治疗由细菌群体感应所引起的疾病的药物中的用途。
根据本发明第六方面或第七方面所述的用途，其中由细菌感染所引起的疾病包括并不限于：因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病(包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病，特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗)。
本发明的第八方面提供本发明第一方面所述的式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物在作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途。
发明详述
本发明中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，但在本文中有特别定义的，以本文中所定义的含义为准。
如用于本文的，术语“烷基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如，本发明中所述的“烷基”可以是C1-C9烷基、C1-C5烷基或C1-C4烷基。其中，所述的C1-C9烷基、C1-C5烷基或C1-C4烷基分别是指含有1至9个、1至5个、5或1至4个(含端值)碳原子的烷基。本发明中所述的“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
如用于本文的，术语“卤素”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括F、Cl、Br、I，还可包括它们的同位素形式，在本发明中优选为F、Cl、Br。
如用于本文的，术语“烷氧基”具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷氧基，例如，本发明中所述的“烷氧基”可以是C1-C6烷氧基、C1-C5烷氧基或C1-C4烷氧基。其中，所述的C1-C6烷氧基、C1-C5烷氧基或C1-C4烷氧基分别是指含有1至6个、1至5个、或1至4个(含端值)碳原子的烷氧基。
如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、烷氧基、氰基。
如用于本文的，术语“消旋体”和“旋光异构体”具有其本领域公知的一般含义。
根据本发明，上述通式I化合物可用以下典型的示例性的方法制备，所述方法包括以下步骤：
1)将85％水合肼置于三口瓶中，-10℃乙醇浴，搅拌至水合肼冷却后，缓慢滴入环氧乙烷，反应1小时后缓慢升温至40℃，继续反应1小时，将反应液减压蒸馏，得到无色油状液体(中间体1)。
2)向三口瓶中加入中间体1，碳酸二乙酯，甲醇钠，回流4小时,冷却后析出固体，抽滤，乙醇重结晶，得到白色固体(中间体2)。
3)将中间体2置于三口瓶中，加入水/二氯甲烷，室温下缓慢滴加式所示的酰氯，搅拌过夜，有白色沉淀析出，抽滤，母液柱层析，乙醇重结晶，得到白色固体(式4化合物)。
其中R、n的定义同权利要求1所述的通式Ⅰ
4)将中间体2置于三口瓶中，加入1,2-二甲氧基乙烷，缓慢加入式所示的异氰酸酯，滴毕，加热回流15min，抽滤，异丙醇重结晶，得到白色固体(式5化合物)。
其中R、n、Q的定义同本发明第一方面所述的通式Ⅰ
发明的有益效果
本发明合成了一类式I所示的新型的群体感应调节剂，该群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病，特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
下面的实施例中，化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。比旋光度由OA公司Polaar 3005型精密自动旋光仪测定。1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
【中间体的制备】
【中间体1的制备】2-肼基乙醇
将200ml(4.12mol)85％水合肼置于500ml三口瓶中，-10℃乙醇浴，搅拌至水合肼冷却后，缓慢滴入20ml(0.39mol)环氧乙烷，反应1小时后缓慢升温至40℃，继续反应1小时，将反应液155-160℃(32mmHg)减压蒸馏，得到无色油状液体(中间体1)20ml，产率67％。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm:3.56(2H,m),2.73(2H,m)；EI-MS(m/z):77.1[M+H]+。
【中间体2的制备】3-氨基恶唑烷酮
向100ml三口瓶中加入15.2g(0.2mol)2-肼基乙醇(中间体1)，31.0g(0.2mol)碳酸二乙酯，和3.0g(57mmol)甲醇钠，回流4小时，冷却后析出固体，抽滤，干燥。将母液溶剂蒸干，柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(二者的体积比为1：20))，得白色固体与干燥固体一并用乙醇重结晶，得15.3g产品(中间体2)，收率75％。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm:4.33(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.94(2H,s),3.70(2H,t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz)；EI-MS(m/z):103.1[M+H]+；m.p.64-66℃。
【实施例】
【实施例1】4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物1)
将0.5g(4.9mmol)3-氨基恶唑烷酮置于25ml三口瓶中，加入10ml水，室温下缓慢滴加0.92g(5.9mmol)4-氟苯甲酰氯，搅拌过夜，有白色沉淀析出，抽滤，乙醇重结晶，得到白色固体(化合物1)0.61g，收率56％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.87(1H,s),7.97(2H,t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),7.40(2H,t,J＝8.0Hz,J＝12.0Hz),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):225.1[M+H]+；m.p.189-192℃。
【实施例2】4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物2)
以中间体2和4-叔丁基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物2)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.74(1H,s),7.82(2H,d,J＝8.0Hz),7.55(2H,d,J＝8.0Hz),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.77(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),1.30(9H,s)；EI-MS(m/z):263.3[M+H]+；m.p.187-189℃。
【实施例3】4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物3)
以中间体2和4-氯甲基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物3)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.86(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.0Hz),7.60(2H,d,J＝8.0Hz),4.84(2H,s),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.80(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):255.1[M+H]+；m.p.206-208℃。
【实施例4】2-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物4)
以中间体2和2-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物4)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.75(1H,s),7.56(4Hm),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):241.2[M+H]+；m.p.166-168℃。
【实施例5】3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物5)
以中间体2和3-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物5)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.96(1H,s),7.91(1H,m),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(H,d,J＝8.0Hz),7.58(1H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),4.47(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.77(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):241.2[M+H]+；m.p.151-152℃。
【实施例6】2-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物6)
以中间体2和2-氟苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物6)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.62(1H,s),6.76(2H,m),6.36(2H,m),4.45(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):225.3[M+H]+；m.p.124-127℃。
【实施例7】4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物7)
以中间体2和4-硝基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物7)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:11.18(1H,s),8.39(2H,d,J＝8.0Hz),8.12(2H,d,J＝8.0Hz),4.49(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.82(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):252.2[M+H]+；m.p.206-208℃。
【实施例8】3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物8)
以中间体2和3-甲基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.76(1H,s),7.69(2H,m),7.42(2H,m),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.37(3H,s)；EI-MS(m/z):221.2[M+H]+；m.p.148-150℃。
【实施例9】4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物9)
以中间体2和4-氟苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物9)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.87(1H,s),7.97(2H,t,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),7.40(2H,t,J＝8.0Hz,J＝12.0Hz),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):225.1[M+H]+；m.p.189-192℃。
【实施例10】2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物10)
以中间体2和2-三氟甲基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物10)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.86(1H,s),7.85(1H,m),.81(1H,m),7.62(1H,m),7.60(1H,m),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.77(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):275.2[M+H]+；m.p.139-141℃。
【实施例11】4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物11)
以中间体2和4-乙基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物11)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.74(1H,s),7.81(2H,d,J＝8.0Hz),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),4.64(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,m,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.50(2H,dd,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz),1.22(3H,m)；EI-MS(m/z):235.1[M+H]+；m.p.170-173℃。
【实施例12】4-溴-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物12)
以中间体2和4-溴苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物12)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.93(1H,s),7.83(2H,d,J＝8.0Hz),7.77(2H,d,J＝8.0Hz),4.46(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.79(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):285.1[M+H]+；m.p.202-204℃。
【实施例13】3-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物13)
以中间体2和3-氟苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物13)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.94(1H,s),7.75(1H,m),7.68(1H,m),7.60(1H,m),7.59(1H,m),4.45(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.78(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):225.3[M+H]+；m.p.166-169℃。
【实施例14】3-丙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺(化合物14)
以中间体2和3-丙基苯甲酰氯为原料，操作同实施例1,得白色固体产物(化合物14)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.74(1H,s),7.81(2H,d,J＝8.0Hz),7.35(2H,d,J＝8.0Hz),4.44(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.77(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.13(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),1.62(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),0.88(2H,t,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz)；EI-MS(m/z):249.1[M+H]+；m.p.170-172℃。
【实施例15】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-丁基脲(化合物15)
将0.5g(4.9mmol)3-氨基恶唑烷酮置于25ml三口瓶中，加入1,2-二甲氧基乙烷10ml，缓慢加入1.2g(5.9mmol)异氰酸正丁酯，滴毕30min后有白色固体析出，加热回流15min，抽滤，异丙醇重结晶，得到白色固体(化合物15)0.61g，收率62％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.01(1H,s),6.69(1H,s),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.00(2H,m),1.37(2H,m),1.25(2H,m),0.87(3H,m)；EI-MS(m/z):202.2[M+H]+；m.p.98-100℃。
【实施例16】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-戊基脲(化合物16)
以中间体2和异氰酸戊酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物16)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.01(1H,s),6.69(1H,s),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.99(2H,m),1.39(2H,m),1.25(4H,m),0.86(3H,m)；EI-MS(m/z):216.3[M+H]+；m.p.83-86℃。
【实施例17】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-己基脲(化合物17)
以中间体2和异氰酸己酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物17)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.02(1H,s),6.709(1H,s),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.99(2H,m),1.36(8H,m),0.86(3H,m)；EI-MS(m/z):230.3[M+H]+；m.p.74-75℃。
【实施例18】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲(化合物18)
以中间体2和异氰酸庚酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物18)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.01(1H,s),6.68(1H,s),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.58(2H,t,J＝12.0Hz,J＝4.0Hz),2.99(2H,m),1.38(2H,m),1.28(8H,m),0.86(3H,m)；EI-MS(m/z):244.3[M+H]+；m.p.68-69℃。
【实施例19】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲(化合物19)
以中间体2和异氰酸辛酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物19)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.01(1H,s),6.68(1H,s),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.98(2H,m),1.38(2H,m),1.28(10H,m),0.86(3H,m)；EI-MS(m/z):258.3[M+H]+；m.p.64-65℃。
【实施例20】1-(4-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物20)
以中间体2和1-溴-4-异氰酸苯酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物20)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:9.15(1H,s),8.54(1H,s),7.45(4H,m),4.37(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.68(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):302.3[M+H]+；m.p.212-215℃。
【实施例21】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-对甲苯基脲(化合物21)
以中间体2和1-异氰酸基-4-甲苯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物21)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.88(1H,s),8.37(1H,s),7.35(2H,d,J＝8.0Hz),7.08(2H,d,J＝8.0Hz),4.36(2H,d,J＝8.0H,J＝8.0Hz),3.68(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.23(3H,s).EI-MS(m/z):236.2[M+H]+；m.p.205-207℃。
【实施例22】1-环己基-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物22)
以中间体2和异氰酸环己基酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物22)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:7.92(1H,s),6.49(1H,d,J＝8.0Hz),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),1.71(5H,m),1.17(5H,m)；EI-MS(m/z):228.2[M+H]+；m.p.203-205℃。
【实施例23】1-苄基-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物23)
以中间体2和苯基异氰酸甲酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物23)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.21(1H,s),7.30(6H,m),4.31(2H,t,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),4.23(2H,d,J＝8.0Hz),3.62(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):236.2[M+H]+；m.p.160-161℃。
【实施例24】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-苯乙基脲(化合物24)
以中间体2和苯基异氰酸乙酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物24)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.12(1H,s),7.29(2H,m),7.22(3H,t,m),6.79(1H,s),4.30(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.59(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz),3.23(2H,m),2.71(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):250.3[M+H]+；m.p.123-125℃。
【实施例25】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-(间甲苯基)脲(化合物25)
以中间体2和1-异氰酸基-3-甲苯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物25)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:8.90(1H,s),8.39(1H,s),7.30(2H,m),7.14(1H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),6.81(2H,d,J＝8.0Hz),4.36(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.69(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz).EI-MS(m/z):236.2[M+H]+；m.p.191-192℃。
【实施例26】1-(3-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物26)
以中间体2和1-溴-3-异氰酸苯酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物26)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:9.20(1H,s),8.61(1H,s),7.82(2H,s),7.42(1H,s),7.17(2H,m),4.37(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.68(2H,t,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz).EI-MS(m/z):301.1[M+H]+；m.p.197-199℃。
【实施例27】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-苯基硫脲(化合物27)
以中间体2和硫代氰酸苯酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物27)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.10(1H,s),9.69(1H,s),7.47(2H,d,J＝8.0Hz),7.36(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),7.20(1H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),4.41(2H,m),3.62(2H,m).EI-MS(m/z):238.2[M+H]+；m.p.191-193℃。
【实施例28】1-(4-氟苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)硫脲(化合物28)
以中间体2和1-氟-4-硫代异氰酸苯酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物28)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.10(1H,s),9.73(1H,s),7.45(2H,m),7.20(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),4.39(2H,m),3.79(2H,m).EI-MS(m/z):256.2[M+H]+；m.p.190-191℃。
【实施例29】1-(3-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲(化合物29)
以中间体2和1-溴-4-异氰酸苯酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物29)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:9.20(1H,s),8.61(1H,s),7.82(H,s),7.42(H,s),7.17(2H,m),4.37(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.68(2H,t,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz).EI-MS(m/z):302.1[M+H]+；m.p.212-215℃。
【实施例30】1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(化合物30)
以中间体2和1-三氟甲氧基苯基-3-异氰酸苯酯为原料，操作同实施例15,得白色固体产物(化合物30)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:9.21(1H,s),8.55(1H,s),7.59(2H,d,J＝8.0Hz),7.29(2H,d,J＝8.0Hz),4.37(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.69(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz).EI-MS(m/z):306.1[M+H]+；m.p.205-206℃。
【实施例31】2-(4-氟苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物31)
将0.5g(4.9mmol)3-氨基恶唑烷酮(中间体2)加入到50ml三口瓶中，加入25ml二氯甲烷，0.75g(7.4mmol)三乙胺，冰浴0℃下缓慢滴加1.0g(5.9mmol)2-(4-氟苯基)乙酰氯，滴毕室温搅拌过夜，减压蒸干溶剂，残余物乙醇重结晶，得到白色固体(化合物31)0.52g，收率45％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.41(1H,s),7.30(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz),7.17(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.65(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.49(2H,s)；EI-MS(m/z):239.2[M+H]+；m.p.131-134℃。
【实施例32】2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物32)
以中间体2和2-(4-甲氧基苯基)乙酰氯为原料，操作同实施例31,得白色固体产物(化合物32)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.35(1H,s),7.20(2H,d,J＝8.0Hz),6.88(2H,d,J＝8.0Hz),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.73(3H,s),3.63(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz),3.40(2H,m).EI-MS(m/z):251.2[M+H]+；m.p.90-92℃。
【实施例33】2-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物33)
以中间体2和2-(4-硝基苯基)乙酰氯为原料，操作同实施例31,得白色固体产物(化合物33)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.52(1H,s),8.20(2H,d,J＝8.0Hz),7.57(2H,d,J＝8.0Hz),4.36(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.68(4H,m)；EI-MS(m/z):266.2[M+H]+；m.p.180-183℃。
【实施例34】2-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物34)
以中间体2和2-(4-氯苯基)乙酰氯为原料，操作同实施例31,得白色固体产物(化合物34)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.42(1H,s),7.40(2H,d,J＝8.0Hz),7.31(2H,d,J＝8.0Hz),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.65(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.50(2H,s)；EI-MS(m/z):255.6[M+H]+；m.p.124-127℃。
【实施例35】2-(4-甲苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺(化合物35)
以中间体2和2-(4-甲苯基)乙酰氯为原料，操作同实施例31，得白色固体产物(化合物35)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.37(1H,s),7.13(4H,m),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.63(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.43(2H,s),2.27(3H,s).EI-MS(m/z):235.2[M+H]+；m.p.108-111℃。
【实施例36】3-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物36)
以中间体2和3-(4-硝基苯基)丙酰氯为原料，操作同实施例31，得白色固体产物(化合物36)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.21(1H,s),8.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.54(2H,d,J＝12.0Hz),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.61(2H,t,J＝8.0H,J＝8.0Hz),2.99(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz).EI-MS(m/z):280.1[M+H]+；m.p.143-145℃。
【实施例37】3-(4-苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物37)
以中间体2和3-苯基丙酰氯为原料，操作同实施例31，得白色固体产物(化合物37)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.16(1H,s),7.26(5H,m),4.37(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.61(2H,t,J＝8.0H,J＝8.0Hz),2.83(2H,t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz),2.42(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz).EI-MS(m/z):280.1[M+H]+；m.p.150-152℃。
【实施例38】3-(4-甲基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物38)
以中间体2和3-(4-甲基苯基)丙酰氯为原料，操作同实施例31,得白色固体产物(化合物38)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.15(1H,s),7.09(4H,m),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.63(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.78(2H,m),2.41(3H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.25(3H,s).EI-MS(m/z):249.4[M+H]+；m.p.146-148℃。
【实施例39】3-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺(化合物39)
以中间体2和3-(4-甲基苯基)丙酰氯为原料，操作同实施例31,得白色固体产物(化合物39)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.16(1H,s),732(4H,m),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),3.61(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.83(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.44(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz)；EI-MS(m/z):269.2[M+H]+；m.p.134-136℃。
【实施例40】N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-4-苯基丁酰胺(化合物40)
以中间体2和4-苯基丁酰氯为原料，操作同实施例31。得白色固体产物(化合物40)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm:10.12(1H,s),7.27(2H,m),7.20(2H,m),4.35(2H,t,J＝8.0Hz,J＝7.6Hz),3.65(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),2.57(2H,m),2.14(2H,t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),1.81(2H,m):EI-MS(m/z):249.3[M+H]+；m.p.104-107℃。
【实验例】本发明群体感应调节剂的活性评价
本发明涉及群体感应调节剂的活性可用以下方法检测
1.初筛方法
1.1准备工作：称量不同的待测化合物(实施例1-40制备的化合物1-40)后将其分别溶于200μl的DMSO(甲基亚砜)中，配制成浓度为0.065M的溶液，将诱导剂N-己酰高丝氨酸内酯(C6-HSL,购自西格玛公司)称取5.0mg溶解于200μl DMSO中(浓度为0.125M)，化合物和诱导剂均保存在4℃备用，紫色色杆菌CV026(C.violaceum CV026，由美国德克萨斯州立大学McLean J C教授惠赠)在LB培养液(LB培养液由胰蛋白胨1％(质量百分比),酵母提取物0.5％(质量百分比),氯化钠1％(质量百分比)和水组成)中于摇床中30℃，200rpm振荡培养，得到培养液，备用。
1.2具有激动活性化合物的初筛方法：具体方法是将400ul紫色色杆菌CV026(菌浓度为1×108个/ml)加入5ml融化的半固体LB培养基中混合均匀，然后将混合后的培养基一并倒在固体LB平板上，待平板凝固后，画格子，将溶解后的待测化合物(实施例1-40制备的化合物1-40，浓度分别为0.065M)取1ul点样，待平板上的化合物晾干后，置于30℃烘箱中倒置培养16-18h。如果待测化合物对LB平板上紫色色杆菌CV026具有激动作用，则会在LB平板上诱导出紫色色斑，通过LB平板上的紫色色杆菌CV026是否能够被诱导出紫色以及紫色强弱来判断化合物的激动活性。
1.3具有抑制活性化合物的初筛方法：将诱导剂C6-HSL两倍为梯度进行梯度稀释1000倍，然后取15μl稀释的诱导剂和400μl对数期的紫色色杆菌CV026(菌浓度为1×108个/ml)混合均匀后加入到5ml融化的半固体LB培养基中，然后将混合后的诱导剂、紫色色杆菌、半固体LB一并倾倒在固体LB平板上，待平板凝固后，画格子，将溶解后的待测化合物(实施例1-40制备的化合物1-40，浓度分别为0.065M)取1μl点样，待平板上的化合物晾干后，置于30℃烘箱中倒置培养16-18h。如果待测化合物对LB平板上紫色色杆菌CV026有抑制作用，则会在LB平板上出现白色圆圈，并通过LB平板上紫色色杆菌CV026被抑制后出现的白色圆圈大小，初步判断化合物的抑制活性。
经过初步筛选，本发明的22个化合物有具有细菌群体感应调节活性，具体筛选结 果参见表1。
2.对紫色色杆菌群体感应产生抑制作用化合物的IC50测定
2.1取12孔板每个孔自左向右，自上而下分别标记为原浓度、2、4、8、16、32、64、128、256、DMSO组、空白组。
2.2挑取紫色色杆菌CV026生长于LB固体平板上的单克隆于5ml新鲜的LB液体培养基中培养至对数期，然后取50ul分别接种于5ml的LB培养基中，培养至585nm下光密度OD值约为1.0左右，然后和LB培养基按照体积比1:9的比例混合均匀(此时的OD大约为0.15)，然后按照2ml/每孔加入12孔板中。
2.3将具有群体效应抑制活性的初筛化合物DMSO溶解后(浓度0.065M)，然后分别取10ul于10μl的DMSO溶液中，以达到2倍稀释的目的，以此类推，将每种化合物梯度稀释(梯度稀释2、4、8、16、32、64、128、256倍)到最高倍数256倍。
2.4每孔加入15μl稀释1000倍的诱导剂C6-HSL(原浓度0.125M)和8μl的各稀释梯度的化合物，DMSO对照组则加入8μl的DMSO，空白对照组加入8μl的LB培养基，最后保证12孔板中的2ml体系的培养物能够充分的混合均匀。
2.5将12孔培养板板置于30℃摇床中，130rpm培养10-12h。
2.6待培养完成后，每个孔中均取1ml培养物于1.5mlEP管中，然后12000rpm离心10分钟，吸去培养物上清液，然后每EP管加入500ul DMSO，溶解培养物中的紫色色素，待色素溶解完全后12000rpm再次离心10分钟，然后取200ul上层色素于96孔培养板中，于酶标仪测定其在585nm处的吸光度值，然后和对应浓度绘制关系曲线，得出IC50值，具体结果列于表2。
表1细菌群体感应调节活性活性初筛结果
化合物号 调节活性 化合物号 调节活性
2 - 3 -
4 ± 5 +
7 - 8 +
9 + 10 +
11 - 12 ±
18 - 19 -
31 + 32 +
33 + 34 +
35 + 36 +
37 + 38 +
39 + 40 +
表1中“+”代表化合物具有群体感应激动活性，“-”代表化合物具有群体感应抑制活性，“±”代表化合物既具有群体感应激动活性又具有群体感应抑制活性。
表2具有群体感应抑制活性化合物的IC50值(uM)
化合物号 IC50 化合物号 IC50
7 18.67±2.59 11 13.90±4.21
12 7.85±1.71
上述群体感应调节剂的活性评价实验证明本发明的式I化合物，特别是化合物1-6、9、12、14-17、20、22-24、27-28具有细菌群体感应调节作用，其中化合物2、3、7、11、18、19具有细菌群体感应抑制作用，而化合物5、8、9、10、31－40具有细菌群体感应激动作用，化合物4、12则对细菌群体感应既有激动作用又有抑制作用。
纵上所述，本发明合成了一类式I所示的新型的群体感应调节剂，群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(摩拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。

Claims (22)

1.式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中：
X为O；Y为N；Q为S；
m为0或1；
n为0-9的整数；
R为：环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：C1～C5直链或支链烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1～C5烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中：n为0-8的整数。
3.式Ⅰ所示的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中：
X为O；Y为N；Q为S；
m为1；
n为0-9的整数；
R为：环己基、取代或未取代的苯环；其中苯环任选被三氟甲氧基取代。
4.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中：
X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3的整数；
R为：取代苯环；其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、F、Br、I、氰基、三氟甲基、羟基、硝基。
5.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中：
当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为2或3时，
R为：取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基；
当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0或1时，
R为：取代的苯环，其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：F、Br、I、三氟甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基；
当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为0时，
R为：环己基、取代的苯环，其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基；
当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为1或2时；
R为：环己基、取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基；
当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为3、4、5、6、7或8；
R为：氢、环己基、取代或未取代的苯环，其中苯环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、三氟甲基、甲基、氯甲基、硝基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基。
6.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中，
当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3时，R为：取代的苯环，其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：F、Br、I、氰基、三氟甲基、羟基、硝基；
当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为0-3时，R为：C1-C9直链、支链或环烷基；或是取代的苯环；其中苯环被选自以下的取代基单或多取代：直链或支链C1-C5烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、硝基、C1-C6烷氧基。
7.式Ⅰ所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，
其中，当X为O，Y为N，Q为O，m为0，n为0-3时，R为：、溴代苯基、氟代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、乙氧基苯基、卤代甲基苯基；
当X为O，Y为N，Q为O，m为1，n为0-3时，R为：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚烷基、辛烷基、氯代苯基、溴代苯基、甲基苯基，
且式I化合物不包括化合物：
8.权利要求7所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，其中所述的卤代甲基苯基为三氟甲基苯基。
9.化合物，其选自：
4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-溴-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
3-丙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-丁基脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-戊基脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-己基脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲；
1-(4-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-对甲苯基脲；
1-环己基-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲；
1-苄基-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-苯乙基脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-(间甲苯基)脲；
1-(3-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-苯基硫脲；
1-(4-氟苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)硫脲；
1-(4-溴苯基)-3-(2-氧恶唑烷酮-3-基)脲；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
2-(4-氟苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
3-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；
3-苯基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；
3-(4-甲基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；和
N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-4-苯基丁酰胺，
或其消旋体或旋光异构体、或其药学可接受的盐。
10.化合物，其选自：
3-氯-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
3-甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-氟-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
2-三氟甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)乙酰胺；
3-(4-硝基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；
3-苯基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；
3-(4-甲基苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)丙酰胺；和
N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-4-苯基丁酰胺，
或其消旋体或旋光异构体、或其药学可接受的盐。
11.化合物，其选自：
4-叔丁基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-氯甲基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-硝基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
4-乙基-N-(2-氧恶唑烷酮-3-基)苯甲酰胺；
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-庚基脲；和
1-(2-氧恶唑烷酮-3-基)-3-辛基脲，
或其消旋体或旋光异构体、或其药学可接受的盐。
12.一种制备权利要求1-8任一项所述的式Ⅰ所示的化合物的方法，包括以下步骤：将中间体2与式所示的酰氯或式所示的异氰酸酯反应，制成式I所示化合物，
其中X、Y、m、n、R、Q的定义如权利要求1-8任一项所述。
13.权利要求12的制备方法，其中所述的中间体2由2-肼基乙醇和碳酸二乙酯反应制备得到。
14.一种药物组合物，其中包含权利要求1-11任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求14的药物组合物，所述的药物组合物中还含有一种或多种抗生素。
16.权利要求14或15所述的药物组合物或权利要求1-11任意项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐在用于制备预防和/或治疗由细菌感染所致疾病的药物中的用途。
17.权利要求16所述的用途，所述的由细菌感染所致疾病选自因革兰氏阴性菌引起的感染或疾病。
18.权利要求16所述的用途，所述的由细菌感染所致疾病选自因大肠杆菌，变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌引起的感染或疾病。
19.权利要求16所述的用途，所述的由细菌感染所致疾病选自腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、胃肠炎、脓胸和败血症。
20.权利要求16所述的用途，所述的由细菌感染所致疾病是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病。
21.权利要求10所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐在用于制备作为细菌群体感应激动剂的药物中的用途。
22.权利要求11所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐在用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的用途。
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