JP2016507536A - 新規な細菌体密度感知制御剤及びその医療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
XはOであり;YはNであり;QはO又はSであり;
mは0又は1であり;
nは、0〜9の整数、好ましくは0〜8の整数であり;
Rは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のC1〜C5直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のC1〜C5アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
XがOであり、YがNであり、且つQがOである場合、
mは0であり、
nは、0〜9の整数、好ましくは0〜8の整数、或いは0〜3の整数であり、
Rは、置換又は無置換のフェニル環であり;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のC1〜C5直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のC1〜C5アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり;或いは
XがOであり、YがNであり、且つQがO又はSである場合、
mは1であり、
nは、0〜9の整数、好ましくは0〜8の整数であり、
Rは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のC1〜C5直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のC1〜C5アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
XがOであり、YがNであり、且つQがOである場合、
mは0であり、
nは、0、1、2、又は3であり、
Rは、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、n−プロピル、イソプロピル、及びメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり;又は、
XがOであり、YがNであり、QがO又はSである場合、
mは1であり、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり、
Rは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物1);
4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物2);
4−クロロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物3);
2−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物4);
3−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物5);
2−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物6);
4−ニトロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物7);
3−メチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物8);
4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物9);
2−トリフルオロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物10);
4−エチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物11);
4−ブロモ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物12);
3−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物13);
3−プロピル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物14);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ブチルウレア(化合物15);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ペンチルウレア(化合物16);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘキシルウレア(化合物17);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘプチルウレア(化合物18);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−オクチルウレア(化合物19);
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物20);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−p−トリルウレア(化合物21);
1−シクロヘキシル−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物22);
1−ベンジル−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物23);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)フェニル エチルウレア(化合物24);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(m−トリル)ウレア(化合物25);
1−(3−ブロモフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物26);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)フェニルチオウレア(化合物27);
1−(4−フルオロフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)スルホウレア(化合物28);
1−(3−ブロモフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物29);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ウレア(化合物30);
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物31);
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物32);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物33);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物34);
2−(4− トリル )−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物35);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物36);
2−(4−フェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物37);
2−(4−メチルフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物38);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物39);及び
N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタンアミド(化合物40)
からなる群より選択される。
3−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物5);
3−メチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物8);
4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物9);
2−トリフルオロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物10);
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物31);
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物32);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物33);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物34);
2−(4− トリル )−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物35);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物36);
2−(4−フェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物37);
2−(4−メチルフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物38);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物39);及び
N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタンアミド(化合物40)
からなる群より選択される。
4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物2);
4−クロロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物3);
4−ニトロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物7);
4−エチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物11);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘプチルウレア(化合物18);及び
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−オクチルウレア(化合物19)
からなる群より選択される。
下記中間体2:
を調製する工程を含む方法を提供する。
3−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物5);
3−メチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物8);
4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物9);
2−トリフルオロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物10);
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物31);
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物32);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物33);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物34);
2−(4− トリル )−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物35);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物36);
2−(4−フェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物37);
2−(4−メチルフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物38);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物39);及び
N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタンアミド(化合物40)。
4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物2);
4−クロロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物3);
4−ニトロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物7);
4−エチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物11);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘプチルウレア(化合物18);及び
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−オクチルウレア(化合物19)。
1)85%ヒドラジン水和物を、−10℃のエタノール槽中の三つ口フラスコ内に攪拌しながら入れ、ヒドラジン水和物を冷却した後、エチレンオキシドをゆっくりと滴下し、1時間反応させてから、40℃までゆっくりと昇温し、更にしばらく反応を実施し、反応溶液を減圧下で蒸留することにより、無色の油状液体を得る(中間体1)。
4)中間体2を三つ口フラスコに入れ、1,2−ジメトキシエタンを加え、下記式で表されるイソシアネート:
本発明は、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性とみなされている式Iで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成し、ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌[これらに限定されるものではないが、大腸菌(E. coli)、バシラス・プロテウス(Bacillus proteus)、赤痢菌(Bacillus dysenteriae)、肺炎連鎖球菌(Bacillus pneumoniae)、ブルセラ菌(Brucella)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、カタラリス菌(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター菌(Acinetobacter)、エルシニア菌(Yersinia)、レジオネラ・ニューモフィラ(legionella pneumophila)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、赤痢菌属(Shigella spp.)、パスツレラ菌(Pasteurella)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、及び腸炎ビブリオ菌(Vibrio Parahemolyticus)が含まれる]により引き起こされる感染又は疾患(これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる)を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。
1H-NMR (400MHz, D2O) δppm: 3.56 (2H, m), 2.73 (2H, m); EI-MS (m/z): 77.1[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, D2O) δppm: 4.33 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.94 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz); EI-MS (m/z):103.1[M+H]+; m.p. 64-66℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.87 (1H, s), 7.97 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz, J=12.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):225.1[M+H]+; m.p.189-192℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.30 (9H, s); EI-MS (m/z): 263.3[M+H]+; m.p. 187-189℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.86 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 4.84 (2H, s), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.80 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 255.1[M+H]+; m.p. 206-208℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.75 (1H, s), 7.56 (4Hm), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 241.2[M+H]+; m.p. 166-168℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.96 (1H, s), 7.91 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83 (H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.47 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 241.2[M+H]+; m.p. 151-152℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.62 (1H, s), 6.76 (2H, m), 6.36 (2H, m), 4.45 (2H, t, J=4.0 Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):225.3[M+H]+; m.p.124-127℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 11.18 (1H, s), 8.39 (2H, d, J=8.0Hz), 8.12 (2H, d, J=8.0Hz), 4.49 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.82 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):252.2[M+H]+; m.p. 206-208℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.76 (1H, s), 7.69 (2H, m), 7.42 (2H, m), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.37 (3H, s); EI-MS (m/z): 221.2[M+H]+; m.p. 148-150℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.87 (1H, s), 7.97 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz, J=12.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 225.1[M+H]+; m.p. 189-192℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.86 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):275.2[M+H]+; m.p. 139-141℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 4.64 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, m, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.50 (2H, dd, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 1.22 (3H, m); EI-MS (m/z): 235.1[M+H]+; m.p. 170-173℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.93 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):285.1[M+H]+; m.p. 202-204℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.94 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, m), 4.45 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.78 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 225.3[M+H]+; m.p. 166-169℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 4.44 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.13 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.62 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 0.88 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz); EI-MS (m/z):249.1[M+H]+; m.p. 170-172℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.00 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z): 202.2[M+H]+; m.p. 98-100℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.25 (4H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 216.3[M+H]+; m.p. 83-86℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.02 (1H, s), 6.709 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.36 (8H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 230.3[M+H]+; m.p. 74-75℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0 Hz), 3.58 (2H, t, J=12.0Hz, J=4.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 244.3[M+H]+; m.p. 68-69℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.98 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (10H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 258.3[M+H]+; m.p. 64-65℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.15 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.45 (4H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):302.3[M+H]+; m.p. 212-215℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.88 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, d, J=8.0H, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.23 (3H, s). EI-MS (m/z): 236.2[M+H]+; m.p. 205-207℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 7.92 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=8.0Hz), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.71 (5H, m), 1.17 (5H, m); EI-MS (m/z):228.2[M+H]+; m.p. 203-205℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.21 (1H, s), 7.30 (6H, m), 4.31 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=8.0Hz), 3.62 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):236.2[M+H]+; m.p. 160-161℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.12 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.22 (3H, t, m), 6.79 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 3.23 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 250.3[M+H]+; m.p. 123-125℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.90 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.14 (1H, t, J= 8.0Hz, J=8.0Hz), 6.81 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.69 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 236.2[M+H]+; m.p. 191-192℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.20 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.82 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz).EI-MS (m/z):301.1 [M+H]+; m.p. 197-199℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.10 (1H, s), 9.69 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.0Hz), 7.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.41 (2H, m), 3.62 (2H, m).EI-MS (m/z):238.2[M+H]+; m.p. 191-193℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.10 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.20 (2H, t, J= 8.0Hz, J=8.0Hz), 4.39 (2H, m), 3.79 (2H, m).EI-MS (m/z):256.2[M+H]+; m.p. 190-191℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.20 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.82 (H, s), 7.42 (H, s), 7.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz).EI-MS (m/z):302.1[M+H]+; m.p. 212-215℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.21 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.69 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz).EI-MS (m/z):306.1 [M+H]+; m.p. 205-206℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.41 (1H, s), 7.30 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 7.17 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.49 (2H, s); EI-MS (m/z): 239.2[M+H]+; m.p. 131-134℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.35 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.0Hz), 6.88 (2H, d, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 3.40 (2H, m). EI-MS (m/z): 251.2[M+H]+; m.p. 90-92℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.52 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (4H, m); EI-MS (m/z):266.2[M+H]+; m.p.180-183℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.42 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.50 (2H, s); EI-MS (m/z): 255.6[M+H]+; m.p. 124-127℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.37 (1H, s), 7.13 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.63 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.43 (2H, s), 2.27 (3H, s).EI-MS (m/z): 235.2[M+H]+; m.p. 108-111℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.21 (1H, s), 8.16 (2H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=12.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0H, J=8.0Hz), 2.99 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 280.1[M+H]+; m.p. 143-145℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.16 (1H, s), 7.26 (5H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0H, J=8.0Hz), 2.83 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 2.42 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 280.1[M+H]+; m.p. 150-152℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.15 (1H, s), 7.09 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.63 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.78 (2H, m), 2.41 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.25 (3H, s). EI-MS (m/z): 249.4[M+H]+; m.p. 146-148℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.16 (1H, s), 732 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.83 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.44 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 269.2[M+H]+; m.p. 134-136℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.12 (1H, s), 7.27 (2H, m), 7.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=7.6Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.57 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.81 (2H, m): EI-MS (m/z):249.3[M+H]+; m.p. 104-107℃.
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性は、以下の方法により測定することができる。
1.1 調製作業:
試験すべき異なる化合物(実施例1〜40で調製された化合物1〜40)を秤量し、次に200μlのDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解して、0.065M濃度の溶液を調製した。5.0mgのインデューサーであるN−ヘキサノイルホモセリンラクトン(C6−HSL,Sigma Companyから購入した)を秤量し、200μlのDMSO(濃度0.125M)に溶解し、化合物とインデューサーを後の使用のために4℃で保存した。LB培地(1%(質量パーセント)トリプトン、0.5%(質量パーセント)酵母エキス、1%(質量パーセント)NaCl、及び水を含むLB培地)中のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026(Texas State UniversityのMcLean J C教授から寄付された)を、シェーカー中で30℃で200rpmで振盪して、以後の使用のための培地を得た。
400μlのシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026(菌体濃度1×108/ml)を5mlの溶融した半固体LB培地に加え、充分混合した:混合した培地を固体LBプレートに注いだ:混合培地がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した:溶解した試験すべき化合物(0.065M濃度の実施例1〜40の化合物1〜40)1μlをプレート上にスポットした:プレート上の化合物が風乾された時、プレートを30℃のオーブンに上下逆さまに入れて、16〜18時間培養した。試験すべき化合物が、LBプレート上のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026に対してアゴニスト活性を有する場合、LBプレート上に紫色の染みにが誘導されるであろう。化合物のアゴニスト活性は、LBプレート上のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026について、紫色の染み並びに紫色の深さが誘導されるかどうかに依存して決定される。
インデューサーC6−HSLを、連続2倍希釈により1000倍まで希釈した。15μlの希釈インデューサーと、指数増殖期のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026(菌体濃度1×108/ml)400μlを充分混合し、次に5mlの溶融した半固体LB培地に加えた:インデューサーであるシー・ビオラセウム(C. violaceum)及び半固体LB培地の混合物を固体LBプレート上に注いだ;混合物がプレート上で固化した時、その上に格子をを作成した:溶解した試験すべき化合物(0.065M濃度の実施例1〜40の化合物1〜40)1μlをプレート上にスポットした:プレート上の化合物が風乾された時、プレートを30℃のオーブンに上下逆さまに入れ、16〜18時間培養した。試験すべき化合物が、LBプレート上のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026に対して阻害作用を有する場合、LBプレート上に白色の円が現れるであろう。化合物の阻害活性は、LBプレート上でシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026が阻害された後に現れる白色の円のサイズに依存して予備的に決定される。
2.112ウェルプレートのウェルに、初期濃度として、2、4、8、16、32、64、128、256、DMSO群、及びブランク対照群として、左から右そして上から下へ印を付けた。
Claims (10)
- 請求項1に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、又は水和物において、
XがOであり、YがNであり、且つQがOである場合、
mは0であり、
nは、0〜9の整数、好ましくは0〜8の整数、或いは0〜3の整数であり、
Rは、置換又は無置換のフェニル環であり;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のC1〜C5直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のC1〜C5アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり;又は、
XがOであり、YがNであり、且つQがO又はSである場合、
mは1であり、
nは、0〜9の整数、好ましくは0〜8の整数であり、
Rは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のC1〜C5直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のC1〜C5アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる;
好ましくは、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、又は水和物において、
XがOであり、YがNであり、且つQがOである場合、
mは0であり、
nは、0、1、2、又は3であり、
Rは、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、n−プロピル、イソプロピル、及びメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり;又は、
XがOであり、YがNであり、QがO又はSである場合、
mは1であり、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり、
Rは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる;
更に好ましくは、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物において、
XがOであり、YがNであり、且つQがOである場合、
mは0であり、nは0〜3であり、Rは、置換又は無置換のフェニル環であり;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及びアルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり;又は、
XがOであり、YがNであり、且つQがO又はSである場合、
mは1であり、nは0〜3であり、Rは、置換又は無置換のC1〜C9直鎖アルキル、分岐アルキル若しくはシクロアルキルであり;又は、 置換又は無置換のフェニル環;ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及びアルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり;
より一層好ましくは、式Iで表されるホモセリンラクトン誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、又は水和物であって、
XがOであり、YがNであり、且つQがOである場合、
mは0であり、nは0〜3であり、Rは、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、ハロゲン化メチルフェニルであり;又は、
XがOであり、YがNであり、且つQがO又はSである場合、
mは1であり、nは0〜3であり、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、又はメチルフェニルである、
請求項1に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物1);
4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物2);
4−クロロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物3);
2−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物4);
3−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物5);
2−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物6);
4−ニトロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物7);
3−メチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物8);
4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物9);
2−トリフルオロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物10);
4−エチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物11);
4−ブロモ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物12);
3−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物13);
3−プロピル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物14);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ブチルウレア(化合物15);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ペンチルウレア(化合物16);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘキシルウレア(化合物17);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘプチルウレア(化合物18);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−オクチルウレア(化合物19);
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物20);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−p−トリルウレア(化合物21);
1−シクロヘキシル−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物22);
1−ベンジル−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物23);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)フェニル エチルウレア(化合物24);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(m−トリル)ウレア(化合物25);
1−(3−ブロモフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物26);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)フェニルチオウレア(化合物27);
1−(4−フルオロフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)スルホウレア(化合物28);
1−(3−ブロモフェニル)−3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ウレア(化合物29);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ウレア(化合物30);
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物31);
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物32);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物33);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物34);
2−(4− トリル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物35);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物36);
2−(4−フェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物37);
2−(4−メチルフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物38);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物39);及び
N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタンアミド(化合物40)
からなる群より選択される、請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトン誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 3−クロロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物5);
3−メチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物8);
4−フルオロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物9);
2−トリフルオロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物10);
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物31);
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物32);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物33);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物34);
2−(4− トリル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)アセタミド(化合物35);
2−(4−ニトロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物36);
2−(4−フェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物37);
2−(4−メチルフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物38);
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロパンアミド(化合物39);及び
N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4−フェニルブタンアミド(化合物40)
からなる群より選択される、請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトン誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物2);
4−クロロメチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物3);
4−ニトロ−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物7);
4−エチル−N−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)ベンザミド(化合物11);
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−ヘプチルウレア(化合物18);及び
1−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−オクチルウレア(化合物19)
からなる群より選択される、請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトン誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 請求項1〜5の何れか一項に記載の、式Iの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物であって、任意により更に1又は2以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含み、好ましくは前記医薬組成物が更に1又は2以上の抗生物質を含む、医薬組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物、又は、請求項1〜5の何れか一項に記載の、式Iの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、
菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における、或いは、
細菌感染により引き起こされる疾患の予防及び/又は処置のための薬剤の調製における使用;又は、
菌体密度感知調節を調べるためのツール薬としての使用であって;
好ましくは、前記菌体密度感知制御剤は、菌体密度感知アゴニスト又は菌体密度感知阻害剤であって;
好ましくは、前記細菌感染により引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌(これらに限定されるものではないが、大腸菌(E. Coli)、バシラス・プロテウス(Bacillus proteus)、赤痢菌(Bacillus dysenteriae)、肺炎連鎖球菌(Bacillus pneumoniae)、ブルセラ菌(Brucella)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、カタラリス菌(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター菌(Acinetobacter)、エルシニア菌(Yersinia)、レジオネラ・ニューモフィラ(legionella pneumophila)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、赤痢菌属(Shigella spp.)、パスツレラ菌(Pasteurella)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、及び腸炎ビブリオ菌(Vibrio Parahemolyticus)が含まれる)により引き起こされる感染又は疾患(これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる)、特に、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患が含まれる、使用。 - 請求項4に記載の、式Iの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、菌体密度感知阻害剤としての薬剤の調製における使用。
- 請求項5に記載の、式Iの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、菌体密度感知アゴニストとしての薬剤の調製における使用。
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