JP6272910B2 - 新規な細菌体密度感知制御剤及びその医療用途 - Google Patents
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Description
本発明は医療及び化学工学分野に属し、具体的には新たな細菌体密度感知制御剤の設計及び合成並びに医療用途に関する。
細菌は相互に小型自己生成シグナル分子を介して情報伝達を行っている。斯かる分子は自己誘導剤（auto inducer：略してＡＩ）と呼ばれる。細菌の菌体密度が増加する間、これらの自己誘導剤は持続的に産生されて細胞外環境に分泌される。シグナル分子の濃度が閾値に達すると、環境の変化に適応するべく、細菌内の関連遺伝子の発現が開始される。斯かる制御系は細菌の菌体密度感知（quorum-sensing：ＱＳ）シグナル系と呼ばれる。単細胞細菌はＱＳによって多細胞生物を模倣し、単細胞単独の場合には達成できない挙動を達成することが可能になる。
Nealson等は1970年にビブリオ・フィシェリ（V.fischeri）において初めてＱＳを発見した。即ち、当該細菌は高い菌密度に達すると生物発光を生じる。ビブリオ・フィシェリ（V.fischeri）の深い研究によれば、LuxIタンパク質から合成されたｎ−アシルホモセリンラクトン（N-acyl homoserine lactone：ＡＨＬ）は、転写活性化因子luxRとの相互作用によりビブリオ・フィシェリ（V.fischeri）のluxオペロンを活性化する。斯かる制御系は多くのグラム陽性細菌又はグラム陰性細菌に見出だされた。斯かる機構は、細菌の菌密度が低いと、自己誘導剤シンターゼ遺伝子が基底レベルで発現される結果、少量の自己誘導シグナル分子が生じ、これが細胞外に拡散して周辺環境中で迅速に希釈されるという減少に基づいている。細菌の菌密度が徐々に増加して閾値に達すると、自己誘導シグナル分子が細胞内に浸透して転写制御タンパク質と結合し、転写制御タンパク質−シグナル分子ポリマーを形成して、これが染色体中のシグナル分子の特定のＤＮＡ配列と結合して、シグナル分子の合成遺伝子を含む標的遺伝子を発現させると共に、より多くのシグナル分子の産生を生じさせる。斯かる細菌内での情報伝達及び情報変換は長年に亘って提唱されてきたが、体系的な研究がなされてきたのはここ１０年程度のことである。斯かる現象の存在は多くの細菌について示されている。例えば、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromobacterium violaceum）は、ビブリオ・フィシェリ（V. fischeri）と同一の機構を有し、C6-HSLを自己誘導分子として産生する。その受容体タンパク質はCviRである。
細菌の菌体密度感知は、細菌集団における関連遺伝子の発現の調節、例えば抗生物質の生成、生物発光、窒素固定遺伝子の調節、Tiプラスミドの接合移送、毒性遺伝子の発現、色素生成、細菌遊走、生物膜の形成等の調節を可能とする。１９７０年代後半には一部の科学者等が、天然又は人工合成細菌の菌体密度感知制御剤（アゴニスト又は阻害剤を含む）が細菌内のシグナル伝達系の変換と干渉し、有害遺伝子の発現を調節しうることを示した。
細菌の菌体密度感知制御剤は、インビボ（in vivo）では細胞の通常の生理作用と干渉せないことから、抗細菌剤の開発における新たな方向であると見做されてきた。細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質に対する病原性細菌の感度を高めるべく、抗生物質と併用してもよい。また、細菌の菌体密度感知阻害剤は、グラム陰性細菌（例えば、これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、and 腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）等）によって引き起こされる種々の疾患（例えば、これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症 及び他の種々の疾患等）の治療、特に、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患の治療に使用してもよい。
本発明の目的はグラム陰性細菌により生じる疾患、特に薬剤耐性グラム陰性細菌により生じる疾患を処置するための、新たな細菌の菌体密度感知制御剤を合成することである。
第一の側面によれば、本発明は、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
式中、
ＸはＯであり；ＹはＮであり；ＱはＯ又はＳであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数であり；
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
ＸはＯであり；ＹはＮであり；ＱはＯ又はＳであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数であり；
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
好ましくは、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物において、
ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯである場合、
ｍは０であり、
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数、或いは０〜３の整数であり、
Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；或いは
ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯ又はＳである場合、
ｍは１であり、
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数であり、
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯである場合、
ｍは０であり、
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数、或いは０〜３の整数であり、
Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；或いは
ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯ又はＳである場合、
ｍは１であり、
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数であり、
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
より好ましくは、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物において、
ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯである場合、
ｍは０であり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；又は、
ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＱがＯ又はＳである場合、
ｍは１であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯである場合、
ｍは０であり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；又は、
ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＱがＯ又はＳである場合、
ｍは１であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
本発明の一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物において、ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯである場合、ｍは０であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで、当該フェニル環は、任意により、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及びアルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；或いは、ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯ又はＳである場合、ｍは１であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ９直鎖アルキル、分岐アルキル若しくはシクロアルキルであり；或いは、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで、前記フェニル環は、任意により、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及びアルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる。
本発明の一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物において、ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯである場合、ｍは０であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、又はハロゲン化メチルフェニルであり；或いは、ＸがＯであり、ＹがＮであり、且つＱがＯ又はＳである場合、ｍは１であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、又はメチルフェニルである。
本発明の一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１）；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物４）；
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物６）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１２）；
３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１３）；
３−プロピル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１４）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ブチルウレア（化合物１５）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ペンチルウレア（化合物１６）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘキシルウレア（化合物１７）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２０）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（化合物２１）；
１−シクロヘキシル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２２）；
１−ベンジル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２３）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル エチルウレア（化合物２４）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（ｍ−トリル）ウレア（化合物２５）；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２６）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニルチオウレア（化合物２７）；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）スルホウレア（化合物２８）；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２９）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア（化合物３０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
からなる群より選択される。
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１）；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物４）；
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物６）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１２）；
３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１３）；
３−プロピル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１４）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ブチルウレア（化合物１５）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ペンチルウレア（化合物１６）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘキシルウレア（化合物１７）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２０）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（化合物２１）；
１−シクロヘキシル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２２）；
１−ベンジル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２３）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル エチルウレア（化合物２４）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（ｍ−トリル）ウレア（化合物２５）；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２６）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニルチオウレア（化合物２７）；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）スルホウレア（化合物２８）；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２９）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア（化合物３０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
からなる群より選択される。
本発明の一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
からなる群より選択される。
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
からなる群より選択される。
本発明の一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；及び
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）
からなる群より選択される。
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；及び
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）
からなる群より選択される。
第二の側面によれば、本発明は、本発明の第一の側面に係る式Ｉの化合物を調製する方法であって、
下記中間体２：
を、下記式で表される塩化アシル：
又は、下記式で表されるイソシアネート：
と反応させることにより、下記式Ｉの化合物：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｑは、本発明の第一の側面において定義されるとおりである。）
を調製する工程を含む方法を提供する。
下記中間体２：
を調製する工程を含む方法を提供する。
本発明の一態様によれば、本発明の第二の側面に係る方法において、中間体２は、２−ヒドラジノエタノールとジエチルカーボネートとの反応から得られる。
本発明の一態様によれば、本発明の第二の側面に係る方法において、反応スキームは以下のとおりである。
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｑは、本発明の第一の側面において定義されるとおりである。）
第三の側面において、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物であって、任意により更に１又は２以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトン誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、菌体密度感知制御剤として、病原性細菌の抗生物質に対する感受性を高めるために、抗生物質と併用してもよい。即ち、本発明の一態様によれば、本発明の第三の側面に係る医薬組成物は、１又は２以上の抗生物質を含んでいてもよい。
第四の側面によれば、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における使用を提供する。
第五の側面によれば、本発明は、本発明の第三の側面に係る医薬組成物の、菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における使用を提供する。
本発明の一態様によれば、本発明の第四又は第五の側面に係る使用において、前記菌体密度感知制御剤を、菌体密度感知アゴニスト又は菌体密度感知阻害剤として使用することができる。具体的に、本発明の一態様によれば、以下の群から選択される、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物を、菌体密度感知アゴニストとしての薬剤の調製において使用することができる。
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）。
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）。
具体的に、本発明の一態様によれば、以下の群から選択される、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物を、菌体密度感知阻害剤としての薬剤の調製において使用することができる。
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；及び
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）。
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；及び
１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）。
本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、細菌の菌体密度感知制御剤として、細菌の菌体密度感知を阻害又は拮抗することができる。また、インビボ（in vivo）では細胞の通常の生理作用と干渉しない。従って、抗細菌剤の開発における新たな方向と考えることができる。特に、斯かる誘導体を菌体密度感知阻害剤として、抗生物質と組み合わせて使用することにより、抗生物質に対する病原性細菌の感度を高めることができる。また、グラム陰性細菌（例えば、これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）等）により引き起こされる疾患又は感染（例えば、これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症 及び他の種々の疾患）の治療に、特に、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌疾患の治療に用いることができる。
従って、第六の側面によれば、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、細菌感染により引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製における使用を提供する。
第七の側面によれば、本発明は、本発明は、本発明の第三の側面に係る医薬組成物の、細菌の菌体密度感知により引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製における使用を提供する。
本発明の第六及び第七の側面に係る使用において、細菌感染により引き起こされる疾患としては、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌（例えば、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）等）により引き起こされる感染又は疾患（例えば、これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患等）、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患が挙げられる。
第八の側面によれば、本発明は、本発明の第一の側面に係る式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知調節を試験するためのツール薬としての使用を提供する。
本発明で使用される語句は、当業者に周知の一般的な意味を有する。しかし、具体的な定義が定められていない語句については、本明細書に記載の定義が適用される。
本明細書において用語「アルキル」は、当該分野で公知の一般的意味を有し、一般に直鎖又は分岐のアルキルを含む。例えば、本発明に記載される「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルでもよい。Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルは、それぞれ１〜９、１〜５、又は１〜４個（末端値を含む）の炭素原子を含むアルキルを指す。本発明に記載される「アルキル」は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
本明細書において用語「ハロゲン」は、当該分野で公知の一般的意味を有し、一般に、本発明においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、並びにこれらの同位体、及び好ましくはＦ、Ｃｌ、及びＢｒを含む。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、当業界で周知の一般的な意味で使用され、通常は直鎖又は分岐のアルコキシを含む。例えば、本発明で記載される「アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであってよい。前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシは、それぞれ１〜６、１〜５、又は１〜４（末端値を含む）の炭素原子を含むアルコキシを表す。
本明細書において、以下の用語で表される基は、当該分野で公知の一般的意味を有する；ニトリル基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、及びシアノ。
本明細書において用語「ラセミ体」又は「光学異性体」は、当該分野で公知の一般的意味を有する。
本発明によれば、式Ｉの化合物は、以下の工程を含む典型的且つ例示的な方法により調製することができる。
１）８５％ヒドラジン水和物を、−１０℃のエタノール槽中の三つ口フラスコ内に攪拌しながら入れ、ヒドラジン水和物を冷却した後、エチレンオキシドをゆっくりと滴下し、１時間反応させてから、４０℃までゆっくりと昇温し、更にしばらく反応を実施し、反応溶液を減圧下で蒸留することにより、無色の油状液体を得る（中間体１）。
２）中間体１、ジエチルカーボネート、及びメトキシドナトリウムを三つ口フラスコに入れ、４時間還流させた後、冷却して固体を沈殿させ、真空下で濾過し、エタノール中で再結晶化することにより、白色固体を得る（中間体２）。
３）中間体２を三つ口フラスコに入れ、水／ジクロロメタンを加え、下記式で表される塩化アシル：
を室温でゆっくりと滴下し、一晩攪拌し、白色沈殿を生じさせ、これを真空下で濾過し、母液をカラムクロマトグラフィーに供し、エタノール中で再結晶化することにより、白色固体を得る（式４の化合物）。
（式中、Ｒ及びｎは、請求項１の式Ｉについて定義されたとおりである。）
４）中間体２を三つ口フラスコに入れ、１，２−ジメトキシエタンを加え、下記式で表されるイソシアネート：
をゆっくりと加えた後、加熱して１５分間還流し、真空下で濾過し、イソプロパノール中で再結晶化することにより、白色固体を得る（式５の化合物）。
（式中、Ｒ、ｎ、及びＱは、本発明の第一の側面において定義されたとおりである。）
１）８５％ヒドラジン水和物を、−１０℃のエタノール槽中の三つ口フラスコ内に攪拌しながら入れ、ヒドラジン水和物を冷却した後、エチレンオキシドをゆっくりと滴下し、１時間反応させてから、４０℃までゆっくりと昇温し、更にしばらく反応を実施し、反応溶液を減圧下で蒸留することにより、無色の油状液体を得る（中間体１）。
４）中間体２を三つ口フラスコに入れ、１，２−ジメトキシエタンを加え、下記式で表されるイソシアネート：
本発明の有益な効果
本発明は、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性とみなされている式Ｉで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成し、ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌［これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）が含まれる］により引き起こされる感染又は疾患（これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる）を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。
本発明は、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性とみなされている式Ｉで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成し、ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌［これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）が含まれる］により引き起こされる感染又は疾患（これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる）を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。
本発明は更に、以下の中間体と実施例により説明される。しかし、これらの中間体及び実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、決して本発明を限定するものと理解してはならない。
本発明は、実験で使用される材料と実験法を概略的に及び／又は詳細に記載する。本発明の目的を達成するために多くの材料や方法が当該分野で公知であるが、本発明はこれらをできるだけ詳細に記載する。特に明記しない場合は、本発明で使用される材料と方法は当該分野で公知である。
以下の例において、化合物の融点は、温度が較正されていなかったＹＲＴ−３型融点装置により測定された。具体的な回転力は、OA CompanyのPolaar 3005 type Accuracy Automatic Polarimeter により測定された。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker ARX 400 type NMR分光計により測定された。ＦＡＢ質量スペクトルは、Zabspect High Resolution質量分析計により測定された。
［中間体の調製］
［中間体１の調製］２−ヒドラジノエタノール
［中間体１の調製］２−ヒドラジノエタノール
２００ｍｌ（４.１２ｍｏｌ）の８５％ヒドラジン水和物を、−１０℃のエタノール槽中の５００ｍｌの三つ口フラスコに入れ、攪拌しながらヒドラジン水和物を冷却し、２０ｍｌ（０．３９ｍｏｌ）のエチレンオキシドをゆっくりと滴下した。反応を１時間実施した後、温度をゆっくりと４０℃まで昇温した。更に１時間反応を実施した後、反応溶液を減圧下（３２ｍｍＨｇ）で１５５〜１６０℃で蒸留し、２０ｍｌの無色の油状液体（中間体１）を６７％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, D2O) δppm: 3.56 (2H, m), 2.73 (2H, m); EI-MS (m/z): 77.1[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, D2O) δppm: 3.56 (2H, m), 2.73 (2H, m); EI-MS (m/z): 77.1[M+H]+.
［中間体２の調製］３−アミノオキサゾリジノン
１５.２ｇ（０．２ｍｏｌ）の２−ヒドラジノエタノール（中間体１）、３１．０ｇ（０．２ｍｏｌ）のジエチルカーボネート、及び３．０ｇ（５７ｍｍｏｌ）のメトキシドナトリウムを１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、４時間還流し、冷却した後、固体を沈殿させ、真空下で濾過し、乾燥させた。母液中の溶媒を蒸留で除去した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン（体積比１：２０））の後、得られた白色固体及び乾燥後の固体をエタノール中で再結晶化させることにより、１５．３ｇの生成物（中間体２）を７５％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, D2O) δppm: 4.33 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.94 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz); EI-MS (m/z):103.1[M+H]+; m.p. 64-66℃.
1H-NMR (400MHz, D2O) δppm: 4.33 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.94 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz); EI-MS (m/z):103.1[M+H]+; m.p. 64-66℃.
［実施例１］４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１）
０．５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の３−アミノオキサゾリジノンを２５ｍｌの三つ口フラスコに入れ、１０ｍｌの水を加え、０．９２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを室温でゆっくりと滴下し、反応系を一晩攪拌した。白色沈殿を生じさせ、真空下で濾過し、エタノール中で再結晶化させることにより、白色固体（化合物１）０．６１ｇを５６％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.87 (1H, s), 7.97 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz, J=12.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):225.1[M+H]+; m.p.189-192℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.87 (1H, s), 7.97 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz, J=12.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):225.1[M+H]+; m.p.189-192℃.
［実施例２］４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物２）
中間体２及び４−tert−ブチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.30 (9H, s); EI-MS (m/z): 263.3[M+H]+; m.p. 187-189℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.30 (9H, s); EI-MS (m/z): 263.3[M+H]+; m.p. 187-189℃.
［実施例３］４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物３）
中間体２及び４−クロロメチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.86 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 4.84 (2H, s), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.80 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 255.1[M+H]+; m.p. 206-208℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.86 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 4.84 (2H, s), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.80 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 255.1[M+H]+; m.p. 206-208℃.
［実施例４］２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物４）
中間体２及び２−クロロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物４）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.75 (1H, s), 7.56 (4Hm), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 241.2[M+H]+; m.p. 166-168℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.75 (1H, s), 7.56 (4Hm), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 241.2[M+H]+; m.p. 166-168℃.
［実施例５］３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物５）
中間体２及び３−クロロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物５）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.96 (1H, s), 7.91 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83 (H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.47 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 241.2[M+H]+; m.p. 151-152℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.96 (1H, s), 7.91 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83 (H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.47 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 241.2[M+H]+; m.p. 151-152℃.
［実施例６］２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物６）
中間体２及び２−フルオロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物６）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.62 (1H, s), 6.76 (2H, m), 6.36 (2H, m), 4.45 (2H, t, J=4.0 Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):225.3[M+H]+; m.p.124-127℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.62 (1H, s), 6.76 (2H, m), 6.36 (2H, m), 4.45 (2H, t, J=4.0 Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):225.3[M+H]+; m.p.124-127℃.
［実施例７］４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物７）
中間体２及び４−ニトロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物７）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 11.18 (1H, s), 8.39 (2H, d, J=8.0Hz), 8.12 (2H, d, J=8.0Hz), 4.49 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.82 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):252.2[M+H]+; m.p. 206-208℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 11.18 (1H, s), 8.39 (2H, d, J=8.0Hz), 8.12 (2H, d, J=8.0Hz), 4.49 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.82 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):252.2[M+H]+; m.p. 206-208℃.
［実施例８］３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物８）
中間体２及び３−メチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物８）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.76 (1H, s), 7.69 (2H, m), 7.42 (2H, m), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.37 (3H, s); EI-MS (m/z): 221.2[M+H]+; m.p. 148-150℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.76 (1H, s), 7.69 (2H, m), 7.42 (2H, m), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.37 (3H, s); EI-MS (m/z): 221.2[M+H]+; m.p. 148-150℃.
［実施例９］４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物９）
中間体２及び４−フルオロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物９）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.87 (1H, s), 7.97 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz, J=12.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 225.1[M+H]+; m.p. 189-192℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.87 (1H, s), 7.97 (2H, t, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0Hz, J=12.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 225.1[M+H]+; m.p. 189-192℃.
［実施例１０］２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）
中間体２及び２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１０）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.86 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):275.2[M+H]+; m.p. 139-141℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.86 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):275.2[M+H]+; m.p. 139-141℃.
［実施例１１］４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）
中間体２及び４−エチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１１）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 4.64 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, m, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.50 (2H, dd, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 1.22 (3H, m); EI-MS (m/z): 235.1[M+H]+; m.p. 170-173℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 4.64 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, m, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.50 (2H, dd, J=4.0Hz, J=4.0Hz), 1.22 (3H, m); EI-MS (m/z): 235.1[M+H]+; m.p. 170-173℃.
［実施例１２］４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１２）
中間体２及び４−ブロモベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１２）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.93 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):285.1[M+H]+; m.p. 202-204℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.93 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.0Hz), 4.46 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):285.1[M+H]+; m.p. 202-204℃.
［実施例１３］３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１３）
中間体２及び３−フルオロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１３）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.94 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, m), 4.45 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.78 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 225.3[M+H]+; m.p. 166-169℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.94 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (1H, m), 4.45 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.78 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 225.3[M+H]+; m.p. 166-169℃.
［実施例１４］３−プロピル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ベンザミド（化合物１４）
中間体２及び３−プロピルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１４）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 4.44 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.13 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.62 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 0.88 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz); EI-MS (m/z):249.1[M+H]+; m.p. 170-172℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.74 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 4.44 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.77 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.13 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.62 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 0.88 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz); EI-MS (m/z):249.1[M+H]+; m.p. 170-172℃.
［実施例１５］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ブチルウレア（化合物１５）
０．５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の３−アミノオキサゾリジノンを２５ｍｌの三つ口フラスコに入れ、１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンを加え、１．２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルイソシアネートをゆっくりと滴下し、３０分かけて白色固体を沈殿させ、得られた混合物を還流下で１５分間加熱し、真空下で濾過し、イソプロパノール中で再結晶化させることにより、０．６１ｇの白色固体（化合物１５）を６２％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.00 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z): 202.2[M+H]+; m.p. 98-100℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.00 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z): 202.2[M+H]+; m.p. 98-100℃.
［実施例１６］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ペンチルウレア（化合物１６）
中間体２及びペンチルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１６）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.25 (4H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 216.3[M+H]+; m.p. 83-86℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.25 (4H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 216.3[M+H]+; m.p. 83-86℃.
［実施例１７］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘキシルウレア（化合物１７）
中間体２及びヘキシルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１７）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.02 (1H, s), 6.709 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.36 (8H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 230.3[M+H]+; m.p. 74-75℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.02 (1H, s), 6.709 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.36 (8H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 230.3[M+H]+; m.p. 74-75℃.
［実施例１８］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）
中間体２及びヘプチルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１８）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0 Hz), 3.58 (2H, t, J=12.0Hz, J=4.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 244.3[M+H]+; m.p. 68-69℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0 Hz), 3.58 (2H, t, J=12.0Hz, J=4.0Hz), 2.99 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 244.3[M+H]+; m.p. 68-69℃.
［実施例１９］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）
中間体２及びオクチルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物１９）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.98 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (10H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 258.3[M+H]+; m.p. 64-65℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.01 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.98 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (10H, m), 0.86 (3H, m); EI-MS (m/z): 258.3[M+H]+; m.p. 64-65℃.
［実施例２０］１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２０）
中間体２及び１−ブロモ−４−フェニルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２０）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.15 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.45 (4H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):302.3[M+H]+; m.p. 212-215℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.15 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.45 (4H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):302.3[M+H]+; m.p. 212-215℃.
［実施例２１］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（化合物２１）
中間体２及び１−イソシアナート−４−トルエンを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２１）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.88 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, d, J=8.0H, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.23 (3H, s). EI-MS (m/z): 236.2[M+H]+; m.p. 205-207℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.88 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, d, J=8.0H, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.23 (3H, s). EI-MS (m/z): 236.2[M+H]+; m.p. 205-207℃.
［実施例２２］１−シクロヘキシル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２２）
中間体２及びシクロヘキシルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２２）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 7.92 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=8.0Hz), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.71 (5H, m), 1.17 (5H, m); EI-MS (m/z):228.2[M+H]+; m.p. 203-205℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 7.92 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=8.0Hz), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.71 (5H, m), 1.17 (5H, m); EI-MS (m/z):228.2[M+H]+; m.p. 203-205℃.
［実施例２３］１−ベンジル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２３）
中間体２及びイソシアナートメチル−ベンゼンを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２３）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.21 (1H, s), 7.30 (6H, m), 4.31 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=8.0Hz), 3.62 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):236.2[M+H]+; m.p. 160-161℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.21 (1H, s), 7.30 (6H, m), 4.31 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=8.0Hz), 3.62 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):236.2[M+H]+; m.p. 160-161℃.
［実施例２４］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル エチルウレア（化合物２４）
中間体２及びイソシアナートメチル−ベンゼンを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２４）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.12 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.22 (3H, t, m), 6.79 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 3.23 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 250.3[M+H]+; m.p. 123-125℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.12 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.22 (3H, t, m), 6.79 (1H, s), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.59 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 3.23 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 250.3[M+H]+; m.p. 123-125℃.
［実施例２５］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（ｍ−トリル）ウレア（化合物２５）
中間体２及び１−イソシアネート−３−トルエンを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２５）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.90 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.14 (1H, t, J= 8.0Hz, J=8.0Hz), 6.81 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.69 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 236.2[M+H]+; m.p. 191-192℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 8.90 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.14 (1H, t, J= 8.0Hz, J=8.0Hz), 6.81 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.69 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 236.2[M+H]+; m.p. 191-192℃.
［実施例２６］１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２６）
中間体２及び１−ブロモ−３−フェニルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２６）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.20 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.82 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz).EI-MS (m/z):301.1 [M+H]+; m.p. 197-199℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.20 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.82 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz).EI-MS (m/z):301.1 [M+H]+; m.p. 197-199℃.
［実施例２７］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニルチオウレア（化合物２７）
中間体２及びフェニルイソチオシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２７）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.10 (1H, s), 9.69 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.0Hz), 7.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.41 (2H, m), 3.62 (2H, m).EI-MS (m/z):238.2[M+H]+; m.p. 191-193℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.10 (1H, s), 9.69 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.0Hz), 7.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.41 (2H, m), 3.62 (2H, m).EI-MS (m/z):238.2[M+H]+; m.p. 191-193℃.
［実施例２８］１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）スルホウレア（化合物２８）
中間体２及び１−フルオロ−４−フェニルイソチオシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２８）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.10 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.20 (2H, t, J= 8.0Hz, J=8.0Hz), 4.39 (2H, m), 3.79 (2H, m).EI-MS (m/z):256.2[M+H]+; m.p. 190-191℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.10 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.20 (2H, t, J= 8.0Hz, J=8.0Hz), 4.39 (2H, m), 3.79 (2H, m).EI-MS (m/z):256.2[M+H]+; m.p. 190-191℃.
［実施例２９］１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）ウレア（化合物２９）
中間体２及び１−ブロモ−４−フェニルイソシアネートを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物２９）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.20 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.82 (H, s), 7.42 (H, s), 7.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz).EI-MS (m/z):302.1[M+H]+; m.p. 212-215℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.20 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.82 (H, s), 7.42 (H, s), 7.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (2H, t, J=8.0Hz, J=4.0Hz).EI-MS (m/z):302.1[M+H]+; m.p. 212-215℃.
［実施例３０］１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア（化合物３０）
中間体２及び１−イソシアナート−４−トリフルオロメチロキシ−ベンゼンを原料として使用し、実施例１５と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３０）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.21 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.69 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz).EI-MS (m/z):306.1 [M+H]+; m.p. 205-206℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 9.21 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.69 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz).EI-MS (m/z):306.1 [M+H]+; m.p. 205-206℃.
［実施例３１］２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３１）
０．５ｇ（４.９ｍｍｏｌ）の３−アミノオキサゾリジノン（中間体２）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、２５ｍｌのジクロロメタン及び０．７５ｇ（７.４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１．０ｇ（５.９ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロリドを氷浴中０℃でゆっくりと滴下した後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をエタノール中で再結晶化させることにより、０．５２ｇの白色固体（化合物３１）を４５％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.41 (1H, s), 7.30 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 7.17 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.49 (2H, s); EI-MS (m/z): 239.2[M+H]+; m.p. 131-134℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.41 (1H, s), 7.30 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 7.17 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.49 (2H, s); EI-MS (m/z): 239.2[M+H]+; m.p. 131-134℃.
［実施例３２］２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３２）
中間体２及び２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３２）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.35 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.0Hz), 6.88 (2H, d, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 3.40 (2H, m). EI-MS (m/z): 251.2[M+H]+; m.p. 90-92℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.35 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.0Hz), 6.88 (2H, d, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 3.40 (2H, m). EI-MS (m/z): 251.2[M+H]+; m.p. 90-92℃.
［実施例３３］２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３３）
中間体２及び２−（４−ニトロフェニル）アセチルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３３）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.52 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (4H, m); EI-MS (m/z):266.2[M+H]+; m.p.180-183℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.52 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.68 (4H, m); EI-MS (m/z):266.2[M+H]+; m.p.180-183℃.
［実施例３４］２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３４）
中間体２及び２−（４−クロロフェニル）アセチルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３４）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.42 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.50 (2H, s); EI-MS (m/z): 255.6[M+H]+; m.p. 124-127℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.42 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.50 (2H, s); EI-MS (m/z): 255.6[M+H]+; m.p. 124-127℃.
［実施例３５］２−（４− トリル ）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）アセタミド（化合物３５）
中間体２及び２−（４−トリル）アセチルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３５）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.37 (1H, s), 7.13 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.63 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.43 (2H, s), 2.27 (3H, s).EI-MS (m/z): 235.2[M+H]+; m.p. 108-111℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.37 (1H, s), 7.13 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.63 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.43 (2H, s), 2.27 (3H, s).EI-MS (m/z): 235.2[M+H]+; m.p. 108-111℃.
［実施例３６］２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）
中間体２及び３−（４−ニトロフェニル）プロピオニルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３６）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.21 (1H, s), 8.16 (2H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=12.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0H, J=8.0Hz), 2.99 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 280.1[M+H]+; m.p. 143-145℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.21 (1H, s), 8.16 (2H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=12.0Hz), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0H, J=8.0Hz), 2.99 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 280.1[M+H]+; m.p. 143-145℃.
［実施例３７］２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）
中間体２及び３−フェニル プロピオニルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３７）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.16 (1H, s), 7.26 (5H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0H, J=8.0Hz), 2.83 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 2.42 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 280.1[M+H]+; m.p. 150-152℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.16 (1H, s), 7.26 (5H, m), 4.37 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0H, J=8.0Hz), 2.83 (2H, t, J=4.0Hz, J=8.0Hz), 2.42 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz). EI-MS (m/z): 280.1[M+H]+; m.p. 150-152℃.
［実施例３８］２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）
中間体２及び３−（４−メチルフェニル）プロピオニルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３８）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.15 (1H, s), 7.09 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.63 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.78 (2H, m), 2.41 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.25 (3H, s). EI-MS (m/z): 249.4[M+H]+; m.p. 146-148℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.15 (1H, s), 7.09 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.63 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.78 (2H, m), 2.41 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.25 (3H, s). EI-MS (m/z): 249.4[M+H]+; m.p. 146-148℃.
［実施例３９］２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）
中間体２及び３−（４−メチルフェニル）プロピオニルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物３９）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.16 (1H, s), 732 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.83 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.44 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 269.2[M+H]+; m.p. 134-136℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.16 (1H, s), 732 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 3.61 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.83 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.44 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z): 269.2[M+H]+; m.p. 134-136℃.
［実施例４０］Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
中間体２及び４−フェニルブチリルクロリドを原料として使用し、実施例３１と同様の操作を行うことにより、白色固体生成物（化合物４０）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.12 (1H, s), 7.27 (2H, m), 7.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=7.6Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.57 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.81 (2H, m): EI-MS (m/z):249.3[M+H]+; m.p. 104-107℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 10.12 (1H, s), 7.27 (2H, m), 7.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=8.0Hz, J=7.6Hz), 3.65 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.57 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 1.81 (2H, m): EI-MS (m/z):249.3[M+H]+; m.p. 104-107℃.
［実験例］
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性は、以下の方法により測定することができる。
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性は、以下の方法により測定することができる。
１．予備スクリーニング法
１．１ 調製作業：
試験すべき異なる化合物（実施例１〜４０で調製された化合物１〜４０）を秤量し、次に２００μｌのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解して、０．０６５Ｍ濃度の溶液を調製した。５．０ｍｇのインデューサーであるＮ−ヘキサノイルホモセリンラクトン（Ｃ6−ＨＳＬ，Sigma Companyから購入した）を秤量し、２００μｌのＤＭＳＯ（濃度０．１２５Ｍ）に溶解し、化合物とインデューサーを後の使用のために４℃で保存した。ＬＢ培地（１％（質量パーセント）トリプトン、０．５％（質量パーセント）酵母エキス、１％（質量パーセント）ＮａＣｌ、及び水を含むＬＢ培地）中のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（Texas State UniversityのMcLean J C教授から寄付された）を、シェーカー中で３０℃で２００ｒｐｍで振盪して、以後の使用のための培地を得た。
１．１ 調製作業：
試験すべき異なる化合物（実施例１〜４０で調製された化合物１〜４０）を秤量し、次に２００μｌのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解して、０．０６５Ｍ濃度の溶液を調製した。５．０ｍｇのインデューサーであるＮ−ヘキサノイルホモセリンラクトン（Ｃ6−ＨＳＬ，Sigma Companyから購入した）を秤量し、２００μｌのＤＭＳＯ（濃度０．１２５Ｍ）に溶解し、化合物とインデューサーを後の使用のために４℃で保存した。ＬＢ培地（１％（質量パーセント）トリプトン、０．５％（質量パーセント）酵母エキス、１％（質量パーセント）ＮａＣｌ、及び水を含むＬＢ培地）中のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（Texas State UniversityのMcLean J C教授から寄付された）を、シェーカー中で３０℃で２００ｒｐｍで振盪して、以後の使用のための培地を得た。
１．２ アゴニスト活性を有する化合物の予備スクリーニング法：
４００μｌのシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（菌体濃度１×１０8／ｍｌ）を５ｍｌの溶融した半固体ＬＢ培地に加え、充分混合した：混合した培地を固体ＬＢプレートに注いだ：混合培地がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した：溶解した試験すべき化合物（０．０６５Ｍ濃度の実施例１〜４０の化合物１〜４０）１μｌをプレート上にスポットした：プレート上の化合物が風乾された時、プレートを３０℃のオーブンに上下逆さまに入れて、１６〜１８時間培養した。試験すべき化合物が、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６に対してアゴニスト活性を有する場合、ＬＢプレート上に紫色の染みにが誘導されるであろう。化合物のアゴニスト活性は、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６について、紫色の染み並びに紫色の深さが誘導されるかどうかに依存して決定される。
４００μｌのシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（菌体濃度１×１０8／ｍｌ）を５ｍｌの溶融した半固体ＬＢ培地に加え、充分混合した：混合した培地を固体ＬＢプレートに注いだ：混合培地がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した：溶解した試験すべき化合物（０．０６５Ｍ濃度の実施例１〜４０の化合物１〜４０）１μｌをプレート上にスポットした：プレート上の化合物が風乾された時、プレートを３０℃のオーブンに上下逆さまに入れて、１６〜１８時間培養した。試験すべき化合物が、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６に対してアゴニスト活性を有する場合、ＬＢプレート上に紫色の染みにが誘導されるであろう。化合物のアゴニスト活性は、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６について、紫色の染み並びに紫色の深さが誘導されるかどうかに依存して決定される。
１．３ 阻害活性を有する化合物の予備スクリーニング法：
インデューサーＣ6−ＨＳＬを、連続２倍希釈により１０００倍まで希釈した。１５μｌの希釈インデューサーと、指数増殖期のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（菌体濃度１×１０8／ｍｌ）４００μｌを充分混合し、次に５ｍｌの溶融した半固体ＬＢ培地に加えた：インデューサーであるシー・ビオラセウム（C. violaceum）及び半固体ＬＢ培地の混合物を固体ＬＢプレート上に注いだ；混合物がプレート上で固化した時、その上に格子をを作成した：溶解した試験すべき化合物（０．０６５Ｍ濃度の実施例１〜４０の化合物１〜４０）１μｌをプレート上にスポットした：プレート上の化合物が風乾された時、プレートを３０℃のオーブンに上下逆さまに入れ、１６〜１８時間培養した。試験すべき化合物が、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６に対して阻害作用を有する場合、ＬＢプレート上に白色の円が現れるであろう。化合物の阻害活性は、ＬＢプレート上でシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６が阻害された後に現れる白色の円のサイズに依存して予備的に決定される。
インデューサーＣ6−ＨＳＬを、連続２倍希釈により１０００倍まで希釈した。１５μｌの希釈インデューサーと、指数増殖期のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（菌体濃度１×１０8／ｍｌ）４００μｌを充分混合し、次に５ｍｌの溶融した半固体ＬＢ培地に加えた：インデューサーであるシー・ビオラセウム（C. violaceum）及び半固体ＬＢ培地の混合物を固体ＬＢプレート上に注いだ；混合物がプレート上で固化した時、その上に格子をを作成した：溶解した試験すべき化合物（０．０６５Ｍ濃度の実施例１〜４０の化合物１〜４０）１μｌをプレート上にスポットした：プレート上の化合物が風乾された時、プレートを３０℃のオーブンに上下逆さまに入れ、１６〜１８時間培養した。試験すべき化合物が、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６に対して阻害作用を有する場合、ＬＢプレート上に白色の円が現れるであろう。化合物の阻害活性は、ＬＢプレート上でシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６が阻害された後に現れる白色の円のサイズに依存して予備的に決定される。
予備スクリーニング後、本発明の２２の化合物が細菌の菌体密度感知制御活性を有することが判明した。スクリーニングの結果を表１に示す。
２．シー・ビオラセウム（C. violaceum）菌体密度感知に対して阻害効果を有する化合物のＩＣ50の測定
２．１１２ウェルプレートのウェルに、初期濃度として、２、４、８、１６、３２、６４、１２８、２５６、ＤＭＳＯ群、及びブランク対照群として、左から右そして上から下へ印を付けた。
２．１１２ウェルプレートのウェルに、初期濃度として、２、４、８、１６、３２、６４、１２８、２５６、ＤＭＳＯ群、及びブランク対照群として、左から右そして上から下へ印を付けた。
２．２ ＬＢ固体プレート上で増殖したモノクローナルシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６を、５ｍｌの新鮮なＬＢ液体培地中で指数増殖期まで培養し、次に５０μｌを取って５ｍｌのＬＢ培地に接種し、５８５ｎｍで光学密度ＯＤ値が約１．０になるまで培養した。次に、培養物をＬＢ培地と１：９容量比（ＯＤ 約０．１５）で充分混合し、２ｍｌ／ウェルの量で１２ウェルプレートに加えた。
２．３ 菌体密度感知阻害活性を有することが予備的にスクリーニングされた化合物を、それぞれＤＭＳＯに溶解（０．０６５Ｍ濃度）し、次に、１０μｌを取って１０μｌのＤＭＳＯ溶液に入れて、２倍希釈の目的を達成した。各化合物を最も高い２５６倍まで連続希釈した（連続希釈２、４、８、１６、３２、６４、１２８、２５６倍）。
２．４ 各ウェルに、１５μｌの１０００倍希釈したインデューサーＣ6−ＨＳＬ（初期濃度０．１２５Ｍ）と各希釈の８μｌの化合物溶液を加えた；ＤＭＳＯ対照群に、８μｌのＤＭＳＯを加えた；ブランク対照群に、８μｌのＬＢ培地を加えた。最後に１２ウェルプレートのそれぞれの２ｍｌ培養物が充分混合されていることを確認した。
２．５ １２ウェルプレートを３０℃のシェーカー中に１３０ｒｐｍで入れ、１０〜１２時間培養した。
２．６ 培養を終了後、各ウェルから１ｍｌの培養物を取り、１．５ｍｌのＥＰ試験管に入れ、次に１２０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。培養物の上清を吸引して除去し、各ＥＰ試験管に５００μｌのＤＭＳＯを加えて、培養物中の紫色の色素を溶解した。色素が完全に溶解後、１２０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。２００μｌのｎ上清色素を９６ウェル培養プレート中に入れ、マイクロプレートリーダーにより５８５ｎｍの吸光度値を測定し、吸光度値と対応する濃度をプロットしてＩＣ50値を得た。個々の結果を表２に示す。
表１において「＋」は、化合物が菌体密度感知アゴニスト活性を有することを示し、「−」は、化合物が細菌の菌体密度感知阻害活性を有することを示し、「±」は、化合物が細菌の菌体密度感知に対してアゴニスト活性と阻害活性の両方を有することを示す。
前記細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価に関する実験によれば、本発明の式Ｉの化合物、特に化合物１〜６、９、１２、１４〜１７、２０、２２〜２４、及び２７〜２８が、細菌の菌体密度感知に対して制御効果を有し、ここで化合物２，３，７，１１，１８，及び１９は、細菌の菌体密度感知に対して阻害効果を有し、化合物５、８、９，１０、及び３１〜４０は、細菌の菌体密度感知に対してアゴニスト効果を有し、化合物４及び１２は、細菌の菌体密度感知に対してアゴニスト効果と阻害効果との両方を有することが分かった。
要約すると、本発明では、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性と見做されている、式Ｉで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成する。ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌（これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）が含まれる）により引き起こされる感染又は疾患（これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる）を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。
Claims (20)
- 式Ｉ
ＱはＯ又はＳであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数であり；
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる）
の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物
（但し式Ｉの化合物は、
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ベンズアミド、
１−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−３−フェニルウレア、
１−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−チオウレア、
３−アセトアミド−２−オキサゾリジノン、
３−ベンズアミド−２−オキサゾリジノン、
３−（４−メトキシ−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、
３−（４−メチル−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、
３−（４−クロロ−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、及び
３−（フェニル−アセトアミド）−２−オキサゾリジノン）
から選択される化合物ではない。）。 - （１）ＱがＯであり、
ｍは０であり、
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数、或いは０〜３の整数であり、
Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；又は、
（２）ＱがＯ又はＳであり、
ｍは１であり、
ｎは、０〜９の整数、好ましくは０〜８の整数であり、
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５直鎖又は分岐アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヒドロキシル、ニトロ、及び置換又は無置換のＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、又は水和物。 - （１）ＱがＯであり、
ｍは０であり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；又は、
（２）ＱがＯ又はＳであり、
ｍは１であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
Ｒは、水素、シクロヘキシル、置換又は無置換のフェニル環であり、ここで前記フェニル環は、任意により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、クロロメチル、ニトロ、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、又は水和物。 - 式Ｉ
（１）ＱがＯであり、
ｍは０であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、置換又は無置換のフェニル環であり；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及びアルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなり；又は、
（２）ＱがＯ又はＳであり、
ｍは１であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ９直鎖アルキル、分岐アルキル若しくはシクロアルキルであり；又は、 置換又は無置換のフェニル環；ここで前記のフェニル環は、任意により、置換又は無置換の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及びアルコキシからなる群より選択される置換基により、一置換又は多置換されてなる）
の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物
（但し式Ｉの化合物は、
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ベンズアミド、
１−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−３−フェニルウレア、
１−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−チオウレア、
３−アセトアミド−２−オキサゾリジノン、
３−ベンズアミド−２−オキサゾリジノン、
３−（４−メトキシ−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、
３−（４−メチル−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、
３−（４−クロロ−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、及び
３−（フェニル−アセトアミド）−２−オキサゾリジノン）
から選択される化合物ではない。）。 - 式Ｉ
（１）ＱがＯであり、
ｍは０であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、ハロゲン化メチルフェニルであり；又は、
（２）ＱがＯ又はＳであり、
ｍは１であり、ｎは０〜３であり、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、又はメチルフェニルである）
の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物
（但し式Ｉの化合物は、
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ベンズアミド、
１−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−３−フェニルウレア、
１−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−チオウレア、
３−アセトアミド−２−オキサゾリジノン、
３−ベンズアミド−２−オキサゾリジノン、
３−（４−メトキシ−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、
３−（４−メチル−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、
３−（４−クロロ−ベンズアミド）−２−オキサゾリジノン、及び
３−（フェニル−アセトアミド）−２−オキサゾリジノン）
から選択される化合物ではない。）。 - ４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１）；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物４）；
３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物６）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
４−ブロモ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１２）；
３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１３）；
３−プロピル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１４）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−ブチルウレア（化合物１５）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−ペンチルウレア（化合物１６）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−ヘキシルウレア（化合物１７）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ウレア（化合物２０）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−ｐ−トリルウレア（化合物２１）；
１−シクロヘキシル−３−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ウレア（化合物２２）；
１−ベンジル−３−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ウレア（化合物２３）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）フェニル エチルウレア（化合物２４）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−（ｍ−トリル）ウレア（化合物２５）；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ウレア（化合物２６）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）フェニルチオウレア（化合物２７）；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）スルホウレア（化合物２８）；
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ウレア（化合物２９）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア（化合物３０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４− トリル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
からなる群より選択される、請求項１に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - ３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物５）；
３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物８）；
４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物９）；
２−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１０）；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３１）；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３２）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３３）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３４）；
２−（４−トリル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）アセタミド（化合物３５）；
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３６）；
２−（４−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３７）；
２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３８）；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）プロパンアミド（化合物３９）；及び
Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−４−フェニルブタンアミド（化合物４０）
からなる群より選択される、請求項１に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - ４−tert−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物２）；
４−クロロメチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物３）；
４−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物７）；
４−エチル−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）ベンザミド（化合物１１）；
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−ヘプチルウレア（化合物１８）；及び
１−（２−オキソ−オキサゾリジノン−３−イル）−３−オクチルウレア（化合物１９）
からなる群より選択される、請求項１に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 請求項１〜８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
下記中間体２：
を、下記式で表される塩化アシル：
を調製する工程を含む、方法。 - 前記中間体２が、２−ヒドラジノエタノールとジエチルカーボネートとの反応から調製される、請求項９に記載の方法。
- 請求項１〜８の何れか一項に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物であって、任意により更に１又は２以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 更に１又は２以上の抗生物質を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 請求項１１若しくは１２に記載の医薬組成物、又は、請求項１〜８の何れか一項に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、
菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における、或いは、
細菌感染により引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製における使用。 - 前記菌体密度感知制御剤は、菌体密度感知アゴニスト又は菌体密度感知阻害剤である、請求項１３に記載の使用。
- 前記細菌感染により引き起こされる疾患が、グラム陰性細菌により引き起こされる感染又は疾患から選択される、請求項１３に記載の使用。
- 前記疾患が、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、及び敗血症から選択される、請求項１５に記載の使用。
- 前記疾患が、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる、請求項１５に記載の使用。
- 前記グラム陰性細菌が、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）から選択される、請求項１５に記載の使用。
- 請求項７に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、菌体密度感知阻害剤としての薬剤の調製における使用。
- 請求項８に記載の、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は、医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、若しくは水和物の、菌体密度感知アゴニストとしての薬剤の調製における使用。
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