RU2417223C2 - Оксазолидиноновые производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Оксазолидиноновые производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2417223C2
RU2417223C2 RU2008102597/04A RU2008102597A RU2417223C2 RU 2417223 C2 RU2417223 C2 RU 2417223C2 RU 2008102597/04 A RU2008102597/04 A RU 2008102597/04A RU 2008102597 A RU2008102597 A RU 2008102597A RU 2417223 C2 RU2417223 C2 RU 2417223C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
derivatives
alkyl
chosen
general formula
Prior art date
Application number
RU2008102597/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008102597A (ru
Inventor
Антонио ГУЛЬЕТТА (ES)
Антонио ГУЛЬЕТТА
Монтсеррат КАНО (ES)
Монтсеррат КАНО
Альберт ПАЛОМЕР (ES)
Альберт Паломер
Original Assignee
Феррер Интернасионал, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34982564&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2417223(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Феррер Интернасионал, С.А. filed Critical Феррер Интернасионал, С.А.
Publication of RU2008102597A publication Critical patent/RU2008102597A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2417223C2 publication Critical patent/RU2417223C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к оксазолидиноновым производным, охватываемым общей структурной формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) ! ! R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н и галоген; А выбран из группы, включающей , , , , ! R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -Br, -ОН, алкил(С1-С6), галогеналкил(С1-С6), алкоксигруппу(С1-С6); R7 выбран из группы, включающей -Н, алкил(С1-С6); или R7 и R5 или R6, совместно взятые, образуют цикл из 2 атомов углерода и включают 1 группу, выбранную из О, который, в свою очередь, может быть замещен одним заместителем, выбранным из алкила(С1-С6); R12 выбран из группы, включающей -Н, -COR14, -CSR14, -COOR14; R14 выбран из группы, включающей алкил(С1-С6), циклоалкил(С3-С6), алкенил(С2-С6), ! , , , , , , , , ! R16, R17 и R18 представляют собой -Н; R21 выбран из группы, включающей -Н, алкил(С1-С6); Х выбран из группы, включающей О, S, и Y выбран из группы, включающей О, S, SO, SO2, и NR12; и при этом необязательные заместители алкильных(С1-С6) групп могут представлять собой одну или две группы, выбранные из нижеследующих: -OR21, -CN. Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения, к применению оксазолидиноновых производных для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций и к фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций, включающей терапевтически эффективное количество соединения изобретения. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 10 табл.

Description

Изобретение относится к оксазолидиноновым антимикробным производным соединениям, которые активны в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий при слабой активности ингибирования моноаминоксидазы (МАО).
Уровень техники
Оксазолидиноны выделяются среди новых антимикробных агентов, направленных на грамположительные организмы, которые в настоящее время становятся доступными. Оксазолидиноны связываются с 50S-субъединицей прокариотической рибосомы, препятствуя формированию комплекса инициации синтеза белка. Это представляет собой новый механизм действия. Другие ингибиторы синтеза белка либо блокируют удлинение полипептида, либо вызывают ошибочное считывание мРНК. Линезолид (N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид) является первым одобренным антимикробным оксазолидиноном, предназначенным для клинического применения в Соединенных Штатах Америки и за их пределами.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) линезолида незначительно варьируют в зависимости от способа тестирования, лаборатории и значения, приписываемого некоторым неясностям, связанным с выживаемостью бактерий, но все исследователи обнаруживают, что распределение чувствительности является узким и однородным при значениях МИК от 0,5 до 4 мкг/мл для стрептококков, энтерококков и стафилококков. Полная активность сохраняется в отношении грамположительных кокков, устойчивых к другим антибиотикам, включая метициллинустойчивые стафилококки и ванкомицинустойчивые энтерококки. МИК составляют 2-8 мкг/мл для Moxarella, Pasteurella и Bacteroides spp., но другие грамотрицательные бактерии являются устойчивыми в результате активности эндогенного эффлюкса, а также поглощения, осуществляемого наружной мембраной клетки грамотрицательной бактерии.
Линезолид показан для лечения взрослых пациентов со следующими инфекциями:
внутрибольничная пневмония, вызываемая Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и -устойчивые штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP]). MDRSP относится к изолятам, устойчивым к двум или более следующих антибиотиков: пенициллинам, цефалоспоринам второго поколения, макролидам, тетрациклинам и триметоприму/сульфаметоксазолу;
осложненные инфекции кожи и кожных структур, включая диабетические инфекции стоп без сопутствующего остеомиелита, вызываемого Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и -устойчивые штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызываемые Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные) или Streptococcus pyogenes;
ванкомицинустойчивые инфекции Enterococcus faecium, включая случаи с сопутствующей бактериемией, и
внебольничная пневмония, вызываемая Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP]), также в случаях с сопутствующей бактериемией или вызываемая Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).
Оксазолидиноны исходно разрабатывали как ингибиторы МАО для лечения депрессии и болезни Паркинсона. МАО представляет собой один из основных ферментов, чувствительных к катаболизму катехоламинов. У человека МАО существует в двух изоформах, МАО-А и МАО-В. МАО-А преимущественно дезаминирует серотонин (5-НТ) и норэпинефрин; МАО-В преимущественно дезаминирует фенилэтиламин, бензиламин и допамин у мужчин. Обычно ингибиторы МАО-А, такие как моклобемид или транилципромин, использовали как антидепрессанты, тогда как ингибиторы МАО-В, такие как селегилин, использовали предпочтительно в терапии болезни Паркинсона. Патент США 3655687 раскрывает производные 5-гидроксиметил-3-замещенного-2-оксазолидинона с существенной антидепрессивной активностью. Конкретно ссылаются на соединение, раскрытое в данном патенте, толоксатон, 5-(гидроксиметил)-3-(3-метилфенил)-2-оксазолидинон.
Толоксатон представляет собой избирательный обратимый ингибитор МАО-А и введен в клиническую практику. По данной причине особое внимание уделяют вопросу, имеется ли доказательство вредного взаимодействия с лекарственными препаратами, которые, как известно, метаболизируются моноаминоксидазой, у пациентов, которых лечат линезолидом. У пациентов, принимающих ряд адренергическихагентов, в том числе фенилпропаноламин и псевдоэфедрин, наблюдают ответ в виде повышения давления и специально отмечают, что у пациентов, получающих линезолид, дозы данных лекарственных препаратов следует уменьшить. Исследования на животных позволяют предположить, что линезолид умерен но потенцирует эффекты повышения давления эндогенного и пищевого амина, тирамина и других симпатомиметических аминов. Вкладыш в упаковку для линезолида предупреждает в отношении его сочетания с богатыми тирамином пищевыми продуктами и информирует о потенциальном взаимодействии с адренергическими и серотонергическими агентами. Соответственно существует потребность в новых оксазолидиноновых антимикробных соединениях с минимальной активностью ингибирования МАО с целью исключения соответствующих побочных эффектов потенциальных взаимодействий типа лекарственный препарат - лекарственный препарат.
Получение линезолида раскрыто в заявке РСТ WO 9507271.
Заявка РСТ WO 03084534 раскрывает способ лечения диабетической инфекции стоп оксазолидинонами, особенно 3-{4-[1-(2,3-дигидроксипропионил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3,5-дифторфенил}-5-(изоксазол-3-илоксиметил)-оксазолидин-2-оном; 2,2-дифтор-N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гликолоил-пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил} метил) этантиоамидом и линезолидом.
Заявка РСТ WO 03063862 раскрывает способ лечения нуждающегося в этом пациента оксазолидиноном путем введения эффективного количества оксазолидинона и эффективного количества по меньшей мере одного витамина, выбранный из группы, состоящей из витамина В2, витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.
Патентные заявки DE 10105989 и US 2003/0153610 раскрывают получение N-((2-оксо-3-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил)-гетероциклических амидов и их применение для ингибирования свертывания крови in vitro, особенно консервированной крови или биологических образцов, включающих фактор Ха. Гетероциклические амиды, раскрытые в US 2003/0153610, ограничены тиениламидами, тогда как DE 10105989 сосредоточена на N-[[3-[(4-замещенных)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]-амидах с заместителями, включающими либо оксо-, либо N-оксидную группу. Более того, данные документы не описывают ни антибактериальную, ни ингибирующую МАО активность.
WO 04007489 описывает ряд оксазолидиноновых производных, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. В данной патентной заявке указан ряд ограничений, которые появились во время клинического исследования и применения линезолида и потенциальных представителей его класса. Показано, что данный класс соединений имеет потенциальную способность индуцировать миелосупрессию с последующей тромбоцитопенией и что ингибирование моноаминоксидазы оксазолидинонами подсказало клиницистам рекомендовать применение представителей данного класса с осторожностью во время сопутствующего применения адренергических или серотонергических агентов и избирательных ингибиторов повторного всасывания серотонина.
WO 04089944 описывает некоторые замещенные фенилоксазолидиноны, которые представляют собой эффективные антимикробные агенты против ряда человеческих и ветеринарных патогенов, включая грамположительные аэробные бактерии, а также анаэробные организмы. В данном документе отсутствуют упоминания об активности ингибирования моноаминоксидазы.
Таким образом, очевидно, что, несмотря на все предпринятые в прошлом попытки исследований, остается потребность в поиске новых эффективных антибактериальных агентов, имеющих более низкие побочные эффекты, чем известные в области техники.
Раскрытие изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что соединения класса, раскрытого в настоящей заявке, представляют собой особенно активные антимикробные агенты, проявляющие слабую активность ингибирования МАО, которая предполагает существенное снижение соответствующих побочных эффектов, обусловленных потенциальными взаимодействиями типа лекарственный препарат - лекарственный препарат. Это является неожиданным, поскольку ингибирование моноаминоксидазы оксазолидинонами, как известно, дает ряд побочных эффектов и, вследствие этого, компетентный специалист не стал бы искать антибактериальные агенты с низкими побочными эффектами или их отсутствием среди оксазолидиноновых производных. Более того, соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют избирательную активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus, что представляет собой ценное свойство при лечении заболеваний, при которых требуется специальный антибиотик против инфекций Staphylococcus, таких как внебольничный метициллинустойчивый Staphylococcus aureus (CA-MRSA), которые приобретают положение в сообществе и, по-видимому, продвигаются к эпидемическим уровням в США согласно данным последних исследований.
В целом настоящее изобретение представляет факты, свидетельствующие о том, что новые соединения N-[[(3-[4-замещенный фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-амина обладают специфической активностью в отношении грамположительных человеческих и ветеринарных патогенов со слабой активностью ингибирования моноаминоксидазы.
Настоящее изобретение описывает новый класс оксазолидиноновых производных соединений, охватываемых общей структурной формулой (I):
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемой соли, где A, R1 R2, R3 и R4, X и Y определены ниже, которые представляют собой антибактериальные агенты, специфически активные в отношении грамположительных и ряда грамотрицательных человеческих и ветеринарных патогенов со слабой активностью ингибирования моноаминоксидазы (МАО).
Другим объектом данного изобретения является разработка синтетических способов получения указанных производных. Другой объект данного изобретения относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, в том числе человека. Последний аспект можно альтернативно сформулировать как способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего от бактериальной инфекции, посредством введения терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к новым оксазолидиноновым соединениям формулы (I):
Figure 00000001
где R1 R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из -Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -ОН, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, алкила(С1-С6), галогеналкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(С1-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6), -N-R21R22 и Т; или R5 и R6, совместно взятые, образуют бензо-, пиридо-, фуро-, тиено-, оксазоло-, изоксазоло-, тиазоло-, изотиазоло-, пирроло-, пиразоло- или имидазослитую группу, при этом указанные слитые группы, в свою очередь, могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, алкила(С1-С6), галогеналкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(С1-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6) и -N-R21R22, или слитого цикла, выбранного из циклопенто-, циклогексо-, циклогепто-, метилендиокси- и этилендиоксигруппы, при этом указанный слитый цикл, в свою очередь, может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил(С1-С6), циклоалкил(С3-С6), алкенил(С2-С6) и алкинил(С2-С6);
R7 выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(C1-С6), -N-R21R22 и Т; или R7 и R5 или R6, совместно взятые, образуют, когда это возможно, цикл из 2-6 атомов углерода и включает 1-3 группы, выбранные из О, N, S, SO и SO2, которые, в свою очередь, могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6) и алкинила(С2-С6);
R8 выбран из группы, состоящей из -Н, алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(C1-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6), гидроксиалкила(С1-С6), -N-R21R22 и Т;
R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -CN, -NO2, -COR11, -SO2R11, алкила(С1-С6), галогеналкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(С1-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6), -N-R21R22 и Т;
R11 выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, алкила(С1-С6), галогеналкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6) и Т;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, -OH, -CHR14R15, -CN, -COR14, CSR14, -COOR14, -CSOR14, -CONR14R15, -CSNR14R15, -CON(R16)N(R14)R15, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2NR14R15, алкила(С1-С6), галогеналкила(С3-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6) и Т;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -ОН, -COR16, -CSR16, -SO2R16, -NR17R18, необязательно замещенного алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(С1-С6), фенила,
Figure 00000023
R16 представляет собой -Н, -ОН, алкил(С1-С6), циклоалкил(С3-С6), алкенил(С2-С6), алкинил(С2-С6), алкоксигруппу (С1-С6), алкокси(С1-С6)-алкил(С1-С6), гидроксиалкил(С1-С6) и Т;
R17 и R18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -ОН, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -NR19R20, -COR19, -CONR19R20, -SO2R19, -SO2NR19R20, необязательно замещенного алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(С1-С6) и Т; или R17 и R18, совместно взятые, образуют бензослитую группу, которая, в свою очередь, может быть замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, алкила(С1-С6), галогеналкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(C1-С6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6) и -N-R21R22 или слитый цикл выбран из циклопенто-, циклогексо-, циклогепто-, метилендиокси- и этилендиоксигруппы, причем указанный слитый цикл, в свою очередь, может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6) и салкинила(С2-С6);
R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(С1-С6) и Т;
R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из -Н, алкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6) и Т, указанные -N-R21R22 группы могут представлять собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, необязательно N-замещенных алкилом(С1-С6), циклоалкилом(С3-С6), алкенилом(С2-С6) или алкинилом(С2-С6), морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-S-оксидом и тиоморфолинил-S-диоксидом;
Т представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной, при этом гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, имидазола, пиразола, изоксазола, изотиазола, 1,2,5-тиадиазола, фуразана, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, тетразола, 1,2,3,4-оксатриазола и 1,2,3,4-тиатриазола, причем заместители, необязательно присутствующие на необязательно замещенном фениле или необязательно замещенной гетероарильной группе, могут представлять собой один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, алкила(С1-С6), галогеналкила(С1-С6), циклоалкила(С3-С6), алкенила(С2-С6), алкинила(С2-С6), алкоксигруппы(C1-C6), алкокси(С1-С6)алкила(С1-С6), NH-алкила(C1-C6), NH-циклоалкила(C3-C6), -N-диалкила(C1-C6), -N- (алкил(C1-C6))(циклоалкила(C3-C6)), метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы и гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, необязательно N-замещенного алкилом(С1-С6), циклоалкилом(С3-С6), алкенилом(С2-С6) или алкинилом(С2-С6), морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил S-оксидом и тиоморфолинил S-диоксидом;
X выбран из O, S, NR9 и CR9R10 и
Y выбран из О, S, SO, SO2, NO, NR12 и CR12R13;
при этом необязательные заместители алкильных (С1-С6) групп могут представлять собой одну, две или три группы, выбранные из нижеследующих: -F, -Cl, -NO2, -OR21, -COR21, -N-R21R12, оксогруппа, циклоалкил(С3-С6), алкенил(С2-С6), алкинил(С2-С6), -CN, Т, -COO-R21, -OCOR21, -CON-R21R22, -N(R21)-CO-R22, -OCON-R21R22, и -N(R21)-COO-R22;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно, когда настоящее изобретение относится к новым оксазолидинонам формулы (I), где R1 представляет собой -F; каждый из R2, R3 и R4 представляют собой -Н; X означает O, S и N-CN; Y означает O, S, SO, SO2 и NR12; А представляет собой хинолиновую группу, выбранную из
Figure 00000024
,
Figure 00000025
и
Figure 00000026
где каждый из R5 и R6 представляет собой - Н; или R5 означает метил и R6 означает метоксигруппу; либо R5 и R6 выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br; и R12 выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, -CN, -COCH2CN, -СОСН3, -СООСН3, -CONHCH3, -SO2CH3, -SOCH3, -SO2NHCH3,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
и
Figure 00000034
где R13 выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, -СН2ОН, -CH2NH2, -СООН, - СООСН3, -СООС2Н5, -CH2Cl, -CONH2, -СН2-СН=СН2, -СН2-С≡СН, - СН=СН2, -С≡СН и -CH=CHN(CH3)2.
Термин "фармацевтически приемлемые соли", используемый в данном контексте, охватывает любую соль, образованную из органических и неорганических кислот, таких как бромистоводородная, хлористоводородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, адипиновая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, глутаминовая, молочная, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, щавелевая, пивалоновая, пропионовая, п-толуолсульфоновая, янтарная, винная кислоты и т.п.
Соединения представляют собой подходящие антимикробные агенты, эффективные в отношении ряда микроорганизмов, поражающих человека и животных. Пример 43 иллюстрирует, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют слабую активность ингибирования МАО, которая указывает на то, что данные соединения обладают способностью минимизировать или исключать потенциальные взаимодействия типа лекарственный препарат - лекарственный препарат, поскольку сильное ингибирование моноаминооксидазы может привести в результате к измененным скоростям клиренса для других соединений, в норме метаболизируемых моноаминоксидазой, в том числе для некоторых фармацевтических препаратов. Кроме того, особенно важно избежать повышенных уровней нейтромедиаторных аминов, таких как допамин, серотонин и норадреналин.
Пример 43 иллюстрирует также, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют избирательную активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus. Данное свойство ясно показано теми соединениями, соответствующими настоящему изобретению, которые включают структуру хинолинового типа, в противоположность тем соединениям, которые включают другие гетероциклы, такие как описаны в WO 04089944. Например, соединение, соответствующее примеру 34 настоящего изобретения, в 100 раз более активно в отношении Staphylococcus, чем Enterococcus. Избирательность является ценным свойством при лечении заболеваний, при которых требуется специфическая антибиотикотерапия Staphylococcus. Среди них инфекции, вызываемые S. aureus, такие как фурункулез, целлюлит, пиемия, пневмония, остеомиелит, эндокардит, нагноение ран и пищевые отравления; инфекции, вызываемые S. epidermidis, такие как маленькие болезненные абсцессы и другие кожные раны, которые имеют место на зараженной паразитами коже и слизистых оболочках человека и других животных; S. hycius, такие как болезнь жирных свиней; S.pyogenes albus и S. pyogenes aureus. Вследствие этого данные соединения представляют собой подходящие антимикробные агенты, эффективные в отношении ряда человеческих и ветеринарных микроорганизмов, обладающие преимуществами относительно известных в уровне техники.
Предпочтительные соединения являются энантиомерами, имеющими S-конфигурацию в положении С-5 оксазолидинонового цикла.
Предпочтительными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются:
(а) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид, формулы:
Figure 00000035
(b) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-3-хинолинкарбоксамид формулы:
Figure 00000036
(с) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид формулы:
Figure 00000037
(d) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-тиоацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоситиоамид формулы:
Figure 00000038
Соединения общей формулы (I) можно получить рядом различных способов в зависимости от природы функциональных групп
а) Получение амидных соединений (I, X=О):
Формально амиды получают путем реакции аминометильного промежуточного соединения общей формулы (II) с активированной формой соответствующей кислоты формулы (III):
Figure 00000039
где A, R1, R2, R3, R4 и Y определены выше. Активированная форма кислоты (III) выбрана из группы, состоящей из кислых галогенидов, имидазолидов п-нитрофениловых сложных эфиров кислоты и их 2,4,5-трихлорфениловых сложных эфиров. Другие активированные формы кислоты (III) получают in situ в присутствии реагента, выбранного из группы, включающей трифенилфосфин, бромтрихлорметан, дициклогексилкарбодиимид, катион 2-хлорпиридиния, катион 3-хлоризоксазолия, дифенилфосфорилазид, N-гидроксибензотриазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат, 1-мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол, бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат.
b) Получение тиоамидных соединений (I, X=S):
Получение тиоамидных соединений (I, X=S) из соответствующих амидных соединений (I, X=О) можно осуществить с помощью ряда тионирующих реагентов, выбранных из:
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
и
Figure 00000045
Предпочтительным тионирующим реагентом является соединение (IVi), известное как реагент Лоуссона.
Иным образом тиоамидные соединения можно получить конденсацией соответствующего аминометильного производного (II) с алкилдитиоамидом (IIIi):
Figure 00000046
где А такое, как определено в общей формуле (I) и R представляет собой алкил(С1-С6).
с) Получение сульфоксидных соединений (I, Y=SO):
Получение сульфоксидных соединений (I, Y=SO) можно осуществить
из соответствующих соединений общей формулы (I, Y=S) с помощью ряда окисляющих реагентов, выбранных из группы, состоящей из метаперйодата натрия, гипервалентных йодных реагентов, хромовой кислоты в уксусной кислоте, хромовой кислоты в пиридине, тетраацетата свинца, диоксида марганца, нитрата таллия (III) и озона и т.п., предпочтительно метаперйодата натрия.
d) Получение сульфоновых соединений (I, Y=SO2):
Получение сульфоновых соединений (I, Y=SO2) из соответствующего сульфида (I, Y=S) можно осуществить с помощью ряда окисляющих реагентов, таких как избыток пероксида водорода в уксусной кислоте и каталитический тетраоксид осмия в присутствии N-метилморфолин N-оксида. Избыток пероксида водорода в уксусной кислоте является предпочтительным.
е) Получение цианоамидиновых соединений (I, X=N-CN):
Цианоамидиновые соединения (I, X=N-CN) синтезируют путем
взаимодействия соответствующего аминометильного производного (II) с цианоимидатом общей формулы (V):
Figure 00000047
где А такое, как определено в общей формуле (I), и R представляет собой алкил(С1-С6).
Ряд аминометильных промежуточных соединений общей формулы (II) известен в области техники и может быть получен согласно способам, описанным в литературе. Так, заявка РСТ WO 9507271 раскрывает получение N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]амина (II, R1=F, R2=R3=R4=Н, Y=О), заявка РСТ WO 9854161 раскрывает получение N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина (II, R1=F, R2=R3=R4=H, Y=S) и заявка PCT WO 0032599 раскрывает получение N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина (II, R1=F, R2=R3=R4=Н, Y=CH3-CON). Заявка PCT WO 04/018439 раскрывает получение (S)-N-[3-[3фтор-4-[N-t-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]-фенил]-2-ксооксазолидин-5-илметил]азида и (S)-[3-[3-фтор-4-[N-t-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]фенил]-2-охооксазолидин-5-илметилового]спирта.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно, как правило, получить в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I), как определено выше, совместно с подходящими количествами фармацевтических наполнителей или носителей.
Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить стандартным способом в соответствии с состоянием болезни, которую требуется лечить, например, путем перорального, парентерального, ингаляционного, ректального, трансдермального или местного введения. Для данных целей соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть изготовлены с помощью средств, известных в области техники, в форме, например, таблеток, капсул, сиропов, водных или масляных растворов или суспензий, эмульсий, диспергирующихся порошков, ингаляционных растворов, суппозиториев, мазей, кремов, капель и стерильных водных или масляных растворов или суспензий для инъекций и т.п. Фармацевтические композиции могут включать вкусовые добавки, подсластители и т.п. в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или в подходящих стерильных средах с образованием суспензий или растворов, пригодных для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Данные композиции, как правило, включают от 1 до 40 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.% активного соединения, остальная часть композиции представляет собой фармацевтически приемлемые носители, разбавители, растворители и т.п.
Соединения формулы (I) вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела/день, предпочтительно 1-50 мг/кг массы тела/день.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, используют при лечении состояний, таких как внутрибольничная пневмония, внебольничная пневмония, вызываемые метициллинустойчивым Staphylococcus aureus (MRSA), включая сопутствующую бактериемию, пневмонию, вызываемую пенициллинустойчивыми и чувствительными стрептококками, диабетические инфекции стоп и инфекции кожи и кожных структур и все другие инфекции, вызываемые бактериями, чувствительными к соединениям, описанным в изобретении. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, эффективны в отношении ряда патогенов человека и животных, клинических изолятов, включая ванкомицинустойчивые организмы и метициллинустойчивые организмы.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют объем настоящего изобретения.
Примеры:
Некоторые сокращения, используемые в данном контексте, определяют следующим образом: "DCM" означает дихлорметан, "DMAP" означает 4-(диметиламино) пиридин, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "EDCI" означает 3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, "ESI" означает электорспрей ионизация, "HOBt" означает N-гидроксибензотриазол, "ВЭЖХ" означает высокоэффективная жидкостная хроматография, "MS" означат масс-спектроскопия и "ТСХ" означает тонкослойная хроматография.
Пример 1
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000048
Раствор 110 мг (1,5 экв.) 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты, 21 мг (0,5 экв.) DMAP и 97 мг 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорида (1,5 экв.) в 5 мл DCM перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 30 минут. Затем добавляют 100 мг (1 экв.) N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] амина в 5 мл DCM и продолжают перемешивание в течение 12 часов, когда наблюдают полное превращение исходного амина с помощью ТСХ. Неочищенную смесь промывают 5% раствором НОАс, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая 173 мг титульного продукта (Выход = 95%).
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl3): 2,75 (3Н, s),3,03 (4Н, m), 3,85 (4Н, m), 3,9 (m, 3Н), 3,94 (3Н, s), 4,13 (1Н, t, J=9,2 Гц), 4,92 (1Н, m), 6,52 (1Н, t, NH), 6,89 (1Н, t, J=8,8 Гц), 7,09 (1Н, dd, J=2,4, 8,4 Гц), 7,17 (1Н, dd, J=2,8, 9,2 Гц), 7,33 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7,46 (1Н, dd, J=2,8, 14,4 Гц), 7,61 (1Н, d, J=9,2 Гц), 8,0 (1Н, s).
ВЭЖХ (t, %): 8,9 мин, 99%.
MC (ESI) m/z=495 (М+1)
Пример 2
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000049
Соединение получают, следуя той же процедуре, что в примере 1, начиная от 370 мг 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и 350 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина. После аналогичной обработки получают 244 мг соединения, соответствующего требуемому 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]-3-хинолинкарбоксамиду (Выход = 43%).
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl3): 2,69 (3Н, s), 2,78 (4Н, m), 2,23 (4Н, m), 3,86 (m, 3Н), 3,90 (3Н, s), 4,05 (1Н, t, J=8,8 Гц), 4,88 (1Н, m), 6,82 (1Н, t, J=8,8 Гц), 6,97 (1Н, т), 7,07 (1Н, dd, J=2,4, 8,8 Гц), 7,31 (1Н, dd, J=3,2, 14 Гц), 7,34 (1Н, d, J=2 Гц), 7,49 (2Н, d, J=8,8 Гц), 8,0 (1Н, s).
ВЭЖХ (t, %): 12,0 мин, 99%.
MC (ESI) m/z=511 (М+1)
Пример 3
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000050
Соединение получают, следуя той же процедуре, что в примере 1, начиная от 190 мг (1,5 экв.) 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и 200 мг (1 экв.) N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина. После аналогичной обработки получают 120 мг соединения, соответствующего требуемому 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамиду (Выход = 38%).
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц., δ, промиль, CDCl3): 2,69 (3Н, s), 2,91 (2Н, m), 2,98 (2Н, m), 3,57 (2Н, m), 3,70 (2Н, гл), 3,86 (3Н, гл), 3,89 (3Н, s), 4,07 (1Н, t, J=8,8 Гц), 4,88 (1Н, m), 6,79 (1Н, t, J=9,2 Гц), 6,99 (1Н, m), 7,08 (1Н, dd, J=2, 8,8 Гц), 7,36 (2Н, m), 7,50 (1Н, d, J=9,2 Гц), 7,59 (1Н, m), 8,0 (1Н, s).
ВЭЖХ (t, %): 7,9 мин, 98%.
MC (ESI) m/z=511 (М+1).
Пример 4
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбокситиоамид
Figure 00000051
Раствор 50 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида, 123 мг (3 экв.) реагента Лоуссона в 4 мл 1,4-диоксана нагревают при 65°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырец очищают колоночной хроматографией (силикагель Merck, этилацетат/гексан 99/1), получая 39 мг титульного продукта (Выход = 75%).
ВЭЖХ (t, %): 11,2 мин, 96%.
MC (ESI) m/z=511 (М+1)
Пример 5
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбокситиоамид
Figure 00000052
Раствор 50 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида, 149 мг (4 экв.) реагента Лоуссона в 4 мл 1,4-диоксана нагревают при 65°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырец очищают двумя последовательными колоночными хроматогрфиями (силикагель Merck, первую колонку элюируют DCM/MeOH 95/5 и вторую - этилацетатом), получая 20 мг титульного продукта с чистотой 99% (Выход = 50%).
ВЭЖХ (t, %): 13,8 мин, 99%.
MC (ESI) m/z=527 (М+1).
Пример 6
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-тиоацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбокситиоамид
Figure 00000053
Раствор 50 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида, 113 мг (3 экв.) реагента Лоуссона в 4 мл 1,4-диоксана нагревают при 65°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырец очищают колоночной хроматографией (силикагель Merck, этилацетат/гексан 8/2), получая 27 мг титульного продукта (Выход = 53%).
ВЭЖХ (t, %): 12,3 мин, 90%.
MC(ESI) m/z=568 (М+1).
Пример 7
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(1-оксотиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000054
400 мг (10 экв.) метаперйодата натрия растворяют в 1 мл воды и затем охлаждают до 0°С (на ледяной бане). Затем добавляют 100 мг (1 экв.) N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида в 2,5 мл метанола. Для повышения растворимости добавляют 0,5 мл DCM. Реакцию перемешивают при 0°С в течение 3 часов, пока ТСХ не покажет полное превращение исходного материала. Неочищенную смесь переносят в делительную воронку, добавляют DCM и воду до образования двух явных слоев, органический слой отделяют, и водный слой дополнительно экстрагируют DCM. Органические слои объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 95 мг. Данное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (10 г силикагеля, DCM/MeOH при повышающейся полярности), получая 82 мг (Выход = 79%) титульного соединения.
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl3): 2,67 (3Н, s), 2,88 (4Н, m), 3,13 (2Н, m), 3,56 (2Н, m), 3,83 (3Н, m), 3,89 (3Н, s), 4,05 (1Н, t, J=8 Гц), 4,88 (1Н, m), 6,87 (1Н, t, J=8,8 Гц), 6,92 (1Н, d, J=8,8 Гц), 7,07 (1Н, d, J=9,9 Гц), 7,44 (3Н, m), 7,95 (1Н, s),
ВЭЖХ (t, %): 6,80 мин, 100 %.
MC (ESI) m/z=527 (М+1).
Пример 8
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000055
Раствор 388 мг (1 экв.)
N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида в 20 мл уксусной кислоты и 1,05 мл (12 экв.) H2O2 30% перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Когда ТСХ неочищенной смеси показывает исчезновение исходного материала, добавляют 0,5 мл H2O2 30% и перемешивают в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Растворитель упаривают, растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NaHCO3, органические слои сушат Na2SO4 и концентрируют, получая 190 мг. Материал очищают колоночной хроматографией (10 г силикагеля, DCM/MeOH при повышающейся полярности), получая 33 мг (Выход = 8%) титульного соединения.
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl3): 2,69 (3Н, s), 3,17 (4Н, m), 3,52 (4Н, m), 3,86 (3Н, m), 3,9 (3Н, s), 4,08 (1Н, t, J=8 Гц), 4,9 (1Н, m), 6,88 (1Н, t, J=8 Гц), 7,02 (1Н, m), 7,10 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7,27 (1Н, m), 7,43 (1Н, m), 7,53 (1Н, m), 7,97 (1Н, s),
ВЭЖХ (t, %): 8,7 мин, 85 %.
MC (ESI) m/z=543 (М+1).
Соединения, представленные в Таблице 1, получают, следуя той же процедуре, что в Примере 1:
Пример Структура ВЭЖХ, MC (ESI)
t (мин), (%) m/z
9
Figure 00000056
 8.6 (88) 338
10
Figure 00000057
 10.2 (90) 501
11
Figure 00000058
 8.9 (100) 451
12
Figure 00000059
 5.85 (93) 559
13
Figure 00000060
 5.91(92) 451
14
Figure 00000061
 5.05(88) 485
15
Figure 00000062
 4.39(98) 465
16
Figure 00000063
 5.41(99) 510
17
Figure 00000064
 4.08(95) 467
18
Figure 00000065
 4.6(100) 495
Пример 19:
N-[(5S)-[3-[3-фтор-4-[(N-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинилметил]амин
Figure 00000066
Данное соединение можно получить двумя способами:
Способ А: К раствору (S)-[3-[3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил]азида (27,6 ммоль) в EtOAc, добавляют 10% Pd/C (6,4 г) и позволяют реакции перемешиваться при комнатной температуре под Н2. Реакцию мониторируют ТСХ, и когда она завершается, смесь фильтруют через целит и концентрируют под вакуумом. Чистота продукта-сырца, который держат под аргоном, чтобы избежать окисления амина, превышает 95%.
Способ В: К раствору (5S)-[3-[3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметилового]спирта (74,1 г, 0,19 моль) и триэтиламина (36 мл, 0,26 моль) в DCM (750 мл) медленно добавляют 3-нитробензолсульфнилхлорид (55,6 г, 0,25 моль). Реакцию перемешивают в течение 24 часов, затем промывают водой (500 мл), сушат и упаривают, получая (5S)-[3-[3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил]нозилат (116 г), содержащий некоторое количества непрореагировавшего 3-нитро-бензолсульфонилхлорида. К раствору нозилата (115 г) в ацетонитриле (2 л) добавляют концентрированный аммиак (d=0,88, 100 мл) и нагревают реакционную смесь до 40°С в течение 3 часов. Добавляют вторую часть аммиака (500 мл) и смесь поддерживают при 40°С в течение ночи. Третью часть аммиака (500 мл) добавляют через 8 часов после добавления последней части аммиака (500 мл) и затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, делят на две части и каждую половину разводят водой (1 л) и экстрагируют DCM (2×1 л). Объединенные экстракты DCM сушат и упаривают, получая 71,4 г целевого продукта.
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CD3OD): 1,48 (9Н, s), 2,96 (6Н, m), 3,57 (4Н, m), 3,81 (1Н, m), 4,09 (1Н, t, J=16 Гц), 4,7 (1Н, m), 7,05 (1Н, t, J=8 Гц), 7,19 (1Н, m), 7,51 (1Н, dd, J=2,4, 14 Гц).
ВЭЖХ (t, %): 4,8 мин, 97 %.
MC (ESI) m/z=395 (М+1).
Пример 20: 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-[3-[3-фтор-4-[(N-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил-метил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000067
Смесь 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (1,24 г, 5,72 ммоль), EDCI (1,09 г, 5,72 ммоль), DMAP (0,23 г, 1,9 ммоль) и DCM (30 мл) перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют раствор N-[(5S)-[3-[3-фтор-4-[(N-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинилметил]амин (1,5 г, 3,81 ммоль) в DCM. После перемешивания в течение ночи смесь промывают 5% раствором уксусной кислоты, насыщенным NaHCO3, и, наконец, солевым раствором. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая 2,1 г целевого продукта (выход 93%).
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl3): 1,47 (9Н, s), 2,74 (3Н, s), 2,96 (4Н, m), 3,57 (4Н, m), 3,9 (3Н, m), 4,12 (1Н, t, J=9 Гц), 4,9 (1Н, m), 6,63 (1Н, NH), 6,88 (1Н, t, J=9 Гц), 7,06 (1Н, m), 7,15 (1Н, dd, J=2,4, 9,2 Гц), 7,32 (1Н, m), 7,44 (1Н, dd, J=3, 14 Гц), 7,59 (1Н, d, J=9 Гц), 8,0 (1Н, s).
ВЭЖХ (t, %): 6,6 мин, 93%.
MC(ESI) m/z=594 (М+1).
Пример 21:
7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-[3-[3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинилметил]-3-хинолинкарбоксамид
Figure 00000068
К раствору Вос-защищенного производного, соответствующего примеру 20, в DCM (80 мл) при 0°С добавляют 50% раствор трифторуксусной кислоты в течение 10 минут. Через 15 минут смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (50 мл) перед повторной экстракцией водой (9×50 мл). Затем объединенные водные экстракты подводят до рН 12 (K2CO3), и экстрагируют этилацетатом (9×50 мл). Органические экстракты сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества белого цвета, что дает 1,6 г (60%).
Примеры 22-27 и 37-42 (см. таблицу 2 ниже) получают, следуя одному и тому же общему способу. Подходящую кислоту (0,21 ммоль), EDCl.HCl (40 мг, 0,21 ммоль), DMAP (8,5 мг, 70 ммоль) и ДМФ (1,5мл) перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют соединение, соответствующее Примеру 21 (70 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивают в течение приблизительно 64 часов и добавляют этилацетат (6 мл). Смесь промывают 5% раствором уксусной кислоты (3 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл), и, наконец, солевым раствором (3 мл). Органическую фазу сушат, и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая продукт.
Примеры 28-33 (см. таблицу 2 ниже) получают, следуя одному и тому же общему способу. К смеси подходящей кислоты (0,24 ммоль), соединения, соответствующего Примеру 21 (80 мг, 0,16 ммоль) и ДМФ (2 мл), добавляют DMAP (10 мг, 0,08 ммоль) и EDCl.HCl (46 мг, 0,24 ммоль) (и только в случае Примера 33 HOBt (31 мг, 0,24 ммоль)). Раствор перемешивают в течение ночи и разводят DCM (4 мл). Смесь промывают 5% раствором уксусной кислоты (2 мл), насыщенным раствором K2CO3 (2 мл), и, наконец, солевым раствором (2 мл). Органическую фазу сушат и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая продукт, который затем очищают экспресс-хроматографией.
Пример 34-36: Используют способ, применяемый для соединений 22-27, с количествами, увеличенными до 0,183 ммоль соединения, соответствующего Примеру 21.
Figure 00000069
Таблица 2
22 Rl4 Чистота по данным ЖХ ВЭЖХ t (мин.) MC(ESI) m/z
22
Figure 00000070
 95.1% 11.6 576
23
Figure 00000071
 90.2% 10.6 562
24
Figure 00000072
 97.8% 10.0 548
25
Figure 00000073
 96.2% 9.5 566
26
Figure 00000074
 97.8% 9.7 580
27
Figure 00000075
 95.3% 9.3 616
28
Figure 00000076
 95.8% 9.8 600
29
Figure 00000077
 93.5% 9,3 618
30
Figure 00000078
 89.4% 9.2 588
31
Figure 00000079
 84.5% 7.9 588
32
Figure 00000080
 90.6% 11.3 604
33
Figure 00000081
 91.3% 8.9 605
34
Figure 00000082
 97.9% 10.6 562
35
Figure 00000083
 91.2% 9.1 552
36
Figure 00000084
 91.3% 8.6 582
37
Figure 00000085
 96% 5.35 578
38
Figure 00000086
 92% 4.1 599
39
Figure 00000087
 85% 4.9 564
40
Figure 00000088
 94% 4.2 561
41
Figure 00000089
 80% 4.7 589
42
Figure 00000090
 87% 4.1 599
Пример 43: Определение биологических данных
(а) Антибактериальная активность
Минимальные ингибирующие активности (МИК) определяют с использованием стандартного метода микроразведения согласно The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 5th Approved standard M7-A5 (5 одобренного стандарта M7-A5 Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам), 2001, Wayne, PA, USA.
Все соединения тестируют в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, проявляющих соответствующую различную специфичность чувствительности и устойчивости. Используемые микроорганизмы выбирают из лабораторных эталонных бактерий и из клинических изолятов.
Тестируемые концентрации представляют собой серийные разведения от 0,06 мкг/мл до 128 мкг/мл в 96-луночных планшетах для микротитрования. В исследовании используют следующие микроорганизмы:
Аэробные грамположительные бактерии, состоящие из Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, грамотрицательная бактерия, которая связана с респираторными инфекциями; ее также называют требовательной вследствие требований к условиям роста.
МИК определяют в кровяной среде для Brucella с добавками для анаэробных штаммов и в среде для культивирования Мюллера-Хинтона (подведенной катионами) для аэробных бактерий.
Тестируемые соединения растворяют в ДМСО и разводят до 2560 мкг/мл различными средами согласно специфическим требованиям каждой группы штаммов.
96-луночные запечатанные планшеты для микротитрования, содержащие бактерии, инкубируют в различных лабораторных условиях в зависимости от природы микроорганизма. Так, аэробные бактерии инкубируют в течение 16-24 ч при 35°С и, так называемые, требовательные бактерии, такие как М. catarrhalis и S. pneumoniae, в течение 20-24 ч при 35°С в микроаэробной атмосфере, содержащей 5% СO2 (Anaerocult С, MERCK).
(b) Ферментативная активность in vitro МАО-А и МАО-В
Ферментативную активность МАО-А и МАО-В измеряют, используя мембраны, полученные из клеток SF9, экспрессирующих либо человеческую МАО-А, либо человеческую МАО-В (Gentest, BD, USA). Анализы проводят в черных 96-луночных планшетах для микротитрования, используя кинурамин в качестве субстрата и измеряя образование 4-гидроксихинолина по флуоресценции при 340 нм/465 нм. Вкратце, мембраны с МАО-А (0,006 мг/мл белка) и МАО-В (0,015 мг/мл белка) инкубируют с кинурамином, 30 мкМ при 37°С в течение 40 мин в присутствии соединения в конечном объеме 200 мкл. Реакции останавливают добавлением 2Н NaOH, и определяют продукт реакции, 4-гидроксихинолин, флуорометрией с использованием ридера Tecan Ultra.
Низкое значение Ki показывает, что тестируемый ингибитор обладает высокой аффинностью связывания с ферментом МАО, таким образом, он представляет собой сильный ингибитор МАО.
Антибактериальная активность и ферментативные активности МАО-А и МАО-В показаны в Таблицах 3 и 4 соответственно.
Таблица 3
Активности in vitro в отношении бактерий, МИК (мкг/мл)
Организм Пример 8 Пример 31 Пример 34 Пример 42 Линезолид
S. aureus АТСС 25923 MS 319 2,00 4,00 0,50 1,00 2,00
S. aureus АТСС 43300 MR 214 2,00 2,00 0,50 0,06 1,00
S. epidermidis АТСС 12228 MR 11 2,00 2,00 0,50 0,5 1,00
S. pneumoniae ATCC 49619 PR 215 1,00 4,00 0,50 1,00 2,00
Таблица 4
Активность ингибирования МАО человека
  Пример 34 Пример 42 Линезолид Толоксатон
МАО-А % ингибирования (10 мкМ) 7 5 41 77
МАО-А % ингибирования (1 мкМ) 8 7 62 7
(с) Избирательная активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus:
Полученные результаты приводят в таблицах ниже: 1.
Соединения формулы:
Figure 00000091
Таблица 5а
  R2 Среднее геометрическое МИК Staphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus
Пример 1
Figure 00000092
 0,6 5,7 9,5
Пример 18
Figure 00000093
 1,0 8,0 8,0
Сравнительный пример 1
Figure 00000094
 5,7 4,8 0,8
Сравнительный пример 2
Figure 00000095
 12,7 3,4 0,3
Сравнительный пример 3
Figure 00000096
 0,8 0,7 0,9
Сравнительный пример 4
Figure 00000097
 6,7 4,8 0,7
Сравнительный пример 5
Figure 00000098
 4,0 4,0 1,0
2. Соединения формулы:
Figure 00000099
Таблица 5b
  R2 Среднее геометрическое МИК Staphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus
Пример 3
Figure 00000100
 0,4 5,7 14,3
Сравнительный пример 6
Figure 00000101
 6,3 5,7 0,9
Сравнительный пример 7
Figure 00000102
 4,0 2,5 0,6
3. Соединения формулы:
Figure 00000103
Таблица 5с
  R2 Среднее геометрическое МИК Stbaphylococos (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylocoecus
Пример 24
Figure 00000100
 0,6 16,0 27,0
Сравнительный пример 8
Figure 00000101
 4,8 3,2 0,66
4. Соединения формулы:
Figure 00000104
Таблица 5d
  R2 Среднее геометрическое МИК Sthaphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus
Пример 29
Figure 00000100
 1,7 32,0 18,8
Сравнительный пример 9
Figure 00000101
 13,5 4,0 0,3
5. Соединения формулы:
Figure 00000105
Таблица 5е
R2 Среднее геометрическое МИК Staphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus
Пример 34
Figure 00000100
 0,4 40,3 100
Сравнительный пример 10
Figure 00000101
 6,7 4,0 0,6
6. Соединения формулы:
Figure 00000106
Таблица 5f
R2 Среднее геометрическое МИК Sthaphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus
Пример 35
Figure 00000100
 0,6 5,0 8,3
Сравнительный пример 11
Figure 00000101
 4,8 3,2 0,7
Данные результаты показывают, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют избирательную активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus.
Пример 44: Фармацевтические композиции
Следующий материал иллюстрирует репрезентативные фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для антимикробного применения у человека или животных:
Таблетка 1 мг/таблетку
Активный ингредиент 100
Лактоза 179
Кроскармеллоза натрия 12
Поливинилпирролидон 6
Стеарат магния 3
Таблетка 2 мг/таблетку
Активный ингредиент 50
Лактоза 229
Кроскармеллоза натрия 12
Поливинилпирролидон 6
Стеарат магния 3
Таблетка 3 мг/таблетку
Активный ингредиент 1
Лактоза 92
Кроскармеллоза натрия 4
Поливинилпирролидон 2
Стеарат магния 1
Капсула мг/капсулу
Активный ингредиент 10
Лактоза 389
Кроскармеллоза натрия 100
Стеарат магния 1
Инъекционный препарат 50 мг/мл
Активный ингредиент 5,0% вес./об.
Изотонический водный раствор до 100%
Буферы, фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин или этанол, либо хелатирующие агенты можно использовать в препарате как вспомогательные средства.
Вышеуказанные препараты можно получить хорошо известными способами, принятыми в области фармацевтики. Таблетки 1-3 могут могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например, для того, чтобы получить покрытие из целлюлозоацетатфталата.

Claims (36)

1. Оксазолидиноновые производные, охватываемые общей структурной формулой (I)
Figure 00000001

где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н и галоген;
А выбран из группы, включающей
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110

R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н, -F, -Cl,
-Br, -ОН, алкил(С1-С6), галогеналкил(С1-С6), алкоксигруппу(С1-С6);
R7 выбран из группы, включающей -Н, алкил(С1-С6); или R7 и R5, или R6, совместно взятые, образуют цикл из 2 атомов углерода и включают 1 группу, выбранную из О, который, в свою очередь, может быть замещен одним заместителем, выбранным из алкила(С1-С6);
R12 выбран из группы, включающей -Н, -COR14, -CSR14, -COOR14;
R14 выбран из группы, включающей алкил(С1-С6), циклоалкил(С3-С6), алкенил(С2-С6),
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114

Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117

Figure 00000118
Figure 00000119

R16, R17 и R18 представляют собой -Н;
R21 выбран из группы, включающей -Н, алкил(С1-С6);
Х выбран из группы, включающей О, S и
Y выбран из группы, включающей О, S, SO, SO2, и NR12; и при этом необязательные заместители алкильных (С1-С6) групп могут представлять собой одну или две группы, выбранные из -OR21, -CN;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Производные по п.1, в которых R1 представляет собой -F и каждый из R2, R3 и R4 означает -Н.
3. Производные по п.2, в которых Х представляет собой О.
4. Производные по п.2, в которых Х представляет собой S.
5. Производные по пп.2-4, в которых А представляет собой
Figure 00000024
6. Производные по п.5, в которых каждый из R5 и R6 означает -Н.
7. Производные по п.5, в которых R5 представляет собой метил.
8. Производные по п.5, в которых R5 и R6 выбраны из группы, включающей -F, -Cl и -Br.
9. Производные по пп.2-4, в которых А означает
Figure 00000025
10. Производные по п.9, в которых каждый из R5 и R6 представляет собой -Н.
11. Производные по п.9, в которых R5 представляет собой метил.
12. Производные по п.9, в которых R5 и R6, выбраны из группы, включающей -F, -Cl и -Br.
13. Производные по пп.2-4, в которых Y выбран из группы, включающей О, S, SO и SO2.
14. Производные по пп.2-4, в которых Y представляет собой NR12.
15. Производные по п.14, в которых R12 выбран из группы, включающей -Н.
16. Производные по п.14, в которых R12 выбран из группы, включающей -СОСН3 и -СООСН3.
17. Производные по п.14, в которых R12 представляет собой
Figure 00000027
18. Производные по п.п.1, которые представляют собой энантиомер, имеющий S-конфигурацию в положении С-5 оксазолидинонового цикла.
19. Производные по п.2, которые соответствуют формуле
Figure 00000120
20. Производные по п.2, которые соответствуют формуле
Figure 00000121
21. Производные по п.2, которые соответствуют формуле
Figure 00000122
22. Производные по п.2, которые соответствуют формуле
Figure 00000123
23. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Х означает О, как определено в п.1, в котором осуществляют ацилирование аминометильного промежуточного соединения общей формулы (II)
Figure 00000124

где R1, R2, R3, R4 и Y такие, как определено для общей формулы (I), с использованием активированной формы соответствующей кислоты формулы (III)
Figure 00000125

где А такой, как определено для общей формулы (I).
24. Способ по п.23, в котором активированную форму кислоты (III) выбирают из группы, включающей кислые галогениды, имидазолиды п-нитрофениловые сложные эфиры кислоты и их 2,4,5-трихлорфениловые сложные эфиры.
25. Способ по п.23, в котором активированную форму кислоты (III) получают in situ в присутствии реагента, выбранного из группы, включающей трифенилфосфин, бромтрихлорметан, дициклогексилкарбодимид, катион 2-хлорпиридиния, катион 3-хлоризоксазолия, дифенилфосфорилазид, N-гидроксибензотриазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, (1-мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол, бензотриазол-1-ил-окситриспирролидино-фосфония гексафторфосфат, 1 -этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат.
26. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Х означает S, как определено в п.1, в котором осуществляют взаимодействие соответствующего производного общей формулы (I), где Х означает О, с тионирующим реагентом, выбранным из группы

Figure 00000127
Figure 00000128

P4S10(IViv), Na2P4S11(IVv) и Na2P4S10O(IVvi)
27. Способ по п.26, в котором тионирующий реагент представляет собой соединение (IVi).
28. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Х означает SO, как определено в п.1, в котором осуществляют окисление соответствующего производного общей формулы (I), где Y представляет собой S, с реагентом, выбранным из группы, включающей метапериодат натрия, гипервалентные иодные реагенты, хромовую кислоту в уксусной кислоте, хромовую кислоту в пиридине, тетраацетат свинца, диоксид марганца, нитрат таллия (III) и озон.
29. Способ по п.28 в котором реагент представляет собой метапериодат натрия.
30. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Y представляет собой SO2, как определено в п.1, в котором осуществляют окисление соответствующего производного общей формулы (I), где Y представляет собой S, с реагентом, выбранным из группы, включающей избыток пероксида водорода в уксусной кислоте и каталитический тетраоксид осмия в присутствии N-оксида N-метилморфолина.
31. Способ по п.30, в котором реагент представляет собой избыток пероксида водорода в уксусной кислоте.
32. Применение производных по пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций у человека или животного.
33. Применение по п.32, в котором лекарственное средство вводят пероральным, парентеральным, ингаляционным, ректальным, трансдермальным или местным путем.
34. Применение по п.32 или 33, в котором производное вводят в количестве от 0,1 до 100 мг/кг массы тела/день.
35. Применение по п.34, в котором производное вводят в количестве от 1 до 50 мг/кг массы тела/день.
36. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций у человека или животного, включающая терапевтически эффективное количество оксазолидинонового производного, охватываемого общей формулой (I) по пп.1-22, совместно с соответствующими количествами фармацевтических наполнителей или носителей.
RU2008102597/04A 2005-06-27 2006-06-26 Оксазолидиноновые производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе RU2417223C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105714.9 2005-06-27
EP05105714A EP1745784A1 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Oxazolidinone derivatives and use thereof as antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008102597A RU2008102597A (ru) 2009-08-10
RU2417223C2 true RU2417223C2 (ru) 2011-04-27

Family

ID=34982564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008102597/04A RU2417223C2 (ru) 2005-06-27 2006-06-26 Оксазолидиноновые производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7759351B2 (ru)
EP (2) EP1745784A1 (ru)
JP (1) JP2008543963A (ru)
KR (1) KR20080020696A (ru)
CN (1) CN101248067A (ru)
AR (1) AR054625A1 (ru)
AT (1) ATE442366T1 (ru)
AU (1) AU2006263880A1 (ru)
BR (1) BRPI0612559A2 (ru)
CA (1) CA2612969A1 (ru)
CY (1) CY1109544T1 (ru)
DE (1) DE602006009112D1 (ru)
DK (1) DK1902050T3 (ru)
ES (1) ES2333469T3 (ru)
HK (1) HK1116482A1 (ru)
MX (1) MX2007016329A (ru)
NO (1) NO20080536L (ru)
PL (1) PL1902050T3 (ru)
PT (1) PT1902050E (ru)
RU (1) RU2417223C2 (ru)
SI (1) SI1902050T1 (ru)
TW (1) TWI324603B (ru)
WO (1) WO2007000432A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742765C1 (ru) * 2017-09-28 2021-02-10 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2225226B1 (en) 2007-12-26 2016-08-17 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and their use in a method for treatment of cancer
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
KR20110092309A (ko) 2008-11-20 2011-08-17 파나세아 바이오테크 리미티드 신규 항균제
WO2010150281A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Panacea Biotec Ltd. Novel azabicyclohexanes
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
EP3020710A4 (en) * 2013-07-11 2016-12-14 Consejo Superior De Investig Científicas (Csic) OXAZOLIDINONE DERIVATIVES AS PPAR LIGANDS
CN103420995B (zh) * 2013-09-07 2015-07-01 吉首大学 噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物及其制法和用途
CN104447730B (zh) * 2014-12-05 2017-11-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
TWI614256B (zh) 2017-05-26 2018-02-11 合成四氫異喹啉噁唑烷的方法
AU2021292747A1 (en) 2020-06-18 2023-02-23 Akagera Medicines, Inc. Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof
CN115466253A (zh) * 2021-06-16 2022-12-13 沈阳药科大学 含二硫代氨基甲酸酯结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN113880821B (zh) * 2021-10-29 2024-03-12 南京碳硅人工智能生物医药技术研究院有限公司 一类双光子荧光探针对癫痫脑内次氯酸特征成像的荧光探针设计及其合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6686363B2 (en) * 2001-11-29 2004-02-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopropyl containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
EP1565461A2 (en) * 2002-07-11 2005-08-24 Mahesh V. Patel Antibacterial substituted cyanomethyl(ene)piperidinophenyl oxazolidinones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AU2003215861A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742765C1 (ru) * 2017-09-28 2021-02-10 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства

Also Published As

Publication number Publication date
TWI324603B (en) 2010-05-11
DE602006009112D1 (de) 2009-10-22
SI1902050T1 (sl) 2010-01-29
DK1902050T3 (da) 2010-01-04
EP1745784A1 (en) 2007-01-24
EP1902050B1 (en) 2009-09-09
PT1902050E (pt) 2009-11-27
RU2008102597A (ru) 2009-08-10
KR20080020696A (ko) 2008-03-05
EP1902050A1 (en) 2008-03-26
WO2007000432A1 (en) 2007-01-04
AR054625A1 (es) 2007-07-04
CY1109544T1 (el) 2014-08-13
HK1116482A1 (en) 2008-12-24
ES2333469T3 (es) 2010-02-22
PL1902050T3 (pl) 2010-03-31
CN101248067A (zh) 2008-08-20
BRPI0612559A2 (pt) 2010-11-23
US20090062266A1 (en) 2009-03-05
ATE442366T1 (de) 2009-09-15
CA2612969A1 (en) 2007-01-04
MX2007016329A (es) 2008-03-10
NO20080536L (no) 2008-03-14
US7759351B2 (en) 2010-07-20
JP2008543963A (ja) 2008-12-04
AU2006263880A1 (en) 2007-01-04
TW200740800A (en) 2007-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2417223C2 (ru) Оксазолидиноновые производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US20040242591A1 (en) Oxazolidinone derivatives as pontential antimicrobials
WO2004014392A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2003007870A2 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
MX2007001065A (es) Oxazolidinonas y composiciones y metodos relacionados.
EP1594852A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP2009523764A (ja) 抗菌活性を有するジカルボニル化合物
US20080214565A1 (en) Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials
ES2381155T3 (es) 3-cianopirrolidinil-fenil-oxazolidinonas como agentes antibacterianos
EP2072514A1 (en) 1(2)H-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2072513A1 (en) A cyano piperidinyl-phenil-oxazolidinone and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110627