ES2333469T3 - Derivados de oxazolidinona y su uso como antibioticos. - Google Patents
Derivados de oxazolidinona y su uso como antibioticos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2333469T3 ES2333469T3 ES06763881T ES06763881T ES2333469T3 ES 2333469 T3 ES2333469 T3 ES 2333469T3 ES 06763881 T ES06763881 T ES 06763881T ES 06763881 T ES06763881 T ES 06763881T ES 2333469 T3 ES2333469 T3 ES 2333469T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- cycloalkyl
- alkynyl
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmulas** en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre -H y halógeno; A se selecciona entre el grupo que consiste en ** ver fórmulas** R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; o R5 y R6 tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y -N-R21R22, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), -N-R21R22 y T; o R7 y R5 o R6 tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO2, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO2, -COR11, -SO2R11, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y T; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR14R15, -CN, -COR14, -CSR14, -COOR14, -CSOR14, -CONR14R15, -CSNR14R15, CON(R16)N(R14)R15, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2NR14R15, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)- alquilo (C1-C6) y T; R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR16, -CSR16, -SO2R16, -NR17R18, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), fenilo, ** ver fórmulas** R16 es -H, -OH, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y T; R17 y R18 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -NR19R20, -COR19, -CONR19R20, -SO2R19, -SO2NR19R20, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) y T; o R17 y R18 tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y -N-R21R22, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R19 y R20 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) y T; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y T, dichos grupos -N-R21R22 pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo; T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -COR8 -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), NH-cicloalquilo (C3-C6), -N-dialquilo (C1- C6), -N-(alquilo (C1-C6))(cicloalquilo (C3-C6)), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo; X se selecciona entre O, S, NR9 y CR9R10; e Y se selecciona entre 0, S, SO, SO2, NO, NR12 y CR12R13; y donde los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo (C1-C6) pueden ser uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -NO2, -OR21, -COR21, -N-R21R22, oxo, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -CN, T, -COO-R21, -OCOR21, -CON-R21R22, -N(R21)-CO-R22, -OCON-R21R22, y -N(R21)-COO-R22; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de oxazolidinona y su uso como
antibióticos.
Esta invención se refiere a compuestos
antimicrobianos de oxazolidinona, que son activos contra bacterias
Gram positivas y algunas bacterias Gram negativas con una débil
actividad inhibidora de monoamina oxidasa (MAO).
Las oxazolidinonas son prominentes entre los
nuevos agentes antimicrobianos Gram positivos de los que se puede
disponer actualmente. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S
del ribosoma procariótico, impidiendo la formación del complejo de
iniciación para la síntesis de proteínas. Éste es un nuevo modo de
acción. Otros inhibidores de la síntesis de proteínas bloquean la
expresión de polipéptidos o provocan una lectura errónea del ARNm.
El linezolid
(N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida)
es la primera oxazolidinona antimicrobiana aprobada para uso
clínico en los Estados Unidos y en otras partes.
Las concentraciones mínimas inhibidoras (MIC) de
linezolid varían ligeramente con el modo de ensayo, el laboratorio
y el significado atribuido a los finos indicios de supervivencia
bacteriana, pero todos los investigadores de este campo consideran
que las distribuciones de susceptibilidad son estrechas y unimodales
con valores de MIC comprendidos entre 0,5 y 4 \mug/ml para
estreptococos, enterococos y estafilococos. Se conserva toda la
actividad contra cocos Gram positivos resistentes a otros
antibióticos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina y
enterococos resistentes a vancomicina. Los valores de MIC son de 2 a
8 \mug/ml para Moraxella, Pasteurella y Bacteroides
spp., pero otras bacterias Gram negativas son resistentes como
resultado de la actividad de salida endógena así como la captación
presentada por la membrana celular externa de bacterias Gram
negativas.
El linezolid está indicado para el tratamiento
de pacientes adultos con las siguientes infecciones:
- neumonía nosocomial producida por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina) o Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP]). El término MDRSP se refiere a aislados resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilinas, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol;
- infecciones complicadas de la piel y de estructuras cutáneas, incluyendo infecciones del pie diabético, sin osteomielitis concomitante, producida por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae;
- infecciones no complicadas de la piel y de estructuras cutáneas producidas por Staphylococcus aureus (sólo susceptible a meticilina) o Streptococcus pyogenes;
- infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, incluyendo casos con bacteremia concurrente; y neumonía comunitaria producida por Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP], también en casos con bacteremia concurrente, o infecciones producidas por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a meticilina).
\vskip1.000000\baselineskip
Las oxazolidinonas se desarrollaron
originalmente como inhibidores de la MAO para el tratamiento de la
depresión y la enfermedad de Parkinson. La MAO es una de las
enzimas principales responsables del catabolismo de las
catecolaminas. En los seres humanos, la MAO existe en dos isoformas,
MAO-A o MAO-B. La
MAO-A preferiblemente desamina la serotonina
(5-HT) y la norepinefrina; la MAO-B
preferiblemente desamina la feniletilamina, bencilamina y, en el
ser humano, la dopamina. Normalmente, los inhibidores de
MAO-A tales como moclobemida o tranilcipromina se
han usado como agentes antidepresivos, mientras que los inhibidores
de la MAO-B, tales como selegilina, se han usado
preferiblemente en la terapia de la enfermedad de Parkinson. La
Patente de Estados Unidos 3655687 describe derivados de
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
3-sustituida con una actividad antidepresiva
significativa. Se hace referencia particularmente a un compuesto
descrito en esta patente, toloxatona,
5-(hidroximetil)-3-(3-metilfenil)-2-oxazolidinona.
La toloxatona es un inhibidor selectivo y
reversible de la MAO-A y se ha introducido en la
práctica clínica. Por esta razón se ha prestado una atención
particular a la cuestión de si aparecerían indicios de interacción
adversa con fármacos que se sabe que se metabolizan por la monoamina
oxidasa en pacientes tratados con linezolid. Se ha observado una
mayor respuesta presora en pacientes que toman ciertos agentes
adrenérgicos, incluyendo fenilpropanolamina y pseudoefedrina, y se
ha indicado específicamente que las dosis de estos fármacos deben
reducirse en pacientes que reciben linezolid. Los estudios animales
sugieren que el linezolid potencia moderadamente los efectos
presores de la amina endógena y de la dieta tiramina y de otras
aminas simpatomiméticas. El prospecto del linezolid advierte de las
consecuencias de su combinación con alimentos ricos en tiramina e
informa sobre una posible interacción con agentes adrenérgicos y
serotonérgicos. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos
compuestos antimicrobianos de oxazolidinona con una actividad
inhibidora de la MAO mínima para eliminar los efectos secundarios
relacionados de las posibles interacciones
fármaco-fármaco.
La preparación de linezolid se describe en la
solicitud PCT WO 9507271.
La solicitud PCT WO 03084534 describe un método
para tratar una infección del pie diabético con oxazolidinonas,
especialmente con
3-{4-[1-(2,3-dihidroxipropionil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluoro-fenil}-5-(isoxazol-3-iloximetil)-oxazolidin-2-ona;
2,2-difluoro-N({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
y linezolid.
La solicitud PCT WO 03063862 describe un método
para tratar a un paciente que necesita oxazolidinona por medio de
la administración de una cantidad eficaz de oxazolidinona y una
cantidad eficaz de al menos una vitamina seleccionada entre el
grupo que consiste en vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12 y ácido
fólico.
Las solicitudes de patente DE 10105989 y US
2003/0153610 describen la preparación de las amidas
N-((2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-heterocíclicas
y su uso para inhibir la coagulación sanguínea in vitro,
especialmente en sangre o muestras biológicas conservadas que
contienen factor Xa. Las amidas heterocíclicas descritas en el
documento US 2003/0153610 se limitan a tienilamidas, mientras que
el documento DE 10105989 se dirige a
N-[[3-fenil-(4-sustituido)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amidas
con sustituyentes que contienen el resto oxo o N-óxido. Además,
estos documentos no describen ni actividad antibacteriana ni
actividad inhibidora de MAO.
El documento WO 04007489 describe algunos
derivados de oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana
contra bacterias Gram positivas y Gram negativas. En esta solicitud
de patente se indicaron algunas de las limitaciones que aparecieron
durante el desarrollo clínico y el uso de linezolid y sus posibles
congéneres: se dice que esta clase de compuestos tiene tendencia a
inducir mielosupresión con la posterior trombocitopenia y que la
inhibición de la monoaminooxidasa por oxazolidinonas ha empujado a
los médicos a recomendar el uso de miembros de esta clase con
precaución durante el uso concomitante de agentes adrenérgicos o
serotonérgicos e inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina.
El documento WO 04089944 describe ciertas fenil
oxazolidinonas sustituidas que son agentes antimicrobianos útiles
contra varios patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias
aerobias Gram positivas así como organismos anaerobios. En este
documento no se menciona la actividad inhibidora de la monoamina
oxidasa.
Por lo tanto, es evidente que, a pesar de todos
los esfuerzos de investigación realizados en el pasado, sigue
existiendo la necesidad de encontrar nuevos agentes antibacterianos
eficaces que tengan menos efectos secundarios que los conocidos en
la técnica.
Los inventores han descubierto que los
compuestos de la clase descrita en la presente solicitud son agentes
antimicrobianos particularmente activos que muestran una débil
actividad inhibidora de la MAO, lo cual implica una reducción
significativa de los efectos secundarios relacionados por posibles
interacciones fármaco-fármaco. Esto es
sorprendente, ya que se sabe que la inhibición de la monoamina
oxidasa por oxazolidinonas produce varios efectos secundarios y,
por lo tanto, el especialista en la técnica no buscaría agentes
antibacterianos con pocos o ningún efecto secundario entre los
derivados de oxazolidinona. Además, los compuestos de la presente
invención muestran actividad selectiva contra bacterias del género
Staphylococcus en comparación con bacterias del género
Enterococcus, que es una propiedad valiosa en el tratamiento
de enfermedades que necesitan un antibiótico específico contra
Staphylococcus tales como infecciones por Staphylococcus
aureus comunitarias resistentes a meticilina
(CA-MRSA), que están estableciéndose en la comunidad
y parecen tender hacia niveles epidémicos en los Estados Unidos de
acuerdo con los últimos estudios.
En conjunto, la presente invención proporciona
pruebas de que los nuevos compuestos de
N-[[(3-[fenil-4-sustituido]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amina
son específicamente activos contra patógenos humanos y veterinarios
Gram positivos, en particular son activos contra bacterias del
genero Staphylococcus, con una débil actividad inhibidora de
la monoamina oxidasa.
\newpage
La presente invención describe una clase de
compuestos de oxazolidinona novedosos representados por la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y
se definen más adelante, que son agentes antibacterianos
específicamente activos contra patógenos humanos y veterinarios
Gram-positivos y algunos
Gram-negativos con una débil actividad inhibidora
de monoamina oxidasa
(MAO).
Es otro objeto de esta invención proporcionar
procedimientos sintéticos para preparar dichos compuestos. Otro
objeto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
bacterianas en un mamífero, incluyendo un ser humano. Como
alternativa, el último aspecto puede formularse como un método para
tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece una
infección bacteriana, mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a compuestos de
oxazolidinona novedosos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
se seleccionan independientemente entre -H y
halógeno;
\newpage
- A
- se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br,
-OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8},
-SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-N-R_{21}R_{22} y T; o R_{5} y R_{6}
tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo,
isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo
fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a
su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN,
-CF_{3}, -COR_{8} -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8},
alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y
-N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado
seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y
etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a
su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6});
- R_{7}
- se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{7} y R_{5} y R_{6} tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO_{2}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
- R_{8}
- se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
R_{9} y R_{10} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN,
-NO_{2}, -COR_{11}, -SO_{2}R_{11}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-N-R_{21}R_{22} y
T;
- R_{11}
- se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{12} y R_{13} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH,
-CHR_{14}R_{15}, -CN, -COR_{14}, -CSR_{14}, -COOR_{14},
-CSOR_{14}, -CONR_{14}R_{15}, -CSNR_{14}R_{15},
-CON(R_{16})N(R_{14})R_{15},
-SO_{2}R_{14}, -SO_{2}OR_{14}, -SO_{2}N
R_{14}R_{15}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{14}R_{15}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{14} y R_{15} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH,
-COR_{16}, -CSR_{16}, -SO_{2}R_{16}, -NR_{17}R_{18},
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
fenilo,
- R_{16}
- es -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
R_{17} y R_{18} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl,
-Br, -NO_{2}, -CN, -NR_{19}R_{20}, -COR_{19},
-CONR_{19}R_{20}, -SO_{2}R_{19}, -SO_{2}NR_{19}R_{20},
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y T; o R_{17} y R_{18} tomados
juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede
estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH,
-NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8},
-OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y
-N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado
seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi
y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a
su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) y alquinilo
(C_{2}-C_{6});
R_{19} y R_{20} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido,
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y
T;
R_{21} y R_{22} se seleccionan
independientemente entre -H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y T, dichos grupos
-N-R_{21}R_{22} pueden representar un anillo
heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente
N-sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) o alquinilo
(C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo,
S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de
tiomorfolinilo;
- T
- representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-(alquil (C_{1}-C_{6}))(cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
- X
- se selecciona entre O, S, NR_{9} y CR_{9}R_{10}; e
- Y
- se selecciona entre O, S, SO, SO_{2}, NR_{12} y CR_{12}R_{13}; y
donde los sustituyentes opcionales
de los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden ser
uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F,
-Cl, -NO_{2}, -OR_{21}, -COR_{21},
-N-R_{21}R_{22}, oxo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), -CN, T,
-COO-R_{21}, -OCOR_{21},
-CON-R_{21}R_{22},
-N(R_{21})-CO-R_{22},
-OCON-R_{21}R_{22} y
-N(R_{21})-COO-R_{22}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la presente invención se
refiere a nuevas oxazolidinonas de fórmula (I) en la que R_{1} es
-F; cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{4} es -H; X es O, S y
N-CN; Y es O, S, SO, SO_{2} y NR_{12}; A es un
grupo quinolina seleccionado entre
donde cada uno de R_{5} y R_{6}
es -H; o R_{5} es metilo y R_{6} es metoxi; o R_{5} y R_{6}
se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br; y
R_{12} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo,
etilo, -CN, -COCH_{2}CN,
-COCH_{3},
donde R_{13} se selecciona entre
el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -COOH,
-COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -CH_{2}Cl, -CONH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH_{2}-C\equivCH, -CH=CH_{2}, -C\equivCH y
-CH=CHN(CH_{3})_{2}.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" usada en este documento incluye cualquier sal formada
a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácidos
bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético,
adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico,
málico, malónico, mandélico, metanosulfónico,
1,5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico,
propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico
y similares.
Los compuestos son agentes antimicrobianos
útiles y eficaces contra varios microorganismos humanos y
veterinarios. El ejemplo 43 ilustra que los compuestos de la
presente invención muestran una débil actividad inhibidora de MAO,
que indica que estos compuestos poseen la capacidad de minimizar o
eliminar las posibles interacciones fármaco-fármaco
ya que una fuerte inhibición de monoamina oxidasa puede dar como
resultado una alteración de los índices de eliminación de otros
compuestos metabolizados normalmente por monoamina oxidasa,
incluyendo varios agentes farmacéuticos. Además, es de particular
relevancia evitar niveles elevados de aminas neurotransmisoras,
tales como dopamina, serotonina y noradrenalina.
El ejemplo 43 también ilustra que los compuestos
de la presente invención muestran una actividad selectiva contra
bacterias del género Staphylococcus en comparación con
bacterias del género Enterococcus. Esta propiedad se muestra
claramente por los compuestos de la presente invención que contienen
una estructura de tipo quinolina, al contrario que los compuestos
que contienen otros heterociclos, tales como los descritos en el
documento WO 04089944. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 34 de
la presente invención es 100 veces más activo en
Staphylococcus que en Enterococcus. La selectividad es
una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades que
necesitan un tratamiento antibiótico específico para
Staphylococcus. Entre ellas se encuentran infecciones
producidas por S. aureus tales como furunculosis,
celulitis, piemia, neumonía, osteomielitis, endocarditis,
supuración de heridas e intoxicación alimentaria; infecciones
producidas por S. epidermidis tales como pequeños
abscesos formados alrededor de suturas y otras heridas de la piel,
que aparecen en la piel y membranas mucosas y afectadas por
parásitos de seres humanos y otros animales; S. hycius tal
como enfermedad del cerdo graso; S. pyogenes albus y S.
pyogenes aureus. Por lo tanto, estos compuestos son agentes
antimicrobianos útiles, eficaces contra varios microorganismos
humanos y veterinarios con ventajas sobre los conocidos en la
técnica.
Los compuestos preferidos son los enantiómeros
que tienen la configuración S en la posición C-5 del
anillo de oxazolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la presente
invención:
- (a)
- 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincar- boxamida, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolin- carboxamida, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y
- (d)
- 7-Metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-tioacetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxitioamida, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por varios métodos diferentes, dependiendo de la
naturaleza de los grupos funcionales:
Formalmente, las amidas se preparan haciendo
reaccionar un intermedio de amino metilo de fórmula general (II)
con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido anteriormente. La
forma activada del ácido (III) se selecciona entre el grupo que
consiste en haluros de ácido, imidazolidas,
p-nitrofenil ésteres y
2,4,5-triclorofenil ésteres del mismo. Otras formas
activadas del ácido (III) se preparan in situ en presencia
de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina,
bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, catión
2-cloropiridinio, catión
3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida,
N-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
1-mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio,
clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
y tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
\newpage
La preparación de los compuestos de tioamida (I,
X = S) a partir de los compuestos de amida correspondientes (I, X =
O) puede realizarse mediante diversos reactivos de tionación
seleccionados entre:
El reactivo de tionación preferido es (IVi),
conocido como reactivo de Lawesson.
Por otra parte, los compuestos de tioamida
pueden obtenerse por condensación del derivado de amino metilo
correspondiente (II) con una alquilditioamida (IIIi):
en la que A es como se ha definido
en la fórmula general (I) y R es un alquilo
(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de sulfóxido
(I, Y = SO) puede realizarse a partir de los compuestos
correspondientes de fórmula general (I, Y = S), con diversos
reactivos de oxidación seleccionados entre el grupo que consiste en
metaperyodato sódico, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico
en ácido acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo,
dióxido de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono, y similares,
preferiblemente metaperyodato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos de sulfona (I, Y =
SO_{2}) a partir del sulfuro correspondiente (I, Y = S) puede
realizarse con diversos reactivos de oxidación tales como un exceso
de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio
catalítico en presencia de N-óxido de
N-metilmorfolina. Se prefiere un exceso de peróxido
de hidrógeno en ácido acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de cianoamidina (I, X =
N-CN) se sintetizan haciendo reaccionar el derivado
de amino metilo correspondiente (II), con un cianoimidato de
fórmula general (V):
en la que A es como se ha definido
en la fórmula general (I) y R es un alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Algunos intermedios de amino metilo de fórmula
general (II) se conocen en la técnica y pueden prepararse de
acuerdo con métodos descritos en la bibliografía. Por lo tanto, la
solicitud PCT WO 9507271 describe la preparación de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
(II, R_{1}, = F, R_{2}= R_{3} = R_{4} = H, Y = O), la
solicitud PCT WO 9854161 describe la preparación de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
(II, R_{1} = F, R_{2} = R_{3} = R_{4} = H, Y = S) y la
solicitud PCT WO 0032599 describe la preparación de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
(II, R_{1} = F, R_{2} = R_{3} = R_{4} = H, Y =
CH_{3}-CON). La solicitud PCT WO 04/018439
describe la preparación de
(S)-N-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida
y
(S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]alcohol.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional en forma de una composición farmacéutica.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido
anteriormente, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o
vehículos farmacéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse de manera convencional para la
patología que se desea tratar, por ejemplo mediante administración
oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica.
Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden
formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones o suspensiones
acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables, soluciones para
inhalación, supositorios, pomadas, cremas, gotas y soluciones o
suspensiones acuosas u oleosas estériles para inyección y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes
saporíferos, edulcorantes, etc. en vehículos o diluyentes sólidos o
líquidos adecuados, o en un medio estéril adecuado para formar
suspensiones o soluciones adecuadas para inyección intravenosa,
subcutánea o intramuscular. Dichas composiciones contienen
típicamente del 1 al 40%, preferiblemente del 1 al 10% en peso del
compuesto activo, siendo el resto de la composición vehículos,
diluyentes, disolventes y similares farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en
una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día,
preferiblemente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de afecciones tales como neumonía
nosocomial, neumonía comunitaria, provocada por Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (MRSA), incluyendo bacteremia
concurrente, streptococcus pneumoniae tanto sensible como
resistente a penicilina, infecciones del pie diabético e
infecciones de la piel y de estructuras cutáneas, y todas las demás
infecciones provocadas por bacterias sensibles a los compuestos
descritos en la invención. Los compuestos de la presente invención
son eficaces contra varios patógenos humanos o animales, aislados
clínicos, incluyendo organismos resistentes a vancomicina y
organismos resistentes a meticilina.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
el alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas abreviaturas usadas en este documento se
definen como se indica a continuación: "DCM" para
diclorometano, "DMAP" para 4-(dimetilamino)piridina,
"DMSO" para dimetilsulfóxido, "EDCI" para clorhidrato de
3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida,
"ESI" para ionización por electropulverización, "HOBt"
para N-hidroxibenzotriazol, "HPLC" para
cromatografía líquida de alta resolución, "MS" para
espectroscopía de masas y "TLC" para cromatografía de capa
fina.
Una solución de 110 mg (1,5 equiv.) de ácido
7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico,
21 mg (0,5 equiv.) de DMAP y 97 mg de clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(1,5 equiv.) en 5 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente en una
atmósfera de argón durante 30 minutos. Después, se añadieron 100 mg
(1 equiv.) de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina
en 5 ml de DCM y la agitación se continuó durante 12 horas mientras
se observaba la conversión completa de la amina de partida mediante
análisis por TLC. La mezcla en bruto se lavó con una solución al 5%
de HOAc, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para
producir 173 mg del producto del título (Rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CDCI_{3}): 2,75 (3H, s), 3,03 (4H, m), 3,85 (4H, m), 3,9 (m, 3H),
3,94 (3H, s), 4,13 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,92 (1H, m), 6,52 (1H, t,
NH), 6,89 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,17
(1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, dd,
J = 2,8, 14,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 8,9 min, 99%.
MS (ESI) m/z = 495 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 1, partiendo de 370 mg de ácido
7-metoxi-2-metil-quinolin-3-carboxílico
y 350 mg de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina.
Después de un tratamiento similar, se obtuvieron 244 mg
correspondientes a la
7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
deseada (Rendimiento = 43%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CDCI_{3}): 2,69 (3H, s), 2,78 (4H, m), 2,23 (4H, m), 3,86 (m, 3H),
3,90 (3H, s), 4,05 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 4,88 (1H, m), 6,82 (1H, t,
J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,31
(1H, dd, J = 3,2, 14 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2 Hz), 7,49 (2H, d, J =
8,8 Hz), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 12,0 min, 99%.
MS (ESI) m/z = 511 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 1, partiendo de 190 mg (1,5 equiv.) de ácido
7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico
y 200 mg (1 equiv.) de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina.
Después de un tratamiento similar, se obtuvieron 120 mg
correspondientes a la
7-metoxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolincarboxamida
deseada (Rendimiento = 38%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CDCI_{3}): 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,57 (2H, m),
3,70 (2H, m), 3,86 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,07 (1H, t, J = 8,8 Hz),
4,88 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 6,99 (1 H, m), 7,08 (1 H,
dd, J = 2, 8,8 Hz), 7,36 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,59
(1H, m), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 7,9 min, 98%.
MS (ESI) m/z = 511 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida
y 123 mg (3 equiv.) de reactivo de Lawesson en 4 ml de
1,4-dioxano se calentó a 65ºC durante 3 horas y a
100ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice Merck, 99/1 de acetato de etilo/hexano) para producir 39 mg
del producto del título (Rendimiento = 75%).
HPLC (t, %): 11,2 min, 96%.
MS (ESI) m/z = 511 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida
y 149 mg (4 equiv.) de reactivo de Lawesson en 4 ml de
1,4-dioxano se calentó a 65ºC durante 3 horas y a
100ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el
producto en bruto se purificó mediante dos cromatografías en
columna secuenciales (gel de sílice Merck, la primera columna
eluyendo con 95/5 de DCM/MeOH y la segunda con acetato de etilo)
para producir 20 mg del producto del título con una pureza del 99%
(Rendimiento = 50%).
HPLC (t, %): 13,8 min, 99%.
MS (ESI) m/z = 527 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida
y 113 mg (3 equiv.) de reactivo de Lawesson en 4 ml de
1,4-dioxano se calentó a 65ºC durante 3 horas y a
100ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice Merck, 8/2 de acetato de etilo/hexano) para producir 27 mg
del producto del título (Rendimiento = 53%).
HPLC (t, %): 12,3 min, 90%.
MS (ESI) m/z = 568 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 400 mg (10 equiv.) de
metaperyodato sódico en 1 ml de agua y después la mezcla se enfrió a
0ºC (baño de hielo). Luego, se añadieron 100 mg (1 equiv.) de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida
en 2,5 ml de metanol y se añadieron 0,5 ml de DCM para aumentar la
solubilidad. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas hasta que
el análisis por TLC mostró la conversión completa del material de
partida. La mezcla en bruto se transfirió a un embudo de
decantación, se añadieron DCM y agua hasta conseguir dos capas
transparentes, la capa orgánica se separó y la capa de agua se
extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas se combinaron,
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a
presión reducida para producir 95 mg. Este sólido se purificó por
cromatografía en columna (10 g de gel de sílice, DCM/MeOH de
polaridad creciente) para dar 82 mg (Rendimiento = 79%) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CDCI_{3}): 2,67 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,56 (2H, m),
3,83 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 8 Hz), 4,88 (1 H, m),
6,87 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1 H, d,
J = 9,9 Hz), 7,44 (3H, m), 7,95 (1 H, s).
HPLC (t, %): 6,80 min, 100%.
MS (ESI) m/z = 527 (M+1).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 388 mg (1 equiv.) de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metoxi-2-metilquinolin-3-il-amida
en 20 ml de ácido acético y 1,05 ml (12 equiv.) de H_{2}O_{2}
al 30% se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. El
análisis por TLC de la mezcla en bruto mostró material de partida
restante, se añadieron 0,5 ml de H_{2}O_{2} al 30% y la mezcla
se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. El
disolvente se evaporó, se disolvió en DCM y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3} y las capas orgánicas se secaron
con Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 190 mg. Esto se
purificó por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice,
DCM/MeOH de polaridad creciente) produciendo 33 mg (Rendimiento =
8%) del compuesto del
título.
título.
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CDCI_{3}): 2,69 (3H, s), 3,17 (4H, m), 3,52 (4H, m), 3,86 (3H, m),
3,9 (3H, s), 4,08 (1H, t, J = 8 Hz), 4,9 (1H, m), 6,88 (1H, t, J =
8 Hz), 7,02 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1 H, m),
7,43 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,97 (1 H, s).
HPLC (t, %): 8,7 min, 85%.
MS (ESI) m/z = 543 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de la Tabla 1 que se muestra a
continuación se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 1:
Este compuesto puede obtenerse por dos
procedimientos:
- Procedimiento A: A una solución de (S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida (27,6 mmol) en EtOAc se le añadió Pd al 10%/C (6,4 g) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de H_{2}. La reacción se controló por TLC, y cuando se completó, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La pureza del producto en bruto, que se mantuvo en una atmósfera de argón para evitar la oxidación de la amina, fue mayor del 95%.
- Procedimiento B: A una solución de (5S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]alcohol (74,1 g, 0,19 mol) y trietilamina (36 ml, 0,26 mol) en DCM (750 ml) se le añadió lentamente cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (55,6 g, 0,25 mol). La reacción se agitó durante 24 horas, después se lavó con agua (500 ml), se secó y se evaporó para dar (5S)-[3-[3-fluoro-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]nosilato (116 g) que contenía una pequeña cantidad de cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo sin reaccionar. A una solución del nosilato (115 g) en acetonitrilo (2 l) se le añadió amoniaco concentrado (d = 0,88, 100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 3 horas. Se añadió una segunda porción de amoniaco (500 ml) y la mezcla se mantuvo a 40ºC durante una noche. Se añadió una tercera porción de amoniaco (500 ml), seguido 8 horas después de una porción final de amoniaco (500 ml) y se agitó adicionalmente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se dividió en dos porciones, y cada mitad se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con DCM (2 x 1 l). Los extractos de DCM combinados se secaron y se evaporaron para dar 71,4 g del producto deseado.
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CD_{3}OD): 1,48 (9H, s), 2,96 (6H, m), 3,57 (4H, m), 3,81 (1H, m),
4,09 (1H, t, J = 16 Hz), 4,7 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz), 7,19
(1H, m) 7,51 (1H, dd, J = 2,4, MHz).
HPLC (t, %): 4,8 min, 97%.
MS (ESI) m/z = 395 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
7-metoxi-2-metilquinolin-3-carboxílico
(1,24 g, 5,72 mmol), EDCI (1,09 g, 5,72 mmol), DMAP (0,23 g, 1,9
mmol) y DCM (30 ml) se agitó durante 30 minutos y después se añadió
una solución de
N-[(5S)-[3-[3-fluoro-4-[(N-f-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]amina
(1,5 g, 3,81 mmol) en DCM. Después de agitar durante una noche, la
mezcla se lavó con una solución al 5% de ácido acético, con
NaHCO_{3} saturado y finalmente con salmuera. El disolvente se
evaporó a presión reducida para dar 2,1 g del producto deseado
(rendimiento del 93%).
^{1}H RMN (400 MHz, \delta, ppm,
CDCI_{3}): 1,47 (9H, s), 2,74 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,57 (4H, m),
3,9 (3H, m), 4,12 (1H, t, J = 9 Hz), 4,9 (1H, m), 6,63 (1H, NH),
6,88 (1 H, t, J = 9 Hz), 7,06 (1 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2
Hz), 7,32 (1 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 3, 14 Hz), 7,59 (1 H, d, J =
9 Hz), 8,0 (1 H, s).
HPLC (t, %): 6,6 min, 93%.
MS (ESI) m/z = 594 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución del derivado protegido con Boc
del ejemplo 20 en DCM (80 ml) a 0ºC se le añadió una solución al
50% de ácido trifluoroacético durante 10 minutos. Después de 15
minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida
y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) antes de
extraerse repetidamente con agua (9 x 50 ml). Después, los extractos
acuosos combinados se llevaron a pH = 12 (K_{2}CO_{3}) y se
extrajeron con acetato de etilo (9 x 50 ml). Los extractos
orgánicos se secaron y el disolvente se retiró a presión reducida
para dar el producto en forma de un sólido de color blanco,
produciendo 1,6 g (60%).
Los Ejemplos 22-27 y
37-42 (Tabla 2 a continuación) se prepararon
siguiendo el mismo procedimiento general. El ácido apropiado (0,21
mmol), EDCI\cdotHCl (40 mg, 0,21 mmol), DMAP (8,5 mg, 70 mmol) y
DMF (1,5 ml) se agitaron durante 30 minutos y después se añadió el
compuesto del Ejemplo 21 (70 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó
durante aproximadamente 64 horas y se añadió acetato de etilo (6
ml). La mezcla se lavó con una solución al 5% de ácido acético (3
ml), con una solución saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y finalmente
con salmuera (3 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se
evaporó a presión reducida para dar el producto.
Los Ejemplos 28-33 (Tabla 2 a
continuación) se prepararon siguiendo el mismo procedimiento
general. A una mezcla del ácido apropiado (0,24 mmol), el compuesto
del Ejemplo 21 (80 mg, 0,16 mmol) y DMF (2 ml) se le añadieron DMAP
(10 mg, 0,08 mmol) y EDCI\cdotHCl (46 mg, 0,24 mmol) (y sólo en el
caso del Ejemplo 33, HOBt (31 mg, 0,24 mmol)). La solución se agitó
durante una noche y se diluyó con DCM (4 ml). La mezcla se lavó con
una solución al 5% de ácido acético (2 ml), con una solución
saturada de K_{2}CO_{3} (2 ml) y finalmente con salmuera (2
ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el producto, que posteriormente se purificó por
cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 34-36: Se usó el
procedimiento de los compuestos 22-27, con
cantidades aumentadas a escala hasta 0,183 mmol del compuesto del
Ejemplo 21.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las actividades mínimas inhibidoras (MIC) se
determinaron usando un método de microdilución convencional de
acuerdo con el National Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS), 5^{th} norma aprobada M7-A5, 2001,
Wayne, PA, USA.
Todos los compuestos se ensayaron contra
bacterias Gram positivas y Gram negativas mostrando diferente
susceptibilidad y especificidad de resistencia relevantes. Los
microorganismos usados se seleccionaron a partir de bacterias de
referencia de laboratorio y a partir de aislados clínicos.
Las concentraciones ensayadas fueron diluciones
dobles de 0,06 \mug/ml a 128 \mug/ml en placas de
microtitulación de 96 pocillos.
Los microorganismos usados en el estudio
fueron:
Bacterias aerobias Gram positivas, consistentes
en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Streptococcus
pneumoniae; y Moraxella catarrhalis, una bacteria Gram
negativa que es relevante para infecciones respiratorias; también se
considera exigente debido a sus requisitos de crecimiento.
Las MIC se determinaron en el medio con Sangre
de Brucella suplementado en el caso de las cepas anaerobias
y en el medio de cultivo de Mueller-Hinton (ajustado
con cationes) en el caso de las bacterias aerobias.
Los compuestos ensayados se disolvieron en DMSO
y se diluyeron hasta 2560 \mug/ml con los diferentes medios de
acuerdo con los requisitos específicos para cada grupo de cepas.
Las placas de microtitulación cerradas
herméticamente de 96 pocillos que contenían las bacterias se
incubaron en diferentes condiciones de laboratorio dependiendo de
la naturaleza del microorganismo. De esta manera, las bacterias
aerobias se incubaron durante 16-24 horas a 35ºC y
la bacteria considerada exigente, tal como M. catarrhalis y
S. pneumoniae, durante 20-24 horas a 35ºC en
una atmósfera microareobiótica que contenía un 5% de CO_{2}
(Anaerocult C, MERCK).
Las actividades enzimáticas de
MAO-A y MAO-B se midieron usando
membranas obtenidas a partir de células SF9 que expresaban
MAO-A humana o MAO-B humana
(Gentest, BD, USA). Los ensayos se realizaron en placas de
microtitulación de 96 pocillos negras usando kinuramina como
sustrato y midiendo la formación de
4-hidroxiquinolina por fluorescencia a 340 nm/465
nm. En resumen, se incubaron membranas con MAO-A
(0,006 mg/ml de proteína) y MAO-B (0,015 mg/ml de
proteína) con kinuramina, 30 \muM, a 37ºC durante 40 minutos en
presencia del compuesto en un volumen final de 200 \mul. Las
reacciones se interrumpieron añadiendo NaOH 2 N y el producto de
reacción, 4-hidroxiquinolina, se determinó por
fluorometría usando un lector Tecan Ultra.
Un bajo valor de K_{i} indica que el inhibidor
ensayado posee una fuerte capacidad de unión a la enzima MAO, por
lo tanto, es un fuerte inhibidor de MAO.
En las Tablas 3 y 4 se muestran respectivamente
la actividad bacteriana y las actividades enzimáticas de
MAO-A y MAO-B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos se muestran en las
siguientes tablas:
1. Compuestos con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. Compuestos con la fórmula:
5. Compuestos con la fórmula:
6. Compuestos con la fórmula:
Estos resultados demuestran que los compuestos
de la presente invención presentan actividad selectiva contra
bacterias del género Sthaphylococcus en comparación con
bacterias del género Enterococcus.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se proporcionan composiciones
farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso
antimicrobiano en seres humanos o animales:
Para ayudar a la formulación pueden usarse
tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como
polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes
quelantes.
Las formulaciones anteriores pueden prepararse
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos 1-3 pueden recubrirse
con un recubrimiento entérico por medios convencionales, por
ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de
celulosa.
Claims (47)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre -H y halógeno;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en
- \quad
- R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{5} y R_{6} tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
- \quad
- R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T; o R_{7} y R_{5} o R_{6} tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO_{2}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
- \quad
- R_{8} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
- \quad
- R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO_{2}, -COR_{11}, -SO_{2}R_{11}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-R_{21}R_{22} y T;
- \quad
- R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
- \quad
- R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR_{14}R_{15}, -CN, -COR_{14}, -CSR_{14}, -COOR_{14}, -CSOR_{14}, -CONR_{14}R_{15}, -CSNR_{14}R_{15}, CON(R_{16})N(R_{14})R_{15}, -SO_{2}R_{14}, -SO_{2}OR_{14}, -SO_{2}NR_{14}R_{15}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
- \quad
- R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR_{16}, -CSR_{16}, -SO_{2}R_{16}, -NR_{17}R_{18}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo,
- \quad
- R_{16} es -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) y T;
- \quad
- R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN, -NR_{19}R_{20}, -COR_{19}, -CONR_{19}R_{20}, -SO_{2}R_{19}, -SO_{2}NR_{19}R_{20}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y T; o R_{17} y R_{18} tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8}, -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-R_{21}R_{22}, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6});
- \quad
- R_{19} y R_{20} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y T;
- \quad
- R_{21} y R_{22} se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y T, dichos grupos -N-R_{21}R_{22} pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
- \quad
- T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, -CN, -CF_{3}, -COR_{8} -CSR_{8}, -SO_{2}R_{8}, -OCOR_{8}, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))(cicloalquilo (C_{3}-C_{6})), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;
- \quad
- X se selecciona entre O, S, NR_{9} y CR_{9}R_{10}; e
- \quad
- Y se selecciona entre 0, S, SO, SO_{2}, NO, NR_{12} y CR_{12}R_{13}; y
donde los sustituyentes opcionales
de los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) pueden ser
uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F,
-Cl, -NO_{2}, -OR_{21}, -COR_{21},
-N-R_{21}R_{22}, oxo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), -CN, T,
-COO-R_{21}, -OCOR_{21},
-CON-R_{21}R_{22},
-N(R_{21})-CO-R_{22},
-OCON-R_{21}R_{22}, y
-N(R_{21})-COO-R_{22};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{1} es -F y cada uno de R_{2}, R_{3} y R_{4}
es -H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que X es O.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que X es S.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que X es N-CN.
6. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 2-5, en el que A es
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} es -H.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que R_{5} es metilo y R_{6} es metoxi.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan entre el grupo que
consiste en -F, -Cl y -Br.
10. El compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 2-5, en el que A es
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} es
-H.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que R_{5} es metilo y R_{6} es
metoxi.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan entre
el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2-5, en el que A es
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que cada uno de R_{5} y R_{6} es
-H.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que R_{5} es metilo y R_{6} es
metoxi.
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan entre
-F, -Cl y -Br.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2-5, en el que Y se selecciona
entre el grupo que consiste en O, S, SO y SO_{2}.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2-5, en el que Y es
NR_{12}.
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo
que consiste en -H, metilo y etilo.
21. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo
que consiste en -CN, -COCH_{2}CN, -COCH_{3}, -COOCH_{3},
-CONHCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3} y
-SO_{2}NHCH_{3}.
22. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{12} es
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo
que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{12} es
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que R_{13} se selecciona entre el grupo
que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -COOH,
-COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -CH_{2}Cl, -CONH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH_{2}-C\equivCH, -CH=CH_{2}, -C\equivCH y
-CH=CHN(CH_{3})_{2}.
\newpage
26. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que R_{12} se selecciona entre el grupo
que consiste en
27. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-26 que son los enantiómeros
que tienen la configuración S en la posición C-5
del anillo de oxazolidinona.
28. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, que es de fórmula:
29. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
31. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, que es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
32. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), cuando X es O, como se ha definido
en la reivindicación 1, que comprende acilar un intermedio de amino
metilo de fórmula general (II):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido en la fórmula general
(I), con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula
(III):
en la que A es como se ha definido
en la fórmula general
(I).
33. El método de acuerdo con la reivindicación
32, en el que la forma activada del ácido (III) se selecciona entre
el grupo que consiste en haluros de ácido, imidazolidas,
p-nitrofenil ésteres y
2,4,5-triclorofenil ésteres del mismo.
34. El método de acuerdo con la reivindicación
32, en el que la forma activada del ácido (III) se prepara in
situ en presencia de un reactivo seleccionado entre
trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida,
catión 2-cloropiridinio, catión
3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida,
N-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
1-mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio,
clorhidrato de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
y tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
35. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se ha definido
en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto
correspondiente de fórmula general (I), cuando X es O, con un
reactivo de tionación seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
36. El método de acuerdo con la reivindicación
35 en el que el reactivo de tionación es el compuesto (IVi).
37. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se ha definido
en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el derivado
de amino metilo correspondiente (II):
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido en la fórmula general
(I), con una alquilditioamida
(IIIi)
en la que A es como se ha definido
en la fórmula general (I) y R es un alquilo
(C_{1}-C_{6}).
38. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO, como se ha
definido en la reivindicación 1, que comprende oxidar el compuesto
correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un
reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en metaperyodato
sódico, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico en ácido
acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo, dióxido
de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono.
39. El método de acuerdo con la reivindicación
38 en el que el reactivo es metaperyodato sódico.
40. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO_{2}, como se ha
definido en la reivindicación 1, que comprende oxidar el compuesto
correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un
reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en un exceso de
peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio
catalítico en presencia de N-óxido de
N-metilmorfolina.
41. El método de acuerdo con la reivindicación
40, en el que el reactivo es un exceso de peróxido de hidrógeno en
ácido acético.
42. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I), cuando X es N-CN,
como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar un intermedio de amino metilo de fórmula general
(II):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido en la fórmula general
(I), con un cianoimidato de fórmula general
(V):
en la que A es como se ha definido
en la fórmula general (I) y R es un alquilo
(C_{1}-C_{6}).
43. Uso de un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-31, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
bacterianas en un ser humano o animal.
44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en
el que el medicamento es para ser administrado por la vía oral,
parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica.
45. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 43 ó 44, en el que el compuesto es para ser
administrado en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso
corporal/día.
46. Uso de acuerdo con la reivindicación 45, en
el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 1 a
50 mg/kg de peso corporal/día.
47. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula
general (I) como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1-31, junto con las cantidades
apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05105714A EP1745784A1 (en) | 2005-06-27 | 2005-06-27 | Oxazolidinone derivatives and use thereof as antibiotics |
| EP05105714 | 2005-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2333469T3 true ES2333469T3 (es) | 2010-02-22 |
Family
ID=34982564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06763881T Active ES2333469T3 (es) | 2005-06-27 | 2006-06-26 | Derivados de oxazolidinona y su uso como antibioticos. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7759351B2 (es) |
| EP (2) | EP1745784A1 (es) |
| JP (1) | JP2008543963A (es) |
| KR (1) | KR20080020696A (es) |
| CN (1) | CN101248067A (es) |
| AR (1) | AR054625A1 (es) |
| AT (1) | ATE442366T1 (es) |
| AU (1) | AU2006263880A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0612559A2 (es) |
| CA (1) | CA2612969A1 (es) |
| CY (1) | CY1109544T1 (es) |
| DE (1) | DE602006009112D1 (es) |
| DK (1) | DK1902050T3 (es) |
| ES (1) | ES2333469T3 (es) |
| HK (1) | HK1116482A1 (es) |
| MX (1) | MX2007016329A (es) |
| NO (1) | NO20080536L (es) |
| PL (1) | PL1902050T3 (es) |
| PT (1) | PT1902050E (es) |
| RU (1) | RU2417223C2 (es) |
| SI (1) | SI1902050T1 (es) |
| TW (1) | TWI324603B (es) |
| WO (1) | WO2007000432A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8138191B2 (en) | 2007-01-11 | 2012-03-20 | Critical Outcome Technologies Inc. | Inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8466151B2 (en) | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| JP5662940B2 (ja) | 2008-11-20 | 2015-02-04 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規な抗微生物薬 |
| EP2445887B1 (en) | 2009-06-26 | 2014-11-05 | Panacea Biotec Limited | Novel azabicyclohexanes |
| CA2999435A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| CN105899496A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-08-24 | 安达卢西亚健康服务部 | 用作ppar配体的恶唑烷酮衍生物 |
| CN103420995B (zh) * | 2013-09-07 | 2015-07-01 | 吉首大学 | 噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物及其制法和用途 |
| CN104447730B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-11-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
| TWI614256B (zh) | 2017-05-26 | 2018-02-11 | 合成四氫異喹啉噁唑烷的方法 | |
| PE20201169A1 (es) * | 2017-09-28 | 2020-10-28 | Lg Chemical Ltd | Metodo de produccion de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento |
| KR20230052873A (ko) | 2020-06-18 | 2023-04-20 | 아카제라 메디신즈, 인크. | 옥사졸리디논 화합물, 옥사졸리디논 화합물을 포함하는 리포좀 조성물 및 이의 사용 방법 |
| CN115466253A (zh) * | 2021-06-16 | 2022-12-13 | 沈阳药科大学 | 含二硫代氨基甲酸酯结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
| CN113880821B (zh) * | 2021-10-29 | 2024-03-12 | 南京碳硅人工智能生物医药技术研究院有限公司 | 一类双光子荧光探针对癫痫脑内次氯酸特征成像的荧光探针设计及其合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1448536A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-08-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl-containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| CA2492194A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Wockhardt Limited | Antibacterial cyano-(substituted)-methylenepiperidinophenyl oxazolidinones targeting multiple ribonucleoproteins sites |
| EP1620433A1 (en) * | 2003-04-07 | 2006-02-01 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
-
2005
- 2005-06-27 EP EP05105714A patent/EP1745784A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-06-23 AR ARP060102713A patent/AR054625A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 MX MX2007016329A patent/MX2007016329A/es active IP Right Grant
- 2006-06-26 DK DK06763881T patent/DK1902050T3/da active
- 2006-06-26 AT AT06763881T patent/ATE442366T1/de active
- 2006-06-26 CA CA002612969A patent/CA2612969A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 PL PL06763881T patent/PL1902050T3/pl unknown
- 2006-06-26 TW TW095122882A patent/TWI324603B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 BR BRPI0612559-0A patent/BRPI0612559A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 PT PT06763881T patent/PT1902050E/pt unknown
- 2006-06-26 DE DE602006009112T patent/DE602006009112D1/de active Active
- 2006-06-26 WO PCT/EP2006/063541 patent/WO2007000432A1/en active Application Filing
- 2006-06-26 US US11/922,848 patent/US7759351B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-26 AU AU2006263880A patent/AU2006263880A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 SI SI200630494T patent/SI1902050T1/sl unknown
- 2006-06-26 RU RU2008102597/04A patent/RU2417223C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 EP EP06763881A patent/EP1902050B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-26 KR KR1020087001902A patent/KR20080020696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 CN CNA2006800309697A patent/CN101248067A/zh active Pending
- 2006-06-26 JP JP2008518807A patent/JP2008543963A/ja not_active Abandoned
- 2006-06-26 ES ES06763881T patent/ES2333469T3/es active Active
-
2008
- 2008-01-28 NO NO20080536A patent/NO20080536L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-18 HK HK08106674.2A patent/HK1116482A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-04 CY CY20091101273T patent/CY1109544T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1116482A1 (en) | 2008-12-24 |
| JP2008543963A (ja) | 2008-12-04 |
| RU2417223C2 (ru) | 2011-04-27 |
| EP1902050A1 (en) | 2008-03-26 |
| SI1902050T1 (sl) | 2010-01-29 |
| AU2006263880A1 (en) | 2007-01-04 |
| TW200740800A (en) | 2007-11-01 |
| BRPI0612559A2 (pt) | 2010-11-23 |
| DK1902050T3 (da) | 2010-01-04 |
| US7759351B2 (en) | 2010-07-20 |
| CA2612969A1 (en) | 2007-01-04 |
| KR20080020696A (ko) | 2008-03-05 |
| PT1902050E (pt) | 2009-11-27 |
| ATE442366T1 (de) | 2009-09-15 |
| PL1902050T3 (pl) | 2010-03-31 |
| EP1902050B1 (en) | 2009-09-09 |
| AR054625A1 (es) | 2007-07-04 |
| NO20080536L (no) | 2008-03-14 |
| US20090062266A1 (en) | 2009-03-05 |
| WO2007000432A1 (en) | 2007-01-04 |
| DE602006009112D1 (de) | 2009-10-22 |
| EP1745784A1 (en) | 2007-01-24 |
| RU2008102597A (ru) | 2009-08-10 |
| CY1109544T1 (el) | 2014-08-13 |
| TWI324603B (en) | 2010-05-11 |
| CN101248067A (zh) | 2008-08-20 |
| MX2007016329A (es) | 2008-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2333469T3 (es) | Derivados de oxazolidinona y su uso como antibioticos. | |
| JP5677634B2 (ja) | １，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 | |
| BR112013028813B1 (pt) | derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e composições farmacêuticas que os compreendem | |
| NZ523700A (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| WO2018037223A1 (en) | Antibiotic compounds | |
| JP2007500707A (ja) | ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法 | |
| ES2265365T3 (es) | Piperidiniloxi y pirrolidiniloxifenil-oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana. | |
| EP1542696A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| EP1409465A2 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| AU2005266318A1 (en) | Oxazolidinone compounds and compositions and methods related thereto | |
| ES2526120T3 (es) | Derivados de oxazolidinona novedosos con amidoxima cíclica o amidrazona cíclica y composiciones farmacéuticas de los mismos | |
| CZ20022389A3 (cs) | Estery benzoové kyseliny a oxazolidinonů mající hydroxyacetylpiperazinový substituent | |
| CA2743971A1 (en) | Novel antimicrobials | |
| TW200403240A (en) | Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents | |
| JP2009523764A (ja) | 抗菌活性を有するジカルボニル化合物 | |
| CA2610978A1 (en) | Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents | |
| ES2381155T3 (es) | 3-cianopirrolidinil-fenil-oxazolidinonas como agentes antibacterianos | |
| EP2072514A1 (en) | 1(2)H-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents |