BRPI0612559A2 - derivados da oxazolidinona e uso destes como antibióticos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DA OXAZOLIDINONA E USO DESTES COMO ANTIBIóTICOS. A presente invenção fornece novos compostos de oxazolidinona de fórmula (I) em que A é certamente heterociclos opcionalmente substituidos; R~1~, R~2~, R~3~ e R~4~ são independentemente selecionados de -H e halogênio; x é selecionado de O, S, NR~9~ e CR~9~R~10~; R~9~ e R~10~ tendo diferentes significados; Y é selecionado de O, S, SO~2~, S0~2~, NO, NR~12~ E CR~12~R~13~; R~12~ e R~13~ tendo diferentes significados. A invenção também fornece diferentes processos para a preparação de tais compostos. Compostos de oxazolidinona de fórmula (1) são ativos contra patógenos Gram-positivos e alguns Gram-negativos humanos e veterinários com a frágil atividade inibitória da monoaminooxidase (MAO). Estes são úteis para o tratamento de infecções bacterianas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDA OXAZOLIDINONA E USO DESTES COMO ANTIBIÓTICOS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a compostos antimicrobianos deoxazolidinona, que são ativos contra bactérias Gram-positivas e algumasGram-negativas com uma atividade inibitória fraca da monoamina oxidase(ΜΑΟ).
Antecedentes da Invenção
As oxazolidinonas são proeminentes entre os novos agentes anti-microbianos Gram-positivos agora se tornando disponíveis. As oxazolidino-nas se ligam a subunidade 505 do ribossomo procariótico, impedindo a for-mação do complexo de iniciação para a formação da proteína. Este é umnovo modo de ação. Outros inibidores da síntese de proteínas tanto bloquei-am a extensão do polipeptídio como causam uma leitura errada do mRNA. OLinezolid (N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida) é o primeiro antimicrobiano de oxazolidinona aprovado para usoclínico nos Estados Unidos e em outros países.
As concentrações mínimas inibitórias (as MIC) do Iinezolid vari-am ligeiramente com o modo de teste, laboratório e o significado atribuído enévoas finas de sobrevivência bacteriana, porém todos os pesquisadoresdescobriram que as distribuições de susceptibilidade são estreitas e uni mo-dais com os valores de MIC entre 0,5 e 4 μg/ml com relação á streptococci,enterococci e staphylococci. A atividade completa é conservada contra cocciGram positivos resistentes a outros antibióticos, incluindo os staphylococciresistente a meticilina e os enterococci resistentes a vancomicina. Os MICsão de 2 a 8 μg/ml com relação à Moxarella1 Pasteurella e Bacteroides spp.,porém outras bactérias Gram-negativas são resistentes como resultado deuma atividade de efluxo endógeno bem como ao ingresso apresentado pelamembrana exterior da célula das bactérias Gram-negativas.
O Linezolid é indicado para o tratamento de pacientes adultoscom as seguintes infecções:
pneumonia nosocomial causada por Staphylococcus aureus(cepas suscetíveis e resistentes a meticilina) ou Streptococcus pneumoniae(incluindo as cepas resistentes aos multi fármacos [MDRSP]). MDRSP serefere a isolados resistentes a dois ou mais dos seguintes antibióticos: peni-cilinas, cefalosporinas de segunda geração, macrolidas, tetraciclinas, e tri-metoprim/sulfametoxazol;
infecções complicadas da pele e da estrutura da pele incluindoinfecções de pé diabético, sem osteomielite concomitante, causada por Sta-phylococcus aureus (cepas suscetíveis e resistentes a meticilina), Strepto-coccus piogens, ou Streptococcus agalactiae;
infecções não-complicadas da pele e da estrutura da pele cau-sada por Staphylococcus aureus (somente suscetíveis a meticilina) ou Strep-toeoeeus piogenas]
infecções por Enteroeoeeus faeeium resistentes à vancomicina,incluindo casos com bacteremia concorrente; e
pneumonia adquirida em comunidade causada por Streptoeoe-eus pneumoniae (incluindo as cepas resistentes aos multi fármacos [M-DRSP]), também em casos com bacteremia concorrente, ou causada porStaphyloeoeeus aureus (somente as cepas suscetíveis à meticilina).
As oxazolidinonas foram originalmente desenvolvidas como ini-bidores de MAO para o tratamento de depressão e da doença de Parkinson.A MAO é uma das enzimas primárias responsáveis pelo catabolismo dascatecolaminas, Em seres humanos a MAO ocorre em duas isoformas, MAO-Ae MAO-B. A MAO-A, de preferência "deaminates" a serotonina (5-HT) e anorepinefrina; a MAO-B, de preferência "deaminates" a feniletilamina, a ben-zilamina, e no homem a dopamina. Normalmente os inibidores da MAO-A,tais como a moclobemida ou atrenilcipromina, tem sido usados como agen-tes anti depressão enquanto que os inibidores da MAO-B, tais como a sele-ginina, tem sido usados, de preferência, na terapia da doença de Parkinson.A Patente U. S. 3.655.687 descreve os derivados da 5-hidroximetil-3-substi-tuída-2-oxazolidinon com atividade antidepressiva significativa. Um compostosdescrito nessa patente, o toloxatona, 5-(hidroximetil)-3-(3-metilfenil)-2-oxazo-lidinona é de referência específica.A toloxatona é um inibidor seletivo, reversível da MAO-A e temsido introduzido na prática clínica. Devido a essa razão tem sido dada umaatenção especifica a questão de que a evidencia de interação adversa comfármacos conhecidos como sendo metabolizados pela monoamina oxidasepoderia ocorrer em pacientes tratados com o linezolid. Uma resposta depressão aumentada tem sido observada em pacientes que tomam determi-nados agentes adrenérgicos, incluindo a fenilpropanolamina e pseudoefedri-na, e não é especificamente obserbado se as doses desses fármacos deve-riam ser reduzidas em pacientes recebendo linezolid. Estudos animais suge-rem que o linezolid potência de forma moderada os efeitos de pressão daamina dietética, tiramina e outras aminas simpatomiméticas endógenas. Abula na embalagem do linezolid adverte contra a combinação da mesmacom alimentos ricos em tiramina e acerca de estar ciente de uma interaçãopotencial com agentes adrenérgicos e serotônicos. Por conseqüência, existeuma necessidade com relação a novos compostos antimicrobianos de oxa-zolidinona em uma atividade mínima de inibição da MAO para eliminar osefeitos colaterais relacionados a partir de interações potenciais de fármaco-fármaco.
A preparação do linezolid está descrita no pedido de patentePCT WO 9507271.
O pedido de patente PCT WO 03084534 descreve um métodopara o tratamento de uma infecção de pé diabético com as oxazolidinonas,especialmente com as 3-{4-[1-(2,3-diidróxi-propionil)-1,2,3(6-tetraídro-piridin-4-il]-3,5-difluor-fenil}-5-(isoxazol-3-iloximetil)-oxazolidin-2-ona; 2,2-diflúor-N-({(5S)-3-[3-flúor-4-(4-glicoloil-piperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil) etano-tioamida, e linezolid.
O pedido de patente PCT WO 03063862 descreve um métodopara o tratamento de um paciente necessitando de oxazolidinona através daadministração de uma quantidade efetiva de oxazolidinona e uma quantida-de efetiva de pelo menos uma vitamina selecionada a partir do grupo queconsiste em vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12 e ácido fólico.
Os pedidos de patente DE 10105989 e U.S. 2003/0153610 des-crevem a preparação das amidas N-((2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-heterocíclicos e o uso das mesmas para a inibição da coagulação do sanguein vitro, especialmente em amostras de sangue preservadas ou biológicasque contenham o fator Xa. As amidas heterociclicos descritas no U.S. 2003/0153610 estão limitadas as amidas de tienil, enquanto que o DE 10105989se focaliza sobre as N-[[3-[(4-substituída)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amidas com substituintes contendo ou a parte oxo ou a parte N-óxido. Alemdisso, esses documentos não descrevem nenhuma atividade anti-bacterianaou de inibição das ΜΑΟ.
A WO 04007489 descreve alguns derivados da oxazolidinonatendo atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas e Gram-nega-tivas. Nesse pedido de patente, algumas das limitações que apareceramdurante o desenvolvimento e o uso clinico do Iinezolid e os seus congênerespotenciais foram apontadas: é dito que essa classe de compostos tem umapropensão para a indução de mielossupressão com a conseqüente tompoci-tolenia e que a inibição da monoamina oxidase através das oxazolidinonaslevou os médicos a recomendar o uso de membros dessa classe com cuida-do durante o uso concomitante de agentes adrenérgicos e inibidores seleti-vos da reabsorção da serotonina.
A WO 04089944 descreve determinadas oxazolidinonas substi-tuídas com fenila que são úteis como agentes antimicrobianos contra umaquantidade de patógenos humanos e veterinários, incluindo bactérias aeró-bicas gram positivas bem como organismos anaeróbicos. Nesse documento,não é feita menção acerca da atividade de inibição da monoamina oxidase.
Desse modo, se torna aparente que, a despeito de todos os es-forços de pesquisa feitos no passado, ainda existe a necessidade de seremencontrados novos agentes bacterianos efetivos, que tenham efeitos colate-rais mais baixos do que aqueles conhecidos na técnica.
Sumário da Invenção.
Os inventores descobriram que compostos da classe descrita nopresente pedido de patente são agentes antimicrobianos especificamenteativos exibindo uma atividade de inibição da MAO fraca, o que implica emuma redução significativa dos efeitos colaterais relacionados a partir de po-tenciais interações de fármaco com fármaco. Isso é surpreendente, uma vezque a inibição da monoamina oxidase pelas oxazolidinonas é conhecida co-mo produzindo diversos efeitos colaterais e, por esse motivo, a pessoa ver-sada na técnica não procuraria agentes bacterianos sem os efeitos colate-rais baixos ou nenhum efeito colateral entre os derivados da oxazolidinona.Além disso, os compostos da presente invenção exibem uma atividade sele-tiva contra as bactérias Staphylococcus, comparadas com as bactérias Ente-rococcus, o que é uma propriedade valiosa para o tratamento de doenças quenecessitam de um antibiótico específico contra Staphylococcus, tais como asinfecções adquiridas em comunidade de Staphylococcus aureus (CA-MRSA)resistentes a meticilina que estão ganhando um ponto de apoio na comu-nidade e parecem que está tendendo na direção de níveis epidêmicos nosEstados Unidos de acordo com os últimos estudos.
No total, a presente invenção proporciona provas de que os novoscompostos de N-[[(3-[4-substituída-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amina sãoespecificamente ativos contra patógenos Gram positivos humanos e veteri-nários, especificamente são ativos contra bactérias de Staphylococcus comuma inibição fraca da atividade de inibição da monoamina oxidase.
A presente invenção descreve uma nova classe de compostosde oxazolidinona representados pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na qual A, R-i, R2, R3> R4,X e Y são definidos abaixo, que são agentes antibacterianos especificamen-te ativos contra patógenos Gram-positivos e alguns Gram-negativos huma-nos e veterinários, com uma inibição fraca da atividade de inibição da mono-amina oxidase (ΜΑΟ)
É um outro objetivo desta invenção o de prover procedimentossintéticos para a preparação dos referidos compostos. Um outro objetivodesta invenção se refere ao uso de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medica-mento pata o tratamento de infecções bacterianas em um mamífero, incluin-do um ser humano. O último aspecto pode ser formulado alternativamentecomo um método para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser hu-mano, que esteja sofrendo de uma infecção bacteriana através da adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Descrição Detalhada Da Invenção.
A presente invenção se refere a novos compostos de oxazolidi-nona da formila (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de-H e halogênio;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
R5 e R6 são independentemente selecionados a partir o grupo queconsiste em -H, -F1 -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8,-OCOR8, (CrC6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C3-C6) cicloaquila, (C2-C6) al-quenila, (C2-C6) alquinila, (CrC6) alcóxi, (CrC6) alcóxi (CrC6) alquila, -N-R21R22 e T; ou R5 e R6 tomados em conjunto formam uma parte fundida benzo,pirido, furo, tieno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrol, pirazol ou imidazo,em que as referidas partes fundidas podem por sua vez ser substituídas comum ,dois ou três dos substituintes selecionados a partir do grupo que consis-te em -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN1 -CF3, -COR81 -CSR8, -SO2R8,-OCOR8, (CrC6) alquila, (CrC6 haloalquila, (C3-C6) cicloaquila, (C2-C6) al-quenila, (C2-C6) alquinila, (CrC6) alcóxi, (CrC6)alcóxi) (CrC6 )alquila e -N-R21R22, ou um anel fundido selecionado a partir de ciclopenta, ciclohexo, ciclo-hepto, metilenodióxi e etilenodióxi em que o referido anel fundido por suavez podem ser substituído por um, dois ou três dos substituintes seleciona-dos a partir do grupo quer consiste em (CrC6) alquila, (C3-C6) cicloaquila,(C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (CrC6)alquila, (CrC6) haloalquila, (C3-C6) cicloaquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) al-quinila, (CrC6) alcóxi, opcionalmente substituídos, -N-R2iR22 e T; ou R7 e R5ou R6 tomados em conjunto formam, quando possível um anel de 2 a 6 áto-mos de carbono e contendo a partir de 1 até 3 grupos selecionados a partirde O, N, S, SO e SO2, os quais por sua vez podem ser substituídos por um,dois ou três dos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em(C1-C6) alquila, (CrC6) haloalquila, (C3-C6) cicloaquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6)alquinila;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (CrC6)alquila, (CrC6) haloalquila, (C3-C6) cicloaquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) al-quinila, (CrC6) alcóxi, -N-R2iR22 e T;
R9 e R10 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em -H, -CN, -NO2, -CORn, -SO2Rn, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi, (CrC6)alcóxi(CrC6) alquila, -N-R2iR22 e T;
R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -OH,(C1-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi, (CrC6)alcóxi(CrC6)alquila, e T;
R12 e R13 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em -H1 -OH, -CHR14Ri5, -CN, -COR14, -CSR14, -COOR14, -CSOR14, -CONR14R15, -CSNR14R15, -CON(R16)N(R14)R15, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2NR14R15, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi, (CrC6)alcóxi(CrC6)alquila,e T;R14 e Ri5 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em -H1 -OH1 -COR16, -CSR16, -SO2R16, -NR17Rie, (C1-C6) al-quila, (Ci-C6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6) alquini-la, (C1-C6) alcóxi,opcionalmente substituídos, fenila,
<formula>formula see original document page 10</formula>
R16 é -H1-OH, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6) alqueni-la, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi, (CrCeJalcóxKCrCtOalquila, (C1-C6) hidró-xialquila e T;
R17 e R18 são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em -H, -OH, -F, -Cl, -Br1-NO2 -CN1-NR19R20, -COR19, -CONR19R20, -SO2 R19, -SO2NR19R20, (C1-CfOaIquiIa, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloal-quila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi,opcionalmente substi-tuídos, e T; ou R17 e R18 tomados em conjunto formam uma parte fundidabenzo, que por sua vez pode der substituída com um, dois ou três dos subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -OH,-NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, (CrC6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C6) cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi, (CrC6)alcóxi (CrC6)alquila, e -N-R21R22, ou um anel fundido selecio-nado a partir de ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilenodióxi e etilenodió-xi, em que o referido anel fundido por sua vês pode ser substituído por um,dois ou três dos substituintes selecionados a partir do grupo que consisteem(C1-C6)alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila;
R19 e R2O são selecionados independentemente a partir do grupoque consiste em -H1 -OH, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alque-nila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi, opcionalmente substituídos e T;
R21 e R22 são selecionados independentemente a partir de -H,(C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e T, osreferidos grupos-N-R21R22 podem representar um anel heterocíclico selecio-nado a partir do grupo que consiste em porrolidinila, piperidinila, piperazinilopcionalmente N-substituídos por(CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila,e S-dióxido de tiomorfolinila;
T representa um grupo fenila ou heteroarila, cada um substituídoopcionalmente, em que a heteroarila é selecionada a partir do grupo queconsiste em piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol,imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadia-zol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazole 1,2,3,4-tiatriazol, em que os substituintes opcionalmente presentes na fenilaopcionalmente substituída oi no grupo heteroarila opcionalmente substituídapodem ser um, dois ou três dois substituintes selecionados a partir do grupoque consiste em -F1 -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, (CrC6)alquila, (C1-C6)IiaIoaIquiIal (C3-C6) cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (Ci-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi(CrC6)alquila, NH-C1-C6)alquila, NH-(Ci-C6)haloalquila, NH- (C3-C6) cicloalquila, NH-(C2-C6)alquenila, NH-(CrC6)dialquila, NH-((Ci-C6)alcóxi(C3-C6) cicloalquila,)), metile-nodióxi, etilenodióxi e um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo querconsiste em pirrolidinila, piperidinila, piperazinila opcionalmente N-substi-tuídos por (CrC6)alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C2-C6) alquenila, ou (C2-C6)alquinila, morfolinil, tiomorfolinil, S-óxido de tiomorfolinil, e S-dióxido de tio-morfolinil;
X é selecionado a partir de O, S, NR9 e CR9Rio; e
Y é selecionado a partir de O, S, SO, SO2, NO, NRi2 e CR12R13;e em que os substituintes opcionais dos grupos de (CrC6) alquila, podemser um, dois ou três selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -Cl,-NO2, -OR2i, -COR2I, -N-R2IR22, oxo,(C3-C6) cicloalquila, (C2-C6)alquenila,ou (C2-C6)alquinila), -CN, T, -COO-R2I, -OCOR21, -CON-R2IR22, -N(R21)-CO-R22, -OCON-R21R22, e -N(R21)-COO-R22;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
De preferência, a presente invenção refere-se a novas oxazolidi-nonas da fórmula (I) nas quais R1 é -F, R2, R3 e R4 são cada um -Η; X é O, Se N-CN; Y é O, S, SO, SO2 e NR12; A é um grupo quinolina selecionado apartir de
<formula>formula see original document page 12</formula>
nas quais R5 e R5 são cada um -H, ou R5 é metila e R6 é metóxi; ou R5 e R6 sãoselecionados a partir do grupo que consiste em -F, -Cl e -Br; e R12 é selecio-nado a partir de te grupo que consiste em -H, metila, etila, -CN, -COCH2CN,-COCH3, -COOCH3, -CONHCH3, -SO2CH3, -SOCH3, -SO2NHCH3, (N. do<formula>formula see original document page 13</formula>
nas quais R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, metila, etila,isopropila, terc-butila, -CH2OH, -CH2NH2, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5,-CH2CI, -CONH2, -CH2-CH=CH2, -CH2-CeCH1 -CH=CH2, -CeCH e -CH=CHN(CH3)2.
A frase "sais farmaceuticamente aceitáveis" usada aqui, nestepedido de patente engloba qualquer sal formado a partir de ácidos orgânicose inorgânicos, tais como os ácidos bromídrico, clorídrico, fosfórico, nítrico,sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benzenossulfônico, benzóico, cítrico,etanossulfônico, fórmico, fumárico, glutâmico, láctico, maleico, málico, malô-nico, mandélico, metanossulfônico, 1,5-naftalenodissulfônico, oxálico, piváli-co, propiônico, p-toluenossulfônico, succínico, tartárico e os semelhantes.
Os compostos são agentes antimicrobianos úteis, efetivos contrauma quantidade de microorganismos humanos e veterinários, O exemplo 43ilustra que os compostos da presente invenção exibem uma atividade fracade inibição da ΜΑΟ, o que indica que esses compostos possuem a capaci-dade de minimizar ou eliminar as interações fármaco-fármaco potenciaisuma vez que a forte inibição da monoamina oxidase pode resultar em taxasde liberação alteradas para outros compostos normalmente metabolizadospela monoamina oxidase, incluindo diversos compostos farmacêuticos. Alémdisso, é de relevância específica impedir níveis aumentados de aminas neu-rotransmissoras, tais como a dopamina, a serotonina e a noradrenalina.
O exemplo 43 também ilustra que os compostos da presenteinvenção exibem uma atividade seletiva contra as bactérias Staphylococcusem comparação com as bactérias Enterococcus. Essa propriedade é clara-mente mostrada por aqueles compostos da presente invenção que contêmuma estrutura do tipo da quinolina, em contraste com aqueles compostosque contem heterociclos, tais como aqueles descritos na WO 04089944. Porexemplo, o composto do exemplo 34 da presente invenção é 100 vezes maisativo em Staphylococcus do que em Enterococcus. A seletividade é um apropriedade valiosa para o tratamento de doenças que necessitam de umtratamento com um antibiótico específico para o Staphylococcus. Entre elasestão as infecções produzidas pela S. aureus, tais como furunculoses, celuli-tes, pneumonia, osteomielite, endocardite, supuração de lesões, e envene-namento por alimento; infecções produzidas pela S. epidermitis tais como osabscessos de pequeno ponto e outras lesões na pele, que ocorrem em pelesparasíticas e membranas de mucosas do homem e de outros animais; S.hyclus tais como a doença de gordura de porcos; S. pyogenes albus eS.pyogenes aureus. Por esse motivo, esses compostos são agentes antimi-crobianos úteis, efetivos contra uma quantidade de microorganismos huma-nos e veterinários com vantagens sobre os conhecidos na técnica.
Os compostos de preferência são os enanciômeros que tem aconfiguração S na posição C-5 do anel da oxazolidinona.
Os compostos de preferência da presente invenção são:
(a) 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolinacarboxamida, da fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
(b) 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxamida, da fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
(c) 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolinacarboxamida, da fórmula:(d) 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-tioacetil-4-piperazi-nil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxitioamida, da fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados atra-vés de vários métodos diferentes, dependendo da natureza dos grupos fun-cionais:
(a) Preparação de compostos de amida (I, X = O)
Formalmente as amidas são preparadas através da reação deum intermediário de amino metil da fórmula geral (II) com uma forma ativadado ácido correspondente da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual A, Ri, R2, R3, R4 e Y são como definidos acima. A forma ativada doácido (III) é selecionada a partir do grupo que consiste em halogenetos áci-dos, imidazolidas, ésteres de p-nitrofenila e ésteres de 2,4,5-triclorofenila domesmo. Outras formas ativadas do ácido (III) são preparadas in situ na pre-sença de um reagente selecionado a partir de trifenilfosfina, bromotricloro-metano, diciclohexilcarbodiimida, cátion de 2-cloropiridínio, cátion de 3-cloro-isoxazólio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazola-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, 1-mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-trispirrolidino-fos-fônio, cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida e tetraflúorbo-rato de 2-(1H-benzotriazola-1-il)-1)1,3,3-tetrametilurônio.
(b) Preparação de compostos de tioamida (I, X = S)
A preparação dos compostos de tioamida (I, X = S) a partir doscompostos de amida correspondentes (I, X = O) pode ser executada por di-versos reagentes de tionação selecionados a partir de:
<formula>formula see original document page 16</formula>
O reagente de tionação de preferência é o (Ivi) conhecido comoo reagente de Lawesson.
De outra forma, os compostos de tioamida podem ser obtidosatravés da condensação do derivado de amino metil correspondente (II) comuma alquilditioamida (III):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual A é definido como na fórmula geral (I) e R é uma (C1-C6) alquila.
(c) Preparação de compostos de sulfóxido (I, Y = SO)A preparação de compostos de sulfóxido (I, Y = SO) pode serrealizada a partir dos compostos correspondentes da fórmula geral (I1Y = S),com vários reagentes de oxidação selecionados a partir do grupo que con-siste em metaperiodato de sódio, reagentes de iodo hipervalentes, ácidocrômico, ácido acético, ácido crômico em piridina, tetraacetato de chumbo,dióxido de manganês, nitrato (III) de tálio e ozona, de preferência metaperio-dato de sódio.
(d) Preparação de compostos de sulfona (I, Y = SO2):
A preparação de compostos de sulfona (I, Y = SO2) a partir dosulfito (I, Y = S) pode ser realizada através de vários reagentes de oxidaçãotais como um excésso de peróxido de hidrogênio em ácido acético e tetraó-xido de ósmio catalítico na presença de N-óxido de N-metilmorfolina. Umexcesso de peróxido de hidrogênio em ácido acético é o de preferência;
(e) Preparação dos compostos de cianoamidina (I, X = N-CN):
Os compostos de cianoamidina (I, X = N-CN) são sintetizadosatravés da reação do derivado de amino metil correspondente (II) com umcianoamidato da fórmula geral (V):
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual A é como definido na fórmula geral (I) e R é uma (CrC6) alquila.
Determinados intermediários de amino metil da fórmula geral (II)são conhecidos na técnica e podem ser preparados de acordo com os métodosdescritos na literatura. Desse modo, o pedido de patente PCT WO 9507271descreve a preparação de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]amina (II, Ri = F, R2 = R3 = R4 = Η, I = O), o pedido de pa-tente PCT WO 9854161 descreve a preparação de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina (II, Ri = F, R2 = R3 = R4 =Η, I = S) e o pedido de patente PCT WO 0032599 descreve a preparação deN-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]amina (II, R1 = F, R2 = R3 = R4 = Η, I = CH3-CON). O pedido de patente PCTWO 04/018439 descreve a preparação de (S)-N-[3-[3-flúor-4-[N-t-butoxicar-bonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida e do (S)-[3-[3-flúor-4-[N-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil] álcool.
Os compostos da presente invenção podem ser normalmenteformulados de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma compo-sição farmacêutica.
Um outro aspecto da invenção se refere a uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva docomposto da fórmula geral (I) como definido acima, junto com as quantida-des apropriadas de excipientes e de veículos farmacêuticos.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi-nistradas de uma maneira padrão com relação a condição de doença que édesejada ser tratada, por exemplo, através de administração oral, parenteral,por inalação, retal, transdérmica ou tópica. Para essas finalidades os com-postos desta invenção podem ser formulados por meios conhecidos na téc-nica na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções oususpensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersáveis, soluções parainalação, supositórios, ungüentos, cremes, gotas e soluções ou suspensõesaquosas ou oleosas para injeção e os semelhantes. As composições farma-cêuticas podem conter agentes flavorizantes, adoçantes etc., em veículos ousólidos ou líquidos ou diluentes adequados em um meio estéril adequadopara a formação de suspensões ou soluções adequadas para a injeção in-travenosa, subcutânea ou intramuscular. Essas composições contêm tipica-mente a partir de 1 até 40%, de preferência de 1 até 10% em peso do com-posto ativo, o restante da composição sendo veículos, diluentes, solventesfarmaceuticamente aceitáveis e os semelhantes.
Os compostos da fórmula (I) são administrados em uma quanti-dade de 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência d 1 até50 mg/kg de peso corporal por dia.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento decondições tais como pneumonia nosocomial. pneumonia adquirida em co-munidade, causada por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MR-SA), incluindo bacteremia concorrente, streptococcus pneumoniae resistên-cia a e sensível a penicilina, infecções de pé diabético e infecções na pele ena estrutura da pele, e todas as outras infecções causadas por bactériassensíveis aos compostos descritos na invenção. Os compostos da presenteinvenção são efetivos contra uma quantidade de patógenos humanos ouanimais, isolados clínicos, incluindo organismos resistentes a vancomicina eorganismos resistentes a meticilina.
Os exemplos não-limitativos que se segue, ilustram o âmbito dapresente invenção.
Exemplos
Determinadas abreviaturas usadas aqui, neste pedido de paten-te são definidas como se segue: "DCM" para o diclorometano, "DMAP" parao 4-(dimetilsmino) piridina, "DMSO" para o sulfóxido de dimetila, "ESCI" parao cloridrato de 3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiímida, "ESI" para ionizaçãopor eletro pulverização, "HOBt" para a hidroxibenzotriazol. "HPLC" para cro-matografia liquida de alto desempenho, "MS" para espectroscopia de massae "TLC" para cromatografia de camada fina.
Exemplo 1: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxamida
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma solução de 110 mg (1,5 eq.) de ácido 7-metóxi-2-metil-quinolina-3-carboxílico, 21 mg (0,5 eq.) de DMAP e 97 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiímida (1,5 eq.) em 5 ml de DCM foi agita-da em temperatura ambiente sob argônio durante 30 minutos, Em seguida,100 mg (1 eq.) de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidi-nil]metil]amina foram adicionados em 5 ml de DCM e a agitação foi continu-ada durante 12 horas quando a conversão completa da amina de partida foiobservada por TLC. A mistura em bruto foi lavada com uma solução a 5% deHOAc, NaHCO saturada e salmoura. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (MgSO4) e concentrada em vácuo para dar 173 mg do produ-to do titulo (Rendimento = 95%).
1H RMN (400 MHz1-δ, ppm, CDCI3): 2,75 (3H, s), 3;03 (4H, m),3,85 (4H, m), 3,9 (m, 3H), 3,94 (3H, s), 4,13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4,92 (1H, m),6,52 (1H, t, NH), 6,89 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,17(1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,8, 14,4Hz), 7.61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 8,9 min, 99%.
MS(ESI) m/z= 495 (M+1)
Exemplo 2: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolinacarboxamida
<formula>formula see original document page 20</formula>
Ele foi preparado seguindo o mesmo procedimento como no E-xemplo 1, se iniciando a partir de 370 mg do ácido 7-metóxi-2-metilquinolina-3-carboxílico, e 350 mg de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metiljamina. Depois da manipulação similar, foram obtidos 244mg correspondendo ao desejado 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tio-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxamida (Rendimento- 43%).
1H RMN (400 MHz, δ, ppm, CDCI3): 2,69 (3H, s), 2,78 (4H, m),2,23 (4H, m), 3,86 (m, 3H), 3,90 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,88 (1H,m), 6,82 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,31(1 Η, dd, J = 3,2, 14 Ηζ), 7.34 (1Η, d, J = 2 Hz), 7,49 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 8,0(1H,s).
HPLC (t, %): 12,0 min, 99%.
MS(ESI) m/z= 511 (M+1)
Exemplo 3: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolinacarboxamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
Ele foi preparado seguindo o mesmo procedimento como no E-xemplo 1, se iniciando a partir de 190 mg (1,5 eq) do ácido 7-metóxi-2-metilquinolina-3-carboxílico e 200 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina. Depois de manipulaçãosimilar, foram obtidos 120 mg correspondendo ao desejado, 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-acetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxamida (Rendimento = 38 %).
1H RMN (400 MHz, δ, ppm, CDCI3): 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, m),2,98 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,86 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,07(1H, t, J = 8,8 Hz), 4k88 (1H, m), 6,79 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,99 (1H, m), 7,08(1H, dd, J = 2, 8,8 Hz), 7,36 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (1H, m),8,0 (1H, s).
HPLC (t, %): 7,9 min, 98%.
MS(ESI) m/z =511 (M+1)
Exemplo 4: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxitioamida
<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
Uma solução de 50 mg de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metóxi-2-metilquinolina-3-il-amida, 123 mg (3 eq) de reagente de Lawesson em 4 mL de 1,4-dioxano foiaquecida à 659C durante 3 horas e a 100SC durante 1 hora. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado atravésde cromatografia de coluna (Merck sílica-gel, acetato de etila/hexano 99/1)para dar 39 mg do produto do titulo (Rendimento = 75%).HPLC (t, %): 11,2 min, 96%.
MS(ESI) m/z = 511 (M+1)
Exemplo 5: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3- quinolinacarboxitioamida
<formula>formula see original document page 22</formula>
Uma solução de 50 mg de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metóxi-2-metilquinolina-3-il-amida, 149 mg (4 eq) de reagente de Lawesson em 4 mL de 1,4-dioxano foiaquecida a 659C durante 3 horas e a 100eC durante 1 hora. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado atravésduas cromatografias de coluna em seqüência (Merck sílica-gel, primeira co-luna eluída com DCM/MeOH 95/5 e a segunda com acetato de etila) paradar 20 mg do produto do titulo em 99% de pureza (Rendimento = 50%).HPLC (t, %): 13,8 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 527 (M+1)Exemplo 6: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-tioacetil-4-piperazinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxitioamida.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução de 50 mg de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4'-acetil-4-pipera-zinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-7-metóxi-2-metilquinolina-3-il-amida,113 mg (3.eq) de reagente de Lawesson em 4 mL de 1,4-dioxano foi aqueci-da à 65eC durante 3 horas e a IOO9C durante 1 hora. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de croma-tografia de coluna (Merck sílica-gel, acetato de etila/hexano 8/2) para dar 27mg do produto do titulo (Rendimento = 53%).HPLC (t, %): 12,3 min, 90%.
MS(ESI) m/z= 568 (M+1)
Exemplo 7: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(1-oxotiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxamida.
<formula>formula see original document page 23</formula>
400 mg (10 eq) de metaperiodato de sódio foram dissolvidos em1 ml de água e em seguida resfriados para O5C (banho de gelo). Em seguida100 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomorfolinil)-fenil]-2-oxò-5-oxazo-lidinil]metil]-7-metóxi-2-metilquinolina-3-il-amida, em 2,5 ml de metanol foramadicionados. 0,5 ml de DCM foram adicionados para o aumento da solubili-dade. A reação foi agitada a OeC durante 3 horas até que o TLC mostrou aconversão completa do material de partida. O mistura em bruto foi transferi-da para um funil de separação, foram adicionados DCM e água até aparece-rem duas camadas transparentes, a camada orgânica foi separada e a ca-mada de água foi ainda extraída com DCM. As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas dobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida para dar 95 mg. Esse sólido foi purificado através de cromatografiade coluna (10 g de sílica-gel, DCM/MeOH em uma polaridade crescente)para dar 82 mg (Rendimento = 79%) do composto do título.
1H RMN (400 MHz, δ, ppm, CDCI3): 2,67 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,13 (2H, m),3,56 (2H, m), 3,83 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 8 Hz), 4,88 (1H, m),6,87 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,9 Hz),7,44 (3H, m), 7,95 (1H, s).
HPLC (t, %): 6,80 min, 100 %.
MS(ESI) m/z= 527 (M+1)
Exemplo 8: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-3-quinolinacarboxamida.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma solução de 388 mg (1 eq) de N-[[(5S)-3-[3-flúor-4-(4-tiomor-folinil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] 7-metóxi-2-metilquinolina-3-il-amidaem 20 ml de ácido acético e 1,05 ml (12 eq) de H2O2 30% foi agitada sobrefluxo de um dia para o outro. A TLC da mistura em bruto mostrou o materi-al de partida deixado e 0,5 ml de H2O2 30% foram adicionados e agitados deum dia para o outro sob refluxo. O solvente foi evaporado, dissolvido emDCM e lavado com uma solução saturada de NaHCO3, as camadas orgâni-cas foram secadas com NaSO4 e concentradas para dar 190 mg. Isso foipurificado através de cromatografia de coluna (10 g de sílica-gel, DCM/ Me-OH em polaridade crescente) produzindo 33 mg (rendimento = 8%) do com-posto do titulo.
1H RMN (400 MHz, δ, ppm, CDCI3): 2,69 (3H, s), 3,17 (4H, m),3,52 (4H, m), 3,86 (3H, m), 3,9 (3H, s), 4.08 (1H, t, J = 8 Hz), 4,9 (1H, m),6,88 (1H, t, J = 8 Hz), 7,02 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, m),7,43 (1H, m), 7,53 (1 H,-~m), 7,97 (1H, s).HPLC (t, %): 8,7 min, 85 %.
MS(ESI) m/z = 543 (M+1)
Os compostos da Tabela 1 abaixo foram preparados seguindo omesmo procedimento como o do Exemplo 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo 19: N-[(5S)-[3-[3-flúor-4-[(N-í-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]amina.
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Este composto pode ser obtido através de dois procedimentos:
Procedimento A: A uma solução de (S)-[3-[3-flúor-4-[N-f-butoxi-carbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]azida (27,6 mmols) emEtOAc, foram adicionados 10% Pd/C (6,4 gr) e areação foi deixada em agi-tação em temperatura ambiente sob H2. A reação foi monitorada através deTLC e quando foi completada, a mistura foi filtrada através de celite e con-centrada sob vácuo. A pureza do produto em bruto, que foi mantido sob ar-gônio para impedir a oxidação da amina, foi mais alta do que 95%.
Procedimento Β: A uma solução do álcool de (5S)-[3-[3-flúor-4-[N-í-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil] (74,1 g, 0,19mol) e trietilamina (36 ml, 0126 mol) em DCM (750 ml) foi adicionado lenta-mente o cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila (55,6 g, 0,25 mol). A reação foiagitada durante 24 horas, e em seguida lavada com água (500 ml), secada eevaporada para dar o (5S)-[3-[3-flúor-4-[N-í-butoxicarbonilpiperazin-1-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]nosilato (116 gr) contendo algum cloreto de 3-nitro-benzenossulfonilo não-reagido. A uma solução do nosilato (115 g) em ace-tonitrila (2 I) foi adicionada amônia concentrada (d = 0,88, 100 ml) e a mistu-ra de reação foi aquecida para 409C durante 3 horas. Uma segunda porçãode amônia (500 ml) foi adicionada e a mistura foi mantida a 40QC de um diapara o outro. Uma terceira porção de amônia (500 ml) foi adicionada, segui-da 8 horas mais tarde por uma porção final de amônia (500 ml) e agitaçãoadicional de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada, divididaem duas porções, e cada metade diluída com água (1 I) e extraída com DCM(2x11). Os estrados de DCM combinados foram secados e evaporados paradar 71,4 g do produto desejado.
1H RMN (400 MHz, δ, ppm, CD3OD): 1,48 (9H, s), 2,96 (6H, m),3,57 (4H, m), 3,81 (1H, m), 4,09 (1H, t, J = 16 Hz), 4,7 (1H, m), 7,05 (1H, t, J= 8 Hz), 7,19 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 2,4, 14 Hz).HPLC (t, %): 4,8 min, 97 %.
MS(ESI) m/z= 395 (M+1)
Exemplo 20: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)- [3-[3-flúor-4-[(N-í-butóxicarbonil) pipe-razin-1-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil]-3-quinolinacarboxamida
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma mistura do ácido 7-metóxi-2-metilquinolina-3-carboxílico(1,24 g, 5,72 mmols), EDCI (1,09 g, 5,72 mmol), DMAP (9,23 g, 1,9 mmol eDCM (30 ml) foi agitada durante 30 minutos, e em seguida uma solução deN-[(5S)-[3-[3-flúor-4-[(N-í-butóxicarbonil)piperazin-1-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidi-nilmetiljamina (1,5 g, 3,81 mmol) em DCM foi adicionada. Depois de ser agi-tada de um dia para o outro, a mistura foi lavada com uma solução a 5% deácido acético, NaHCO3 saturado, e finalmente salmoura. O solvente foi eva-porado sob pressão reduzida para dar 2,1 g do produto desejado (rendimen-to de 93%).
1H RMN (400 MHz1 δ, ppm, CDCI3): 1,47 (9H, s), 2,74 (3H, s),2,96 (4H, m), 3,57 (4H, m), 3,9 (3H, m), 4,12 (1H, t, J = 9 Hz), 4,9 (1H, m),6,63 (1H, NH), 6,88 (1H, t, J = 9 Hz), 7,06 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,32 (1H, m), 7,44 (1H1 dd, J = 3, 14 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9 Hz), 8,0 (1H, s).HPLC (t, %): 6,6 min, 93 %.
MS(ESI) m/z =594 (M+1)
Exemplo 21: 7-metóxi-2-metil-N-[[(5S)- [3-[3-flúor-4-(piperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] -3-quinolinacarboxamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução do derivado do Exemplo 20 protegido com Bocem DCM (80 ml) a OqC foi adicionada uma solução a 50% de ácido triflúora-cético durante 10 minutos. Depois de 15 minutos, a mistura foi deixada seaquecer para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido emacetato de etila (50 ml) antes de ser extraído repetidamente com água (9 X50 ml). Os extratos aquosos combinados foram em seguida tomados para opH = 12 (K2CO3), e extraídos com acetato de etila (9 X 50 ml). Os extratosorgânicos foram secados e o solvente foi removido sob pressão reduzidapara dar o produto como um sólido branco, rendendo 1,6 g (60%).
Exemplos de 22 a 27 e de 37 a 42 (Tabela 2 abaixo) foram pre-parados seguindo o mesmo procedimento geral. O ácido apropriado (0,21mmol) EDCI.HCI (40 mg, 0,21 mmol), DMAP (8,5 mg, 70 mmol) e DMF (1,5ml) foram agitados durante 30 minutes, e em seguida o composto do Exem-plo 21 (70 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante apro-ximadamente 64 horas, e acetato de etila (6 ml) foi adicionado. A mistura foilavada com uma solução a 5% de ácido acético (3 ml), solução saturada deNaHCO3 (3 ml), e finalmente salmoura (3 ml). A fase orgânica foi secada e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto.Exemplos de 28 a 33 (Tabela 2 abaixo) foram preparados se-guindo o mesmo procedimento geral. A uma mistura do ácido apropriado(0,24 mmol), composto do Exemplo 21 (80 mg, 0,16 mmol) e DMF (2 ml) foi 1adicionado DMAP (10 mg, 0,08 mmol) e EDCI.HCI (46 mg, 0,24 mmol) (e nocaso somente do Exemplo 33, HOBt (31 mg, 0,24 mmol)). A solução foi agi-tada de um dia para o outro e diluída com DCM (4 ml). A mistura foi lavadacom uma solução a 5% de ácido acético (2 ml), solução saturada de NaH-CO3 (2 ml), e finalmente salmoura (2 ml). A fase orgânica foi secada e o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto, que em segui-da foi purificado.através de cromatografia instantânea.
Exemplos de 34 a 36: O procedimento para os compostos 22 a 27 foi usado,com quantidades crescentes até 0,183 mmol do composto do Exemplo 21.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Tabela 2
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 43: Determinação dos dados biológicos,
(a) Atividade antibacteriana.
As atividades mínimas de inibição (as MIC) foram determinadasatravés da utilização do método de micro diluição padrão de acordo com o TheNational Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS), 5* Approvedstandard M7-A5, 2001, Wayne1 PA1 USA.
Todos os compostos foram testados contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas mostrando uma suscetibilidades diferente e es-pecificidade de resistência relevantes. Os microorganismos usados foramselecionados a partir de bactérias de referência de laboratório e a partir deisolados clínicos.
As concentrações testadas foram diluições em dobro a partir de0,06 μg/ml até 128 μg/ml em pratos de micro titulação de 96 cavidades.
Os microorganismos usados no estudo foram:
Bactérias aeróbicas Gram-positivas, consistindo em Staphylo-coccus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Entero-coccus faecium e Streptococcus pneumoniae\ e Moraxella catarrhalis, umabactéria Gram-negativa, que é relevante com relação as infecções respirató-rias; ela também é denominada de fastidiosa devido as suas exigências decrescimento.
As MIC foram determinadas no meio de Brucella Blood suple-mentado para as cepas anaeróbicas, e no meio de cultura Mueller-Hinton(de cátion ajustado) para as bactérias aeróbicas.
Os compostos testados foram dissolvidos em DMSO, e foramdiluídos até tanto quanto como 2560 μςΛπΙ com meios diferentes de acordocom as necessidades específicas com relação a cada grupo de cepas.
Os pratos de microtitulação de 96 cavidades vedados contendoas bactérias foram incubados em condições de laboratório diferentes depen-dendo da natureza do microorganismo. Desse modo, as bactérias aeróbicasforam incubadas durante 16 a 24 horas a 35QC e as chamadas bactérias fas-tidiosas, tais como a M. catarrhalis e a S. pneumoniae, durante 20 a 24 ho-ras à 35eC em uma atmosfera microaerobiótica contendo 5% CO2 (Anaero-cult C, MERCK).
(b) Atividade enzimática de MAO=A e de MAO-B in vitro.
As atividades enzimáticas de MAO=A e de MAO-B foram medi-das com a utilização de membranas obtidas a partir de células SF9 expres-sando tanto a MAO-A humana ou a MAO-B humana (Gentest, BD, USA). Asanálises foram feitos em pratos de microtitulação pretos de 96 cavidadescom a utilização de quinuramina como o substrato e medindo a formação da4-hidroxiquinolina através de fluorescência a 360 nm/ 465 mn. Em resumo,as membranas com as MAO=A (0,006 mg/ml de proteína) e MAO-B (0,015mg/ml de proteína) foram incubadas em quinuramina, 30 μΜ, a 379C durante40 minutos na presença dos compostos em um volume final de 200 μΙ. Asreações foram paradas através da adição de NaOH 2N e o produto da rea-ção, 4-hidroquinolina, foi determinado através de fluormetria usando um lei-tor Tecan Ultra.
Um valor de Ki baixo indica que o inibidor testado possui umacapacidade de ligação firme a enzima ΜΑΟ, e dessa forma, é um inibidorforte da ΜΑΟ.
A atividade antibacteriana e as atividades enzimáticas da MAO-A e MAO-B estão mostradas na Tabelas 3 e 4 respectivamente.Tabela 3
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Tabela 4
<table>table see original document page 34</column></row><table>
(c) Atividade seletiva em bactérias Staphylococcus comparadacom as bactérias Enterococcus:
Os resultados obtidos estão mostrados nas tabelas abaixo:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Tabela 5a:
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
2. Compostos com a fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>Tabela 5b:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
3. Compostos com a fórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Tabela 5c:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
4. Compostos com a fórmula:<formula>formula see original document page 37</formula>
<table>table see original document page 37</column></row><table>
5. Compostos com a fórmula:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Tabela 5e:
<table>table see original document page 37</column></row><table>6. Compostos com a fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Tabela 5f:
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Esses resultados mostram que os compostos da presente inven-ção exibem uma atividade seletiva contra as bactérias Staphylococcus emcomparação com as bactérias Enterococeus.
Exemplo 44: Composições farmacêuticas.
O que se segue ilustra composições farmacêuticas representati-vas contendo o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo para uso anti microbiano em seres humanos ou em animais:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Tampões, co-solventes farmaceuticamente aceitáveis tais comopolietileno glicol, polipropileno glicol, glicerol ou etanol ou agentes de quela-ção, podem ser usados para auxiliar a formulação.
As formulações acima podem ser preparadas através de proce-dimentos convencionais bem-conhecidos na técnica farmacêutica. Os com-primidos de 1 a 3 podem ter revestimento entérico por meios convencionais,por exemplo para proporcionar um revestimento de ftalato de acetato de ce-lulose.
Claims (47)
1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 40</formula>em queR1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de-H e halogênio;A é selecionado a partir do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN1 CF3, -COR8, - CSR8, -SO2R8,-OCOR8, (CrCeJalquila, (Ci-C6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alque-nila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquila, -N-R2iR22 eT; ou R5 e R6 tomados juntos a partir dos radicais fundidos benzo, pirido,furo, tieno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrol, pirazol ou imidazo, emque os referidos radicais fundidos podem ser substituídos, cada vez, por um,dois ou três dos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em-F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, (C1-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6) al-quinila, (CrC6)alcóxi, (CrC6)alcóxi(Ci-C6)alquila e -N-R21R22, ou um anelfundido selecionado a partir de ciclopentano, ciclohexeno, ciclohepteno, me-tilenodióxi e etilenodióxi, em que o referido anel fundido, cada vez, pode sersubstituído por um, dois, ou três dos substituintes selecionados a partir dogrupo que consiste em (C1-CfOaIquiIa, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila e(C2-C6)alquinila;R7 é selecionado a partir de um grupo que consiste em -H, (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (Cr-C6)alcóxi, -N-R21R22 e T; ou R7 e R5 ou R6 tomados juntos for-mam, onde possível, um anel de 2 a 6 átomos de carbono e contendo de 1 a- 3 grupos selecionados a partir de O, N, S, SO e SO2, os quais, cada vez,podem ser substituídos por um, dois ou três substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila e (C2-C6)alquinila;R8 é selecionado a partir de uma grupo que consiste em -H1 (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi,(CrC6) alcóxi(CrC6)alquila, (CrC6)hidroxialquila, -N-R2iR22 e T;R9 e Rio são independentemente selecinados a partir de um grupoque consiste em -H1 -CN, -NO2, -COR11, -SO2Rn, (CrC6)alquila, (C1-C6) halo-· alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi,(CrC6)alcóxi(CrC6)alquila,-N-R21R22 e T;R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -OH,(CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi(CrC6)alquila e T;R12 e R13 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em -H, -OH, -CHR14R15, -CN, -COR14, -CSR14, -COOR14,-CSOR14, -CONR14R15, -CSNR14R15, -CON(R16)N(R14)R15, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2NR14R15, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloalquila,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi(CrC6)alquila e T;R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consti-tuído de -H1-OH, -COR16, -CSR16, -SO2R15, -NR17Ri8, opcionalmente substi-tuído por (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6) alquini-la, (CrC6)alcóxi, fenila,<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>R16 é -H1 -OH, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila,· (C2-C6)alque-nila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquila, (CrCeJhidro-xialquila e T;R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo consti-tu ido de -H1-OH1-F1 -Cl, -Br, -NO2, -CN1 -NR19R20, -COR19, -CONR19R20, -SO2R19, -SO2NR19R20, opcionalmente substituído por alquila(CrC6), cicloalqui-Ia(C3-C6)1 alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), alcoxi^-Ce) e T; ou R17 e R18tomados juntos formam uma porção benzo fundido, que um após o outropode ser substituído com um, dois ou três dos substituintes selecionados apartir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, - OH, -NO2, -CN, CF3, -COR8,-CSR8, -SO2R8, -OCOR8, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, (C3-C6)cicloal-- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (CrC6)alcóxi, (C1-CiOaIcoxi(C1-C6)alquila, e -NR21R22, ou um anel fundido selecionado a partir de ciclopentano,ciclohexano, cicloheptano, metilenodióxi e etilenodióxi, em queo referido anelfundido, cada vez, pode ser substituído por um, dois ou três dos substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em (CrCeJalquila, (C3-C6) ciclo-alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila;R19 e R20 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em -H, -OH, opcionalmente substituído por (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6) alcóxi e T;R21 e R22 são independentemente selecionados dentre -H, (C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6) alquinila e T, os referi-dos grupos -N-R21-R22 podem representar um anel heterociclico selecionadoa partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, piperazinila opcio-nalmente N-substituída por (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C2-C6) alquenilaou (C2-C6)alquinila, morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolinila e S-dió-xido de tiomorfolinila;T representa um grupo fenila ou heteroarila cada um opcional-mente substituído, em que o heteroarila é selecionado a partir do grupo queconsiste em piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol,tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazan, 1,2,4-oxa-diazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxa-triazol e 1,2-,3,4-tiatriazol, em que os substituintes opcionalmente presentesno grupo fenila opcionalmente substituído ou no grupo heteroarila opcional-mente substituído podem ser um, dois ou três dos substituintes selecionadosa partir de um grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -OH1 -NH2, -NO2,-CN1 -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, (Ci - C6)alquila, (Ci - C6) aloal-quila, (C3- C6)cicloalquila, (C2 - C6)alquenila, (C2 - C6)alquinia, (Ci - C6) alcó-xi, (C1 - C6)alcóxi (C1 - C6) alquila, NH - (Ci - C6)alquila, NH - (C3 - C6) ciclo-alquila, - N - (C1 - C6)dialquila, - N - ((C1 - C6)alquil) ((C3 - C6) cicloalquila),metileno, etilenodióxi e um anel heterocíclico selecionado a partir do grupo queconsiste em pirrolidinila, piperidinila, piperazinila opcionalmente N - substi-tu idos por (Ci - C6)alquila, (C3 - C6)cicloalquila, (C2 - C6) alquenila ou (C2 - C6)alquinila, morfolinila, tiomorfolinila , tiomorfolinila S - oxido e tiomorfolinila S- dióxido;X é selecionado de O, S, NR9 e CR9Ri0; eY é selecionado de O, S, SO, SO2, NO, NR12 e CR12R13; eem que os substituintes opcionais dos grupos (C1 - C6)alquila podem ser um,dois ou três selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -NO2,-OR21, -COR21l-N -R21 R 22, oxo, (C3 - C6)cicloalquila, (C2 - C6)alquenila, (C2 - C6)alquinila, -CN, T, -COO-R21, -OCOR2I, -CON-R21R22, -N(R21)-CO-R22, -OCON-R21R22 e -N(R21)-COO-R22;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R-i é -F eR2, R3 e R4 são cada qual -H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é S.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é N-CN.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que A é<formula>formula see original document page 45</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R5 e R6são cada qual -H.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R5 é me-tila e R6 é metóxi.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R5 e R6são selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -CI e -Br.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 5, em que A é<formula>formula see original document page 45</formula>
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 e R6são cada qual-H.
12. Composto.de acordo com a reivindicação 10, em que R5 émetila e R6 é metoxi.
13. Composto,de acordo com a reivindicação 10, em que R5 e R6são selecionados de um grupo que consiste de -F, -CI e -Br.
14. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5,em que A é<formula>formula see original document page 46</formula>
15. Composto.de acordo com a reivindicação 14, em que R5 e R6são cada um-H.
16. Composto.de acordo com a reivindicação 14, em que R5 émetila e R6 é metóxi.
17. Composto.de acordo com a reivindicação 14, em que R5 e R6são selecionados de -F, -CI e -Br.
18. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5,em que Y é selecionado do grupo que consiste de O, S, SO e SO2.
19. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5,em que Y é NR12.
20. Composto.de acordo com a reivindicação 19. em que Ri2 éselecionado a partir do grupo que consiste de -H, metila e etila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19. em que Ri2 isselecionado a partir do grupo que consiste em -CN, -COCH2CN, -COCH3, -COOCH3,-CONHCH3,-SO2CH3l-SOCHae-SO2NHCH3.
22. Composto.de acordo com a reivindicação 19. em que R12 é<formula>formula see original document page 46</formula>
23. Composto.de acordo com a reivindicação 19. em que Ri2 é<formula>formula see original document page 46</formula>e
24. Composto.de acordo com a reivindicação 19. em que Ri2 é<formula>formula see original document page 47</formula>
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R13 éselecionado a partir do grupo que consiste em -H, metila, etila, isopropila,tercbutila, -CH2OH, -CH2NH2, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CH2CI, -CONH2,-CH2-CH=CH2, -CH2-CsCH, -CH=CH2, -CsCH e -CH=CHN(CH3)2.
26. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Ri2 éselecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 47</formula>
27. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 26, que são enantiômeros tendo a configuração S na posição C-5 do a-nel oxazolidinona.
28. Composto de acordo com a reivindicação 2, que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 47</formula>
29. Composto de acordo com a reivindicação 2, que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 47</formula>
30. Composto de acordo com a reivindicação 2, que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 48</formula>
31. Composto de acordo com a reivindicação 2, que tem a fórmula:<formula>formula see original document page 48</formula>
32. Método para a preparação de um composto de fórmula geral(I)1 quando X é O1 como definido na reivindicação 1, que compreende acila-ção do intermediário de metil amina de fórmula geral (II):<formula>formula see original document page 48</formula>em que Ri, R2, R3, R4 e Y são como definidos na fórmula geral (I), com umaforma ativada do ácido correspondente de fórmula (III):<formula>formula see original document page 48</formula>em que A é como definido na fórmula geral (I).
33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a formaativada do ácido (III) é selecionada do grupo consistindo em haletos ácidos,imidazolidas, ésteres de p-nitrofenila e ésteres de 2,4,5-triclorofenila dosmesmos.
34. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a formaativada do ácido (III) é preparada in situ na presença de um reagente sele-cionado de trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, cátionde 2-cloropiridínio, cátion 3-cloroisoxazólio, difenilfosforil azida, N-hidroxiben-zotriazol, hexafluorfosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio,-1 -mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1 H-1,2,4-triazol, hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-il-óxi-trispirrolidino-fosfônio, cloridrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida e tetrafluorborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio.
35. Método para a preparação de um composto de fórmula geral(l), quando X é S, como definido na reivindicação 1, que compreende reagira composto correspondente de fórmula geral (I), quando X é O, com um rea-gente de tionação selecionado de: <formula>formula see original document page 49</formula>
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, em que o rea-gente de tionação é o composto (IVi).
37. Processo para preparação de um composto de fórmula geral(I), na qual X é S, como definido na reivindicação 1, que compreende reagiro derivado de metilamino (II) correspondente: <formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula>na qual Ri, R2, R3, R4 e Y são como definidos na fórmula geral (I), com umaalquilditioamida (llli):<formula>formula see original document page 50</formula>na qual A é como definido na fórmula geral (I) e R é (CrC6) alquila.
38. Processo para preparação de um composto de fórmula geral(I), na qual Y é SO1 como definido na reivindicação 1, que compreende oxi-dar o composto de fórmula geral (I) correspondente, na qual Y é S, com umreagente selecionado do grupo consistindo em metaperiodato de sódio, rea-gentes de iodo hipervalentes, ácido crômico em ácido acético, ácido crômicoem piridina, tetraacetato de chumbo, dióxido de manganês, nitrato de tálio(III) e ozônio.
39. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que o rea-gente é metaperiodato de sódio.
40. Processo para preparação de um composto de fórmula geral(I), na qual Y é SO2, como definido na reivindicação 1, que compreende oxi-dar o composto de fórmula geral (I) correspondente, na qual Y é S, com umreagente selecionado do grupo consistindo em um excesso de peróxido dehidrogênio em ácido acético e tetraóxido de ósmio catalítico na presença deN-óxido de N-metilmorfolina.
41. Processo de acordo com a reivindicação 40, em que o rea-gente é um excesso de peróxido de hidrogênio em ácido acético.
42. Método para a preparação de um composto de fórmula geral(I), quando X é N-CN, como definido na reivindicação 1, que compreendereagir um intermediário amino metil de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 51</formula> em que R1, R2, R3. R4 e Y sãodato de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 51</formula> em que A é como definido na fórmula geral (I) e R é um (C1 - C6)alquila.
43. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1-31, para a preparação de um medicamento para o tratamen-to de infecções bacterianas em seres humanos ou animais.
44. Uso de acordo com a reivindicação 43, em que o medica-mento é administrado via oral, parenteral, inalatória, retal, transdérmica outópica.
45. Uso de acordo com a reivindicação 43 ou 44, em que o com-posto é administrado na quantidade de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal /dia.
46. Uso de acordo com a reivindicação 45, em que o composto éadministrado em uma quantidade de 1 a 50 mg/kg de peso corporal / dia.
47. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapêutica efetiva de um composto de fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 - 31, juntamente com quantidades apro-priadas de excipientes ou veículos farmacêuticos.
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