JPH01132569A

JPH01132569A - 抗菌剤として有用なアミノメチルオキソオキサゾリジニルシクロアルキルベンゼン誘導体

Info

Publication number: JPH01132569A
Application number: JP63252207A
Authority: JP
Inventors: Chia-Lin J Wang; チア‐リン・ジエフリー・ワング; Mark A Wuonola; マーク・アービッド・ウオーノラ
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1989-05-25
Also published as: HUT53359A; KR890006632A; EP0311090A1; FI884610A; CA1322001C; HU202216B; PT88713B; IL87972A0; NZ226493A; DK562888D0; AU2350788A; DK562888A; SU1616518A3; NO884467D0; NO172890C; IL87972A; FI884610A0; NO884467L; NO172890B; MY103618A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なアミノメチルオキソオキサゾリジニルシ
クロアルキルベンゼン誘導体、その製法、それを含有す
る医薬組成物および細菌感染症を軽減させるためＣ二そ
れを使用する方法Ｃ二関する。

今日、有利と思われる全ての特徴をもった抗菌層剤は存
在していない。細菌菌株による耐性が絶えず生じている
、注射部位におけるアレルギー反応および刺敏の減少並
びにより大きな生物学的半減期（すなわち、より長い生
体内活性）は、目下、抗菌製剤（二とって望ましい特徴
である。

１９７８年１２月５日Ｆｕｇｉｔｔら（：付与された米
国特許第４，１２８，６５４号明細書には、とりわけ下
記式（式中、Ａ＝Ｒ８（０）ｎｉＸ＝　Ｃ１％Ｂｒ　４たはＦ；Ｒ：　Ｃ１”−ＣＩアルキル；およびｎ＝ｏ、１または２）で示される化合物が開示されている。該化合物は、真菌
および細菌による植物の病気を抑制するのＣ；有用であ
ると開示されている。

１９７８年４月１１日：二再付与された米国リイシュー
特許第２９．６０７号明細書には、下記式（ここで式中
ＲはＨ，Ｆ、ＣＨ３またはＣＦ３である）で示される５
−ヒドロキシメチル−３−置換−２−オキサゾリジノン
の誘導体が開示されている。該化合物は抗うつ、精神安
定、鎮静および抗炎症性質を有すると記載されている。

１９８１年２月１０日シー付与された米国特許第４．２
５０，３１８号明細書には、下記式〔式中Ｒ′はとりわ
けバラ−ｎ−ペンチルアミノ基、ＳＲ＋基（ここでＲ１
はＣ１＜５アルキルである）またはアセチルメチルチオ
基である〕で示される抗うつ化合物が開示されている。

１９８２年７月２０日Ｆｕｇｉｔｔら（＝付与された米
国特許第４，５４０，６０６号明細書（＝は、一般式〔
ここで式中Ｒ１はＣＨＩ　、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ％ＣＦ
３また＃＠　ＣＨ２ＣＨ２Ｈであり、そしてＸはＯＲ２
（Ｒ２）；！　Ｈまたは種々のアシル部分）である〕で
示される抗菌剤が開示されている。

１９７２年８月２９日Ｆａｕｒａｎら（二付与された米
国特許第６，６８４９６５号明細書（＝は、下記式〔こ
こで式中−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、アルキル部分が１〜
５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、または１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基もしくはピロリジ
ノカルボニルメチル基：：よって置換されつる複素環式
アミノ基のいずれかを示し、セしてＲ３は１個以上の下
記の基１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基またはエステル化されうるカルボキシル基によって置換されうるフェニル基を示す〕で示される化
合物が開示されている。この特許明細書中にはこれらの
化合物が血圧降下、血管拡張、鎮痙、鎮静、筋弛緩、鎮
痛および抗炎症性な有することが記載されている。抗菌
性ζ二ついては全く記載がない。

１９８２年８月２５日Ｃ二公表されたベルギー特許第８
９２．２７０号明細書（＝は、下記式（２式中ＲはＨ，
ＣＩ（：４アルキルまたはプロパルギルであり、Ａｒは場合（二よりハロまたはトリフルオロメチルによ
って置換されたフェニルであり、ｎは０または１であり
、そしてＸ　ｆｌ　−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アセチ
レン基または−ＣＨ２０−である）で示されるモノアミ
ンオキンダーゼ阻害剤が開示されている。

１９８４年７月２４日Ｗ、Ａ、　Ｇｒｅｇｏｒｙｌニー
付与された米国特許第４，４６１，７７５号明細書（＝
は、下記式〔式中、該化合物のｔ異性体並びにｄおよび
ｔＲ２は−ＮＲ５Ｒａ　、　−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ４、−Ｎ
ｓ、−ＮＨＮＨ２、−１Ｊ＝１３　（ｏ　）ｎＲｓＲ９
であり；Ｒ３およびＲ４は独立していて、Ｈ，１〜４個
の炭素を有するアルキルまたは３〜８個の炭素を有する
シクロアルキルであり；Ｒ５はＮＲ５Ｒ４またはＯＲ３であり；Ｒ６は１〜４個
の炭素を有するアルキルであり；Ｒ７は場合により１個
以上のハロゲンで置換された１〜４個の炭素を有するア
ルキルであり；Ｒ８およびＲ９は独立していて、１〜４
個の炭素を有するアルキルであるか筐たは一緒になって
−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；ＲｌＧはＨ，１〜３個の炭素を有するアルキル、Ｒ１１
は１〜１２個の炭素を有するアルキルであり；Ｒ１２はＨ，１〜５個の炭素を有するアルキル、ＣＨ２
０Ｈ″またはＣＨ２５Ｈであり；ＸはＣｔ％Ｂｒまたは
工であり；２は生理学的１；許容しうる陽イオンであり；ｍは２ま
た＃ま３であり；ｎは０または１であり；そしてｐは３．４または５であり；セしてＲ１０が１〜′５個の炭素を有するアルキルであ
る場合、Ｒ１はＣＨ３５（０）ｑ　（ココ”Ｔ？　ｑハ
Ｏ−１または２である）であることもできる〕で示され
る抗菌剤筒たはその薬学的に許容しうる塩が開示されて
いる。

１９８４年１２月１２日Ｃ二公告されたヨーロッパ特許
出願第１２２９０２号および１９８６年６月１１日に公
告された同第１８４，１７０号の各明細書には下記式〔ここで式中、該化合物のｔ異性体並びにｄおよびｔ異
性体の混合物について、Ａ　ｋｉ　−ＮＯ２、−８（０）ｎＲ１，−８（ｏ）２
−Ｎ＝８（０）ｐＲ２Ｒ３、一８Ｈ、−８ＣＲ４、−Ｃ
ＯＲ２３、−ＣＯＲ２５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、のハロゲ
ン原子、ＯＨ１α位以外にある＝０．５（０）ｎＲ２４
、ＮＲ５Ｒ（Ｓ、２〜５個の炭素な有するアルケニル、
２〜５個の炭素を有するアルキニルまたは３〜８個の炭
素を有するシクロアルキルで置換された１〜８個の炭素
を有するアルキルであり、Ｒ１は場合ζ：より１個以上のハロゲン原子、ＯＨ。

ＣＮ　、　ＮＲ５Ｒ６またはＣＯ２Ｒ８で置換されたＣ
ｌ−Ｃ４ア−ＮＨｈｔ４；−ＮＺ８Ｒ４；　−ＮＸ２　
；　−ＮＲ９Ｘ　；−−ＮＸＺ”　テあり、Ｒ２および
Ｒ３は独立していて、Ｃ１＜２アルキルであるかまたは
一緒（；なって−（ＣＨ２）Ｑ−を形成し；Ｒ４は場合により１個以上のハロゲンでｆｉｔ換された
１〜４個の炭素を有するアルキルであり；ＲｓおよびＲ
６は独立していて、Ｈ１１〜４個の炭素を有するアルキ
ルまたは３〜８個の炭素を有するシクロアルキルであり
；Ｒ７バーＮＲ５Ｒ６、−０Ｒ５１タｋｉ　ＮＨ３Ｒ５テ
アＩＪ　；Ｒｓ　ｔｌ　Ｈまたは１〜４個の炭素を有す
るアルキルであり；Ｒ９はＨ，Ｃ１−０４アルキルまたは０３〜ｃ８シクロ
アルキルであり；Ｒ１０はＨｌＣＩ−０４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４７Ａｔ　
’）　ニル、　Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−０Ｒａ　
または−ＮＲ１１Ｒ１１Ａであり；Ｒ１１およびＲ１；Ａは独立していてＨまたはＣ１＜４
アルキルであるか、あるいは−緒（；なって−（ＣＨ２
）ｒ−であり；ＸはＣＬ　、　Ｂｒまたは工であり；ＹはＨ，Ｆ、　Ｃ４％Ｂｒ、１〜６個の炭素を有するア
ルキルまたはＮＯ３であり、筐たはＡおよびＹは一緒に
なって−ｏ−（ＯＲ２）ｔｏ−であることができ；Ｚは
生理学的に許容しうる陽イオンであり：ｎは０．１ｔた
は２であり；ｐは０または１であり；ｑは３．４または５であり；ｒは４′！たは５であり；Ｎ３であり；Ｒ１２はＨＳＣ１〜Ｃ１ｏアルキルまたはＣｓ　−Ｃａ
シクロアルキルであり；Ｒ１３はＨ；場合（＝より１個以上のハロゲン原子で置
換されたＣ　１−Ｃ４アルキルｉ　Ｃ２−Ｃ４アルケ二
ｋ　：　Ｃｓ〜Ｃ４シクロアルキル；フェニル；−ＣＨ
２０Ｒ１５；　−ＣＨ（ＯＲ＋６）ＯＲ＋７　；−ＣＨ
２Ｓ（０）ｖＲ１４ＦＣＲｌｓ　；　−０Ｒ１ｓ　；　
−８Ｒ１４；　−ＣＨ２Ｎ３　；α−アミノ酸例えばグ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−７ステイン、Ｌ−プロリン
およびＤ−アラニンから銹導されるアミノアルキル＆　
；　−ＮＲ１９Ｒ２０ｉ　’またはＣ（ＮＲ２）Ｒ２１
Ｒ２２であり；Ｒ１４は場合により１個以上のハロゲン原子で置換され
た０１〜Ｃ４アルキルであり；ＲｌｓはＨであるかまた
は場合により１個以上のハロゲン原子で置換された０１
〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６およびＲ１７は独立していて、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルであるかまたは一緒になって−（ＯＲ２）ｍ−であり
；Ｒ１８はＣ１＜４アルキルであるかまたは０７〜Ｃ１１
アラルキルであり；Ｒ１９およびＲ２０は独立していて、Ｈまたは０１〜Ｃ
２アルキルであり：Ｒ２１およびＲ２２は独立していて、Ｈ，Ｃ１〜ｃ４ア
ルキル、０３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルテするか
または一緒になって−（ＣＨ２）Ｓ−であり；Ｕは１″
または２であり； ■は０．１または２であり；ｍは２または３であり；Ｓは２．６．４または５であり：そしてＲ２５はＨ１場
合１；より１個以上のハロゲンで置換された１〜８個の
炭素を有するアルキルまたは６〜８個の炭素を有するシ
クロアルキルであり；Ｒ２４は１〜４個の炭素を有するアルキルであるかまた
は６〜８個の炭素を有するシクロアルキルであり； ■ Ｒ２５は１個以上の−８（０）ｎＲ２４，−０Ｒａ　、
−０ＣＲｓ、−ＮＲ５Ｒ６で置換された１〜４個の炭素
を有するアルキル、または場合によりＣＨＯでｆ換され
た２〜５個の炭木な有するアルケニルであるが、但であ
る場合、Ｒ１２はＨであり；４）　　Ａが一〇Ｎである場合、Ｂは−Ｎ３ではなく；
５）　　Ａが（ＣＨ３）２ＣＨである場合、ＢはＮＨＣ
Ｏ２Ｈ３Ｃｔではなく；６）　　ＡがＯＲ５である場合、ＢはＮＲ２ではなく；
７）　　ＡがＦである場合、ＢはＮＨＣＯ２ＣＨ３でハ
ナイ〕で示される抗菌剤またはその薬学的Ｃ：適当な塩
が開示されている。

いずれもの前記文献中には本発明の新規な抗菌化合物は
示唆されていない。

本発明Ｃ二よれば、下記式〔ここで式中、１Ｈ４注体またはそれを含有するラセミ
混合物Ｃ二ついて、あり；Ｕは１または２であり；Ｒ３はＨ，１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまた
は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ４はＨ１１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
４個の炭素原子を有するアルケニル、３〜４個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたはＯＲｓであり；Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；ＸはＣＨ２，０、ＳまたはＮＲ６であり；Ｒ６はＨまた
は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは１〜６であり；そしてＲ１およびＲ２は一緒にしてＲ２、ＨおよびＯＨ。

＝Ｏ，ＨおよびＮ（Ｒ６）　２　、　＝ＮＯＨ、＝ＮＯ
Ｒ５、＝ＮＯ＋！ｌ’Ｒ４ま１）　　ｎが２である場合
にはＸはＳではなく；そして２）　　ｎが３である場合にはＸはＯまたはＮＲ，ｓで
はない。〕を有するオキサゾリジノンまたはその薬学的に適当な塩
が提供される。

また後記で詳細に記載するが、式（りの化合物の製造方
法も提供される。

さらに、式（１）の化合物を含有する医薬組成物並びに
哺乳動物の細菌感染症を治療するためＣ二式０）の化合
物を使用する方法も提供される。

好ましい化合物は、式（りにおいて（１）Ｂが−Ｎヨハ、４（ここで、４はヨ、。Ｒ３また
はＯＲ５である）であり；または（ｂ）　　Ｒ１およびＲ２が一緒シニしてＲ２、Ｈおよ
びＯＨ。

（ｃ）　　ｎが１〜２であり；または（ａ）　　ＸがＣＩ（２である、オキサゾリジノン類である。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）（二おいて（ａ）　　
Ｂが−Ｎｌ（ｇｃＴ（３であり；または缶）　　Ｒ１お
よびＲ２が一緒にしてＲ２、Ｈおよび（ｃ）　　ｎが１
であり；または（ｄ）　　ＸがＣＨ２であるオキサゾリジノン類である。

具体的に好ましいのは下記の化合物である。

・　　（ｔ）　−Ｎ　−（３−（２，３−ジヒドロ−１
−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド；・　　（ｔ）　−Ｎ　−（３−（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミド；・　　（ｔ）−Ｎ−
（３−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イルメチル〕アセトアミド式（１）の化合物は少なくとも１個のキラル中心を有し
そしてそれ自体２糧の個々の異性体または両方の混合物
として存在する。本発明は左旋性異性体（ｔ）（本発明
における該化合物の多く：二関しては（Ｓ）異性体と称
することができる）並びに（Ｒ）と（Ｓ）の両異性体を
含有する混合物に関する。さらに別のキラル中心は、Ｂ
基中またはＲ１とＲ２が一緒になってＨおよびＯＨであ
るかもしくはＨおよびＮ（Ｒ６）２である場合に存在す
ることができる。本発明は前記の可能な立体異性体全て
（−関する。

本発明において、式（１）の化合物のｔ−異性体に下記
配置の化合物を意味する。すなわちＢがＮＨＡｃおよび
非常（＝類似の墓である場合、この異性体はＣａｈｎ−
Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法（二おいて下記のよ
うに（Ｓ）−異性体として記載される。

合　　成Ｒ１およびＲ２を一緒にしてＲ２でありそしてＸおよび
ｎが前記の定義を有する式（１）の化合物は下記のよう
にして製造することができる。

スキーム１（Ｉｔ）（ｌｉｔ）　　　　　　キシｖ７ Δ 式（ＩＩ）の化合物は、その塩酸塩を還流溶媒例えばキ
シレン中においてホスゲンで処理すること１二よりイソ
シアネー）（Ｉ）ｌ二変換される。その他の溶媒例えば
ベンゼンまたはトルエンを使用してもよい。インシアネ
ー）　Ｑｌｌ）をキシレンまたはトルエン中で還流し臭
化リチウムおよびトリブチルホスフィンオキシトの存在
下（ニゲリシジルブチレートと反応させるとオキサゾリ
ジノン（資）が得られる。化合物（社）をＯ℃〜室温に
おめてメタノール中のナトリウムメトキシドまたはエタ
ノール中のナトリウムエトキシドで処理するとアルコー
ル（Ｖ）が得うレル。次１ニアルコール（ｖ）全公告さ
れたヨーロッパ特許出願第１２ス９０２号および￥５１
８４，１７０号の各明細書のさき（：述べた方法（二よ
って化合物（ロ）〜＠（二変換することができる。Ｌｌ
はＣＬ　、　Ｂｒ　、　Ｉ　、ＯＭｓまたは○Ｔｓであ
ることができる離脱基である。Ｒ２もまた離脱基であり
、ＣＬ　、　Ｂｒまたは工であることができる。

グリシジルブチレートはＷ、Ｅ、　ＬａｄｎｅｒとＣ）
、Ｍ。

Ｗｈｉ　ｔｅ　ｓ　１ｄｅｓ著ｒ、ｙ　、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　１０６　。

７２５０（１９８４）に記載の方法によって分割されう
る。この合成中（９）−グリシジルブチレートを使用す
ることによって式（１）の化合物のｔ−異性体を製造す
ることができる。

Ｒ１およびＲ２を一緒（ニジてＲ２ではない、前記の定
義を有する式（１）の化合物は以下のようＣニして製造
することができる。

式（至）の化合物を室温（：おいて酢酸および無水酢駿
中、酸化クロム（６）で酸化するとケトン（Ｘｌｌｌ）
が得られる。ＸがＳである場合その硫黄は前記反応条件
によってスルホキシドまたはスルホンに酸化されうるで
あろう。しかしながら、それらはアルコール溶媒例えば
エタノール中での接触的水素化によって逆に容易ζニス
ルフイド（二還元されうる。

次Ｃ：ヶトン（ｘｍ）は標準操作で化合物（ＸＦ／）〜
（Ｘ■）に変換されうる。例えば該ケトンを０℃〜室温
において溶媒例えばメタノールまたはエタノール中の水
素化はう素アルカリ金属例えば水素化はう素ナトリウム
でヒドロキ７基に一還元すると化合物（ｘ■）になる。

（Ｘｌｌｌ）を室温〜８０℃シーおいてアルコール溶媒
例えばメタノールまたはエタノール中で７７ノ水素化は
う素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈ
ｙｄｒｉｄｅ）の存在下に（Ｒ６）２ＮＨと反応させる
とアミン（ＸＶ）が得られる。（ｘｍ）を室温〜１００
℃はおいてアルコール溶媒例えばメタノールまたはエタ
ノール中で塩基例えばピリジンまたはトリエチルアミン
の存在下（：ヒドロキシアミン塩酸塩またはＨ２Ｎ０Ｒ
５で処理するとオキシム（ＸＶ）になる。（ＸＶＩ）の
製造は、（ＸＩＩ［）を三フッ化ホウ素エーテラートを
含有する還流溶媒例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
またはジオキサン中において１−アミノ−４−メチルビ
ペラジンと反応させることによるか、後記実施例１８に
記載されている。

式（１）の化合物の薬学的に適当な塩は、当業者に知ら
れた多数の方法で製造されうる。Ｒ１、Ｒ２、Ｘまたは
Ｂが塩基性窒素を含有する場合、薬学的（二許容しうる
塩には例えば酢酸、塩酸、硫酸、燐酸、コハク酸、フマ
ル酸、アスコルビン酸およびグルタル酸のような酸での
処理から得られる塩が含まれる。

以下の実施例によって本発明はさら１：よく理解されよ
う。実施例中、特記しない限り部および百分率は１鎗で
示される。

実施例　１（リ−Ｎ−Ｃ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ
チル〕アセトアミド（Ｉ　：　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１Ｘ＝Ｃ
Ｈ２，ｎ−＝１、Ｂ−ＮＨＣＯＣＨ５）の製造Ａ：５−
イソシアネートインダン（ｌＩｌ　；　Ｘ−ＣＨ２、ｎ
＝１）の製造キシン／（４００ｄ）中に溶解した５−アミノインダニ
’（２０Ｆ、０．１５モル）　（７）溶液１：　ＨＣｌ
ガスを３０分間通して泡立たせた。次にこの混合物を還
流し、還流下にホスゲンを通して泡立たせた。反応が完
了したら、反応混合物を冷却させながらその中に窒素を
通して泡立たせた。キシレンを真空中で除去し、得られ
たイソシアネー）　（ＩＩＩ　；　Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１
）を次反応１−　Ｍ　抜用イタ。

Ｂ　：　（１）　−Ｎ−Ｃ５−（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕ブチレート（Ｍ；Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝
１）の製造臭化リチウム（０，７Ｅｌ、９ミリモル）およびトリブ
チルホスフィンオキシト＜１．９６ｆ、９ミリモル）を
キシレン（２００ｗｄ）中に溶解した溶液を１時間還流
した。熱源を外して、前記Ａからのイソシアイ・−ト（
［［；　Ｘ＝ＣＨ２，ｎ＝１）および（胸−グリシジル
ブチレート（１８，６ｒ、０．１５モル）をキシレン（
７５ｒｎｇ）中に溶解した溶液を徐々に加えた。１時間
還流した後にキシレンを真空中で除去し、残留物をメチ
レンクロライドで希釈し次いでブラインで洗浄した。分
離した有機層を乾燥した（　ＪＳ○４で）。粗生成物を
フラッシュ力ラムグロマトグラフイーにより精製して標
記化合物（■；　Ｘ＜Ｈ２、ｎ＝１）２６ｆ（６７％）
を得た。ＩＲ（ニート）　１７５２　ｃｍ−’　；　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＪ３）δニア、４３　（ｓ、　ＩＨ）、７
．１８　（Ｓ、’　２Ｈ）、４．８＋　（ｍ、　ＩＨ）
　、　４．３３（２ｄｄ、　　２Ｉ（）、　４．１０　
（ｔ、ＩＨ）、　３．８Ｃ１（ｄｃｉ、　　ＩＨ）、　
２Ｂ８（ｄｄ、　　４Ｈ）、２．３３　　（ｔ、　　２
Ｈ）、　２゜０７　（ｐ、　　２Ｆ（）、　１．６０（
ｍ、　　２Ｈ）、０−９２　（ｔ　−３Ｈ）　；　ＭＳ
　：　ＩＴｌ／ｚ′５０　′５−１４７０　（酬）Ｃ１
７Ｈ２１ＮＯ４としての計算値、３０り、１４７１　；
ｒａｌｏ　＝　−４２゜（Ｃ＝０．８．ｃＨｃ’１５）Ｃ：（Ｊ）−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−１：３−（２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オ
キソオキサシリシフ　）　（Ｖ　；　Ｘ＝ＣＨ７、ｎ＝
１）の製造ブチレート（！Ｖ　；　Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１　）　（５
９？、０．１３モル）を室温で１時間メタノール（５０
ｏｙ）中においてナトリウムメトキシド（７１（１１ｇ
、１５ミリモル）で処理した。メタノールの除去後、残
留物を１０チメタノールーメチレンクロライドで処理し
、固形物を戸去した。溶媒を除去して標記化合物（Ｖ　
；　Ｘ＝Ｃ！（２、ｎ＝１）　２４．７９　（８２％）
を白色固形物として得た。融点２０９〜２１２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ：　７．４３　（ｓ、　　１Ｈ
）、７．２０　（ｓ、２Ｈ）、４．７２　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）、３．９９　（ｍ、　　５Ｈ）、５．７６　（ｍ、
ＩＦ（）、　　２．８７（ｄｄ、　４Ｈ）、２．７５８
　（ｂｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　　２．０７　Ｃｐ、　２
Ｈ）Ｄ　：　（１）　−５−アジドメチル−Ｎ−［３−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２
−オキソオキサゾリジ７　］　（■；　Ｘ＝ＣＨ２、ｎ
＝１）の製造ア／Ｌ／ニア−／Ｌ／　（Ｖ　；　Ｘ＝ＣＨ２，ｎ＝１
）　（２３Ｆ、０．０９９モル）をメチレンクロライド
（３００ｍｌりおよびトリエチルアミン（２８ｄ）に溶
解した溶液にメシル（Ｍｓ）りＣ７５イド（２２，５Ｐ
、０．１９モル）を０℃で加えた。次にこの混合物を室
温で１時間攪拌した。さらにメシルクロライド（６２，
０，０５モル）およびトリエチルアミン（７３ｄ）を加
え、その反応混合物を連続して２時間攪拌した。それを
プラインで洗浄し、分離した有機層を乾燥Ｌ　（ＭｇＢ
Ｏ４で）次いで溶媒を蒸発させてメシレート３０．８９
を得、これをＤ項”（５００ｍＡ）中（二溶解し次いで
８５℃で６時間ナトリウムアジド（１２，９ｆ、　０．
１９８モル）で処理した。反応混合物を水で希釈し、メ
チレンクロライドで５回抽出した。合体した有機層をプ
ラインで洗浄し、乾燥させた（　Ｍｇ８０４で）。溶媒
を真空中で除去して標記化合物（■；　Ｘ＜Ｈ２，ｎ＝
１）２６９（１００％）を固形物として得た。ＩＲ（ヌ
ジョール）　：２１　ｏｔ　。

１７３０　Ｃｒ’；　　ＮＭＲ（ＣＤＣ７５）　　δ　
ニア、４２　　（ｓ、ＩＨ）、　７．１７（ｓ。

２Ｈ）、　４．７５　　（ｍ、ＩＨ）、　４．０５　　
（ｔ、　　１Ｈ）、　！１．８０　　（ｄｄ、１）（）
、３．６３　（２ｄｄ、　２Ｈ）、２．８５　（ｄｄ、
　４Ｈ）、２．０５（ｐ、　２Ｈ）；（ｃａｎ　＝−１
２２°（Ｃ＝１．　ＣＨ５ＣＮ）Ｅ：（ｔ）−ｓ−アミ
ノメチル−Ｎ−（：　３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン〕塩
酸塩（■；ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１　）の製造アジド（Ｖｌ　；　Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１）（２５Ｆ、０
．０９７七ル）をグライム（４００ｒＲｔ）中に溶解し
た溶液にトリメチルホスファイト（１４，９ｍＺ、　０
．１３モル）を加え、その混合物を６５℃で１時間加熱
した。次に５０多塩酸１０−を加え、その反応混合物を
１１時間還流した。さらに５０チ塩酸１５ｄを加え、そ
れを連続して１．５時間還流した。溶媒を真空中で除去
し、残留物をグライムで洗浄し。

高真空下に乾燥して標記化合物（■；　Ｘ＝ＣＨ２。

ｎ＝１）８．７Ｐ（５４％　）を得た。融点〉２１９℃
（分解）。

Ｆ　’−Ｃ１）−Ｎ−Ｃ５−＜２．５−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イルメチル〕アセトアミド（Ｉ；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、
Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１　、　Ｂ＝ＮＨＣＯＣＨ５）の製造
塩酸基（■；　Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１　）　（８，７ｆ、
３２　ミリモル）　ヲＴＨＦ−Ｈ２０（３０ｄ−５ｍ）
中（二溶解した溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中
和した。次に無水酢酸（４，ｌｒ、４１ミリモル）を加
えた。

ｐ）ｌを６〜７に調整するためにさらに水酸化ナトリウ
ム溶液を加えた。テトラヒドロフランを除去し、水性層
をクロロホルムで５回抽出した。

クロロホルム層をプラインで洗浄し次いで乾燥した（　
ＭｇＳＯ４で）。溶媒を除去して（Ｊ）、−Ｎ−〔３−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕−２
−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミ
ド８．８Ｆ（１００％）を白色固形物として得た。融点
１３１〜１５３℃。ＩＲ（ヌジョール）：１７３５、１
６５５　ｃｍ−１；　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ１５）δ：　７
．３７　（ｓ、１Ｈ）７．１７　（ｓ、　２Ｈ）、＆４
７　（ｂｓ、　１Ｈ）、　４．７３　（ｍ、　ＩＨ）、
４．０２　（ｔ、　ＩＨ）、５．７８　（ｄｄ、　ＩＨ
）、！１．６！ｌ　（ｍ、　２Ｈ）。

２．８７　（ｄｄ、　４Ｈ）、２−０７　（ｐ−２Ｈ）
−２−００（ｓ　−３Ｈ）　ｔＭＳ　：　Ｖｚ　２７４
．１３１０　（Ｍ＋）、　Ｃ１５ｆ（１８Ｎ２０３とし
ての計算値２７４．１３１７　；　ＣａＪＤ＝−３１°
（Ｃ＝１　、　ＣＨ５ＣＮ）実施例１に記載の操作を使
用することにより、下記の表Ｉに記載の化合物を製造し
た。

表　　■ １Ｄ　ＣＨ２１Ｎ３　１　　−１２２°（ｃ＝１．ＣＨ
３ＣＮ）１ｇ　　Ｃ）（２１ＮＨ２１＞２１９紛焦ＨＣ
Ｉ塩）ＩＦ　ＣＨ２１ＮＨＣＯＣＨ３１１５１〜１３３
−３１°（ｃ＝１．ＣＨ５ＣＮ）２　Ｃ’Ｈ２１ＮＨＣ
ＯＣＨ３ｄｌ５　ＣＨ２１ＮＨ３０Ｃ３Ｈ７１４ＣＨ２２ＮＨＣＯＣＨ３１５ＣＨ２３ＮＨＣＯＣＨ３１６０１ＮＨＣＯ−ｄ７７０１ＮＨＣ○２ＣＨ５１８０２Ｎ１（ＳＯＣＨ５／９０２　Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３１１０Ｓ１冊ＣＯＣＨ３１１１Ｓ　ｌＮＨ３０２ＣＨ５１１２Ｓ　３ＮＨＣＯＣ４Ｈ９１１３ＮＨＩ　ＮＨＣＯＣＩ（３１１４ＮＣＨ３２Ｎ５　　ｄｌ１５　ＮＣ４Ｈ９２ＮＨ３０Ｃ３Ｈ７ｌ実施例　１６（Ａ’）　−Ｎ−Ｃ３−＜２．３−ジヒド０−ｉ−オキ
’／−ＩＨ−インデン−５−イル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（Ｉ；Ｒ１、
Ｒ２＝Ｏ、Ｘ＝ＣＴ（２、ｎ＝１　、　Ｂ−ＮＨＣＯＣ
Ｈ５）の製造酸化クロム（■）　（３，５８Ｆ、３５，
８ミリモル）を酢酸（３５ｍ／）および水（８，７５ｄ
）に溶解した溶液に酢酸（３５ｒ１１ｔ）および無水酢
酸（１０，６ｍ／）中の化合物（Ｉ）　（Ｒ１＝Ｒ２＝
Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２、ｎ＝１　、Ｂ＝ＮＨＣＯＣＨ５）（７
２，２５，５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で
一夜攪拌し、次いで水を加えた後にメチレンクロライド
で６回抽出した。合体した有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム、プラインで洗浄し次いで乾燥した（　ＭｇＳＯ４
で）。溶媒を除去して粗生成物を得、それをフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して（１）−Ｎ−
１ｊ−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデ
ン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル
メチル〕アセトアミド２．５５Ｐ（３５％）を白色固形
物として得た。融点１６３〜１６５℃；工Ｒ（ＣＩ（（
Ｊ５）：　１７５９．１６９９．１６０８　ｒＷＬ−１
；　ＮＭＲ（ＣＤＣ’１５）δ：　７．７３　（ｄ、　
１Ｈ）、７．６７　（ｓ、　ＩＨ）、７．５０　（ｄ、
　ＩＨ）、６．４５　（ｂｓ、　１Ｈ）、４．８３　（
ｍ、　ＩＨ）、４１３　（ｔ、　ＩＨ）、５．８８　（
ｄｄ、　ＩＨ）、３．７０　（ｔ、　２Ｈ）、　３．１
！ｌ　（ｔｏ　２Ｈ）、２．７０　（ｔｔ　２Ｈ）、２
．０５　（ｓ、　３Ｈ）；　ＭＳ：　ｌ’ｚ　２８８．
１１１６（Ｍ十人Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２０４としての計算値
２８８，１１１０；（ａ）Ｄ＝−４４°（Ｃ＝＝１．　
ＣＨ５ＣＮ）実施例　１７（１＞　−Ｎ−Ｃ５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロ
ギシーＩＨ−インデンー５−イル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（１；　　Ｒ
１，Ｒ２＝Ｔ（、○Ｈ、Ｘ−ＣＨ２、ｎ＝１　、Ｂ＝Ｎ
ＨＣＯＣＨ５）の製造Ｃ１）　−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ
−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリ
ジン−５−イルメチル〕アセトアミド（０，５ｆ、１．
７３ミリモル）をエタノール（１０ｄ）およびＴＨＦ（
２，ｄ）中（＝溶解した溶液に水素化はう素ナトリウム
（２６５ｊＩｇ、６．９４ミリモル）を加えた。この混
合物を室温で３時間攪拌し、次いで１０％塩酸で反応を
停止（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）させた。

エタノールを除去し、残留物を１０’！５塩酸で希釈し
次いで熱クロロホルムで３回抽出した。合体したクロロ
ホルム層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４
で）。溶媒を除去して粗生成物を得、それをフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して（１）−Ｎ−
Ｃ５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イルメチル〕アセトアミド３８５＃Ｉｇ（７７％）を白
色固形物として得た。融点１５８〜１５９℃；工桓ヌジ
ョール）３２８６、　１７３７．　１６５３　ｃｍ−１
；　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：８．２７（ｂｓ
、　　１Ｈ）、　７．４０　　（５，ＩＥ（）、　７．
３３　　（ｓ、２Ｈ）、　５．２２（ｂｓ、ＩＨ）、　
５．０２　　（ｂｓ、１Ｈ）、　４．７０　　（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　４１０（ｔ、ＩＨ）、３．７３　　（ｔ、　　
ＩＨ）、　　３．４０　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．
９０　（ｍ。

ＩＨ）、　２．７２　　（ｍ、ＩＨ入　２．３３　（ｍ
、　　１Ｈ）、　１．８３　　（ｓ、３Ｈ）。

１．７７　（ｍ、　　ＩＨ）；ＭＳ：　ｒｎ／ｚ　２９
０．１２７０　（Ｍ＋）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２０４として
の計算値２９０．１２６７；ＣａＪＤ＝−１９°（Ｃ＝
１　、　ＣＨ３０Ｈ）実施例　１８（菊−Ｎ−１：３−〔１，２−ジヒドロ−１−（４−メ
チル−１−ピペラジニルイミノ）−１Ｈ−インデ／−５
−イルヨー２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル
〕アセトアミド（’　；Ｒ１ｓ　Ｒ２＝Ｎ−Ｎ　Ｎ−■
３゜１−ＪＸ＝ＣＨ２、ｎ＝１、Ｂ＝ＮＨＣＯＣ’Ｈ５）の製造三
フッ化硼素ニーテラー）（０，０５ｍｇ）および４人モ
レキュラーシーブを含有するジオキサン（５カｌ／り中
における（１）　−Ｎ−Ｃ５−（２，！ｌ−ジヒドロー
１−メ゛キソー１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキ
ソオキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミド（０
，２ｔ、　’１．＜Ｓ　９ミリモル）および１−アミノ
−４−メチルピペラジン（１２０Ｒｇ、１．０４ミリモ
ル）の混合物を一夜還流した。溶媒を除去し、残留物を
クロマトグラフィーにかけて標記化合物１２７ｊＩｇ（
４８チ）を得た。融点〉２００℃（分解）；ト丁ＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　８．２７　（ｂｓ、　ｉＨ）。

７．６７〜７．５０　（ｍ、　３Ｈ）、４．７３　（’
ｂｓ、　１Ｈ）、４１５　（ｔ　＊　１ｕ）、５．７７
　（ｔ、　１Ｈ）、３．４０　（ｍ、　２Ｈ）、５．Ｇ
Ｏ（ｒｏ、　２Ｈ）、２．８０（ｍ、　　６Ｈ）、　　
２．４６　　（ｂｅ、　　４Ｈ）、　　２．１８　　（
ｓ、　　５Ｈ）、　　１．８ろ＜ｓ、３Ｈ）；　ＭＳ　
：　ｍ／ｚ　！１８５．２１０７　（Ｍ＋）、Ｃ２０Ｈ
２７Ｎ５０５としての計算値５８５．２１１４実施例１６〜１８に記載の操作を使用することにより、
下記の表■に記載の化合物を製造した。

投与形態本発明の抗菌剤は、哩乳動物の体内における薬剤の作用
部位と活性薬剤との接触を生ずる任意の手段によって投
与することができる。これらの薬剤は、個々の治療剤と
してかまたは治療剤の組合せとして、医薬に関して使用
するのに利用される任意の常套手段；二よって投与する
ことができる。これらの薬剤は単独で投与することがで
きるが、一般には選択する投与の経路および標準医薬処
方を基：二して選択された医薬担体と共に投与される。

投与する用量は、勿論、個々の薬剤の薬力学的特性、投
与の形式、経路、患者の年令、健康状態および体重、症
状の性質および程度、同時治療の穏類、治療の頻度およ
び望まれる効果のような既知のファクターによって変化
する。普通活性成分の１日の服用量は体重１ｋｙ当たり
約５〜２０１１？であることができる。より強力な本発
明化合物を使用する場合には通常１日当たり２〜４回に
分けた経口用量でかまたは徐放形態で与えられ、Ｂ、１
日につき１に１当たり５〜１５譜９好適には５〜７．５
Ｒ９が望ましい効果を得るのに有効である。これらの薬
剤はまた、非経口的に投与することもできる。

ヒトにおける意図される治療食レベルは１日に２〜４回
の分割量にして体重ｉ　ｋｙ当たり５〜２０　Ｈの経口
投与：二より達成されるべきである。

内用に適した投与形態（組成物）は１単位当たり活性成
分的１．０　ｍｇ〜約５００１４９を含有する。

これらの医薬組成物において活性成分は通常組成物の全
重量を基にして約０．５〜９５重ｉ％の量で存在する。

活性成分はカプセル、錠剤および粉剤のような固形製剤
でかまたはエリキシル、シロップおよび懸濁液のような
液体製剤で経口的に投与することができる。それはまた
、滅菌した液体製剤で非経口的に投与することもできる
。

ゼラチンカプセルは、活性成分並びにラクトース、スク
ロース、マンニトール、テンプン、セルロース誘導体、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような
粉末状担体を含有する。同様な希釈剤を使用して圧縮錠
剤を製造することができる。錠剤およびカプセルは、一
定の時間にわたって医薬を連続放出するように持続放出
製剤として製造することができる。圧縮錠剤はいずれも
の不快な味を遮藪するためにそして錠剤を大気から保護
するために糖被覆またはフィルム被覆することができ、
また、胃腸管中の選択的崩壊のための腸溶コーティング
も出来る。

経口用の液体製剤は、患者が受容しやすいように着色剤
および風味剤を含有することができる。

一般に、水、適当な油、塩水、水性デキストロース（グ
ルコース）および関連した糖溶液およびグリコール類例
えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコー
ルが非経口溶液のための適当な担体である。非経口用の
溶液は、好適には、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤
およびもし必要ならば緩衝物質を含有する。単独または
組合せで用いる硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
またはアスコルビン酸のような酸化防止剤は適当な安定
剤である。また、クエン酸およびその塩並びにＥＤＴＡ
ナトリウム塩も使用される。さらに、非経口溶液はベン
ズアルコニウムクロライド、メチル−またはプロピル−
パラベンおよびクロロブタノールのような防腐剤を含有
することができる。

適当な医薬担体は、この分野における標準参考書である
Ａ、　０ｓｏｌ著ｒＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅ−ｕｔｉＣａｌ　５ｃｉｅｎｃｅＪに記載され
ている。

本発明化合物の投与に対する有用な医薬剤形は以下のよ
うに例示することができる。

カプセルそれぞれのカプセルが粉末状活性成分７５８９、ラクト
ース１５０Ｑ、タルク２４属ｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム６　Ｑを含有するようにして標準２片ハードゼ
ラチンカプセルに充填することによって多数の単位カプ
セルが製造される。

ソフトゼラチンカプセル大豆油中の活性成分の混合物を調製し１次いで容積式ポ
ンプ）：よってゼラチン中に注入して活性成分７５１ｇ
を含有するソフト、ゼラチンカプセルを形成することが
できる。これらのカプセルは洗浄しそして乾燥する。

錠剤投与量単位が活性成分７５１１ｇ、コロイド状二酸化珪
素０．２　ｊｌｌＦ　、ステアリン酸マグネシウム５ｘ
ｇ、微結晶性セルロース２５０Ｊ１９、コーンスターチ
１１１１１ｇおよびラクトース９８．８　ｍｙであるよ
うに慣用の手法によって多数の錠剤を製造する。口当た
りをよくしまたは吸収を遅延するために、適当なコーテ
ィングを施すことができる。

注射液１０容ｆ１％のプロピレングリコールおよび水中で活性
成分１．５重量％を攪拌することによって注射用に適し
た非経口組成物を製造する。溶液は、塩化ナトリウムで
等張となし次いで殺菌する。

懸濁液それぞれ５−が微粉化状の活性成分７５　ｍｙ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース２００叩、安息香酸ナ
トリウム５η、ソルビトール溶液（米国薬局方）　１．
　Ｏｆおよびバニリン０．０２５−を含有するようにし
て経口用の水性懸濁液が製造される。

用　　途試験結果によれば、本発明の新規化合物は多数の抗生物
質に抵抗するスタフィロコッカスおよびストレプトコッ
カスの菌株を包−含するダラム陽性菌に対して生物学的
に活性であるということが指摘される。本発明の化合物
はヒトおよび動物の細菌感染症例えば呼吸、胃腸、尿生
殖器系；血液；間質性液：および軟組織での疾患を治療
するのに潜在的に有用である。

後記衣ＩＩＩに示されるよう：二、式（１）の化合物は
試験管内抗菌作用を示す。ミュラー−ヒントン（Ｍｕｅ
ｌｌｅｒ−Ｅ（ｉｎｔｏｎ）プロスによる標準ミクロダ
イリューショア法（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ｔｔ
ｅｅ　ｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌ　　５ｔａｎｄａｒｄｓ
、　　Ｔｅｎｔａｔｉｖｅ　　ｓｔａｎｄａｒｄＭ７−
Ｔ　、好気的に生長する細菌に関する希釈検定法での抗
微生物感受性試験のための標準方法。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｆｏｒ　Ｃ１
１ｎｉｃａｌ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄ
ｓ、　Ｖｉｌｌａｎｏｖａ、　ＰＡ、　１９８２　）を
使用してスタフィロコッカスアウレウス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏ　−ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（
ｇｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）の試験菌株に対する
２４時間の最小阻止濃度（ＭＩ　Ｃ）を測定する。

本発明化合物の生体内効力は後記衣■に要約のデータに
よって説明される。生体内効力の測定は、２４時間以内
において対照動物に１００チ死亡率をもたらすように希
釈した感染生物の培養物をマウスの腹腔内に接種するこ
とによってなされる。これらの動物に感染させるのに用
いるＳ、アウレウスの培養物を５チ豚胃粘素水溶液を用
いて必要とされる細菌密度に希釈する。

化合物を、経口投与の場合には０．２５　％メトセル水
溶液（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ■：ヒドロキシプロビルメチル
セルロース、Ｅｌ　５　Ｐｒｅｍｉｕｍ、ダウケミカル
社）中（二または皮下投与の場合には５％ジメチルスル
ホキシド含有の滅菌蒸留水にュージャージー州のＦｉｓ
ｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）中に溶解または懸
濁する。各マウスには感染後１時間目および４時間目に
投与する。感染後７日間の試験終了まで毎日、死亡率を
記録する。各処置グループ（＝おいて感染後の７８目に
生き残った数をＦＤ５０の計算に使用する。該ＦＤ５Ｑ
はマウスの５０チが保護される化合物の投与量である（
「Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、Ｊ　９６巻
９９〜１’１！１頁１９４９年に記載のＬｉｔｃｈｆｉ
’ｅｌｄ、　Ｊ、　Ｔ、、　Ｗｉｌｄｏｘｏｎ著ｒ　Ａ
　Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｅｖ
ａｌｕａｔｉｎｇ　ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅＣｌ、　ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｓＪ参照）０表　　■ 試験管内ブロスミクロダイリューション法による最小阻
止濃度（ＭＩＣ’ｓ）１　Ｆ　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　　＞
１２８１６　　　　　　　２−４　　　　　　　　　　
　＞１２８１７　　　　　　　８　　　　　　　　　　
　　　＞１２８１８　　　　　　　８−１（Ｓ　　　　
　　　　　　＞１２８表　　■ １Ｆ　　　２．２　　　１．７１６　　　１．６　　　１．２１７　　　１．９　　　１．８１８　　１３．９　　２０．５本発明の態様を以下に要約して示す。

１）次の式■ 〔ここで式中、！異性体またはそれを含有するラセミ混
合物について、であり；Ｕは１または２であり；Ｒ５はＨ１１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまた
は２〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ４はＨ，ｉ〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜
４個の炭素原子を有するアルケニル、３〜４個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたはＯＲ５であり；Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；ＸはｃＨ２，ｏ、ｓまたはＮＲ６であり；Ｒ６はＨまた
は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは１〜５であり；そしてＢ１およびＢ２は一緒にしてＲ２，Ｈおよび○Ｈ１○ ＝○、ＨおよびＮ（Ｒ６）２　、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲ５
、＝ＮＯＣＲ４または＝Ｎ−Ｎ　Ｎ−ＣＨ３であるもの
とする。ただし１）　　ｎが２である場合にはＸはＳで
はなく；そして２）　　ｎが６である場合にはＸは０またはＮＲ６では
ない。〕ある）である前項１記載の化合物。

３）Ｒ１およびＲ２が一緒にしてＢ２、Ｈおよび１記載
の化合物。

４）　　ｎが１または２である前項１記載の化合物。

ＯＲ５である）であり。

（ｂ）　　Ｒ１およびＲ２が一緒にしてＢ２．Ｈおよび
ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＩ（または＝Ｎ−Ｎ　Ｎ−ＣＨ３で
あり、（ｃ）　　ｎが１または２であり；そしてｓ）　
　ＦｌｌおよびＢ２が一緒にしてＢ２．ＨおよびＯＨ。

またはｍｌである前項７記載の化合物。

９）　　ｎが１である前項８記載の化合物。

１０）　　（Ｊ）　−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロ−
１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミドである
前項１記載の化合物。

１１）　　（Ｊ）−Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イルメチル〕アセトアミドである前項１記載の化
合物。

１２）（→−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イルメチル〕アセトアミドである前項
１記載の化合物。

１３）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項１記載の
化合物から本質的（：なる医薬組成物。

１４）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項２記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

１５）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項３記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

１６）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項４記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

１７）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項５記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

１８）薬学的（＝適当な担体および抗菌量の前項６記載
の化合物から本質的になる医薬組成物。

１９）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項７記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

２０）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項８記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

２１）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項９記載の
化合物から本質的になる医薬組成物。

２２）薬学的（二適当な担体および抗菌量の前項１０記
載の化合物から本質的になる医薬組成物。

２３）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項１１記載
の化合物から本質的になる医薬組成物。

２４）薬学的に適当な担体および抗菌量の前項１２記載
の化合物から本質的になる医薬組成物。

２５）哺乳動物に抗菌量の前項１記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

２６）　　１１１乳動物に抗菌量の前項２記載の化合物
を投与することからなる該動物の細菌感染症の治療法。

２７）哺乳動物に抗菌量の前項３記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

２８）哺乳動物に抗菌量の前項４記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

２９）隔乳動物に抗菌量の前項５記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

５０）哺乳動物に抗菌量の前項６記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

３１）哺乳動物に抗菌量の前項７記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

６２）哺乳動物に抗菌量の前項８記載の化合物を投与す
ることからなる該動物の細菌感染症の治療法。

３３）晴乳動物（＝抗菌量の前項９記載の化合物を投与
することからなる該動物の細菌感染症の治療法。

３４）　ｒｆｒＷ乳動物に抗菌量の前項１０記載の化合
物を投与することからなる該動物の細菌感染症の治療法
。

３５）晴乳動物に抗菌量の前項１１記載の化合物を投与
することからなる該動物の細菌感染症の治療法。

３６）晴乳動物に抗菌量の前項１２記載の化合物を投与
することからなる該動物の細菌感染症の治療法。

３７）前項１記載の化合物の製造において、Ｒ１および
Ｂ２が一緒にしてＨ２以外を示す場合（二は次の式の化合物を（１）酢酸および無水酢酸の混合物中において酸化クロ
ム（Ｖｌ）と接触させて次の式の化合物を製造し；そし
て次に（１１）　　水素化はう素アルカリ金属；または（１１
Ｄ　　シアノ水素化はう素ナトリウムの存在下での（Ｒ
６）２ＮＨ；または（ψ塩基の存在下テノＨ２ＮＯＨまたはＨ２Ｎ０Ｒ５；
または（Ｖ）　　還流溶媒中における１−アミノ−４−メチル
ビにラジンと接触させることからなる前項１記載の化合物の製造方
法。

外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔ここで式中、ｌ異性体またはそれを含有するラセミ混
合物について、ＢはＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼またはＮ＿３であり；ｕは１または２であり；Ｒ＿３はＨ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキシま
たは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり
；Ｒ＿４はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２
〜４個の炭素原子を有するアルケニル、３〜４個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはＯＲ＿５であり；Ｒ＿５は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｘ＝ＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲ＿６であり；Ｒ＿６は
Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは１〜３であり；そしてＲ＿１およびＲ＿２は一緒にしてＨ＿２、ＨおよびＯＨ
、＝Ｏ、ＨおよびＮ（Ｒ＿６）＿２、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ
Ｒ＿５、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼であるものとする。ただし１）ｎが２である場合にはＸはＳではなく；そして２）ｎが３である場合にはＸはＯまたはＮＲ＿６ではな
い。〕を有する化合物またはその薬学的に適当な塩。２）薬学的に適当な担体および抗菌量の請求項１記載の
化合物から本質的になる細菌感染症を治療するための医
薬組成物。３）請求項１記載の化合物の製造において、Ｒ＿１およ
びＲ＿２が一緒にしてＨ＿２以外を示す場合には次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）の化合物を（ｉ）酢酸および無水酢酸の混合物中において　酸化ク
ロム（VI）と接触させて次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）の化合物を製造し；そして次に（ｉｉ）水素化ほう素アルカリ金属；または（ｉｉｉ）
シアノ水素化ほう素ナトリウムの存在下での（Ｒ＿６）
＿２ＮＨ；または（ｉｖ）塩基の存在下でのＨ＿２ＮＯＨまたはＨ＿２Ｎ
ＯＲ＿５；または（ｖ）還流溶媒中における１−アミノ−４−メチルピペ
ラジンと接触させることからなる請求項１記載の化合物の製造
方法。