PT88713B - Processo para a preparacao de derivados de aminometil-oxooxazolidinil-cicloalquilbenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de aminometil-oxooxazolidinil-cicloalquilbenzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT88713B
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Chia-Lin Jeffrey Wang
Mark Arvid Wuonola
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Du Pont Merck Pharma
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Description

2 o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: RS(0)n; o símbolo X representa um átomo de cloro, bromo ou fláorj o símbolo R representa um grupo alquilo e o símbolo n representa zero ou os ndmeros inteiros: 1 e 2.
Os composto estão descritos como sendo óteis no eontrôlo das do· enças bacterianas e fángicas das plantas. A patente de invenção norte-americana 29*607» re-pu- blicada em 11 de Abril de 1978, refere derivados de 5-hidroxi-metil-3-substituídas-2-oxazolidinonas de fórmula geral:
0
CH20H na qual, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de fláor ou um grupo CH^ ou CF^. Tais compostos estão descritos como possuindo propriedades anti-depressivas, tranquilizan tes, sedativas e anti-inflamatórias. A patente de invenção norte-americana IP ^-.2^0.318, datada de 10 de Fevereiro de 1981, refere compostos anti-depressi vos de fórmula geral:
0 3 7 tr_ em que o símbolo R1 pode representar, entre outros, um grupo para-n-pentilamino, um grupo SR^ em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo C^-G^ ou um grupo aestilmetiltio. A patente de invenção norte-americana Ne ^.3^-0.606, publicada por Fugitt et al., em 20 de Julho de 1982, refere agentes anti-bacterianos de fórmula geral:
Ri$(0)n Π
O
X na qual, o símbolo R^ representa um grupo de fórmula gerais CHy , CF^H, GF^ ou CFgGF^H; e 0 símbolo X representa um gru po de fórmula geral: OS^ (o símbolo R^ representa um átomo de hidrogánio ou vários grupos acilo). A patente de invenção norte-americana IP 3.637.965, publicada por Fauran et al., em 29 de Agosto de 1972, refere compostos de fórmula, geral: _^ch2r(r1)(r2) VN 0 na qual, 0 grupo -N(S,)(R2) representa, ou um radical dialquil-amino em que as.porções alquilo possuem 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical amino heterocíclico que se pode áubstitulr p0r um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono ou por um ra dical pirrolidino-carbonilmetílieo, e o símbolo R^ representa um rsdical fsnilo eventualnsnte substituído por um ou mais dos se-guintes radicais: um radical alcoxi comportando 1 a 5 átomos de carbono; um átomo de halogáíiec; um radical de trifluorometilo ou um radical car boxilo que se pode esterificar. À patente refere que estes compostos possuem propriedades hipotensoras, vasodilatadoras , espasmolí t ic as, sedativas miorrelaxantes, anagásicas e anti-inflamatórias, Não há menção de propriedades anti-bacterianas» À patente de invenção belga ]p 392.270, publicada em 25 de Agosto de 1982, refere inibidores da mono-amino-oxadase de fórmula geral:
Ar-(X)n Γ\
r~C Y ch2nhr 0 na qual, 0 símbolo R representa um átomo de hidrogánio ou um grupo alquilo ou propargilo; 0 símbolo Ar representa um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogáneo ou um grupo trifluorometilo; o símbolo n representa zero ou o minero inteiro 1; e o símbolo X representa um grupo de fórmuma geral GH^CH^-, -CH=CH-, um grupo acetileno ou um grupo -GH^O-, A patente de invenção norte-americana Ne Η-Λ61.773, PS b li cada por W. A. Gregory em 2b de Julho de 198^ refere agentes anti-bacterianos de fórmula geral: 1 ο
em que, para o isómero - v e para as misturas dos eatereo-isó-meros Jj.e d. do composto, o símbolo R1 representa um grupo de fórmula geral.* 0 HR,-· II II 5 H2S02, R^NC ou H3C ; o símbolo R9 representa um grupo de fórmula geral; -NR^R^, -N(CR3)Ri+, -H3, -II2, -W22, -SRgX, -NXZ, -KHjjR^, -N£CR7 ou -N=SxO)nRgR95 os símbolos R^ e R^ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a k áto mos de carbono ou um grupo ciclo-alquílieo de 3 a 8 átomos de carbono; o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral M^R^ ou ORy, o símbolo R^ representa um grupo alquilo de 1 a átomos de ear bono; o símbolo R^ representa um grupo alquilo, comportando 1 a 't áto mos de carbono, eventualmente substituídos por um ou mais halogéneo(s); os símbolos Rc e RQ representam cada um, independentemente, um o y grupo alquilo comportando 1 a ^ átomos de carbono ou, considerados conjuntamente, representam um grupo de .02- 6 fórmula geral -(CH ) -· 2 p o símbolo R^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 0
II
Vc3> 0
0 J -C(CH2)mCQ2H, -CCH=CBC02H, ( Y-C02H >
I
9 representa um grupo alquilo C^-C^j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ou um grupo CHgOH ou CIígSH; » símbolo R-q símbolo R-^2
O O o símbolo à representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, o símbolo Z representa um catião aceitável sob o ponto de vista fisiológico; o símbolo m representa os ntímeros inteiros 2 ou 3; o símbolo n representa zero ou o námero inteiro 1; e o símbolo p representa os námeros inteiros 3, b ou 5) e quando o símbolo R10 representa um grupo alquilo C^C^, o símbolo Rx pode representar, também, o grupo CH^SÍO)^ no qual o simbolo q representa zero ou os námeros inteiros 1 ou 2; ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os pedidos de patentes de invenção europeias Hs 12?»902, publicado em 12 de Dezmbro de 198^, e m 18^.170, publicado em 11 de Junho de 1986, referem agentes anti-bacterianos de fórmu la gerais
Y A
B na qual, para o isómero J^e para as misturas dos estereoisé meros Jl e d do composto, o símbolo A representa um grupo: -no2, -S(0)nR v -S(0) 2-W=S(0)pE 2R3> “SH 0 tl -cokr^r6, B 5 -SCR^, -CORgg, -CORg^ i "C"R23 0 0 il II CO S- CO tó 0 — 0CRo t 8 0CRo 1 Í-Ea3> -Ç-R2?, -cr-r9. 1 3 , -Ç-R2?, CN, -ORj 1 e6 H r6 > haloge^so, -NR^Rg, -NCOR^., NS(0)nR^ CR^COR-^ÍGR.^, ~|R23 * ou um grupo alquilo C^-Cg, eventualmente substituído por 1 ou átomo(s) de halogdneo, grupo OH, ou = 0, sem ser na posição alfa, ou um grupo de fórmula geral S( alcenilo alcinilo C2-C^ ou ciclo-alquilo
o símbolo R-^ representa um grupo alquilo C^-0^, eventualmente substituído por 1 ou mais átomo(s) de halogéneo, OH, CN, NR,JRg ou COgRg» alcenilo ^2*^4’ -M9R10; ; 0 Π 0 I! -NHCR ; -NZCR.; -IXn; -NX0; -HRnX; lEXZ ; 4 4 c- . y os símbolos R2 e R^ representam eada um, independentemente, um grupo alquilo G^-Gg ou* considerados conjuntamente, representam um grupo de formula geral:
-(ch2V 0 símbolo R^ representa um grupo alquilo 0^-0^, eventualmente substituído por 1 ou mais átomos de halogéneo; os símbolos R^ e Rg representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^ ou ciclo-alquilo C^-C8; o símbolo R representa um grupo de formula geral -HR^Rg, -OR^ ou NHCRf-; 0 0 símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^; 0 símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou ciclo-alquilo C^-Cg. 0 símbolo \0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, alcenilo C^-G , cicloalquilo V°4’ 0E8 ou ΆΑΐΛ* os símbolos R-q_ e R-qa> representam, cada um, independentemen te um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-G4, ou considerados conjuntamente, representam um grupo de formula geral: o símbolo λ representa um átomo decloro, bromo ou iodo; o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^-C^ ou U02, ou os símbp los Á e Y, considerados conjuntamente, podem representar um grupo de fórmula geral: -0-(CH2) ^.0-; o símbolo Z representa um catião aceitável sob o ponto de vista fisiológico; o símbolo n representa aero ou os números inteiros: l ou 2; o símbolo p representa aero ou o número inteiro 1; o símbolo q representa os números inteiros: 3, 4 ou 5> o símbolo r representa os números inteiros'· 4 ou 5» o símbolo t representa os números inteiros: 1, 2 ou 3: o símbolo B representa os grupos de fórmula geral: R,« 0 |12 „ j12 -2JH2, -N-C-R13, -N-3(0)^^ ou N 5 o símbolo R^c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-C^ ou ciclo-alquilo G3“cqj o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente substituído por l ou mais átomos de halogénec alcenilo C^-C^; cicloalquilo - G^; fenilo; um grupo de fórmula geral: -CH^OR^; um grupo de fórmula geral: -CH(0R^)0R^y; 0 -CH0S(G)VR^; CR^5 -OR^s -CE^; os grupos amino--alquílicos derivados de aminoácidos C0 , tais como: glicina, L-alanina, L-cisteína, L-prolina e D-alanina grupos de fórmula geral: -NR^RgQ ou C(1^2^21^225 o símbolo R^ representa um grupo alquilo C^-C^, e^entualmente substituído por 1 ou mais átomo(s) de halogéneo; o símbolo R^5 r®PresQ^ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, eventualmente substituído por 1 ou mais átomo(s) de halogéneoj os símbolos Rlg e R^ representam cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-C^ ou, considerados conjuntamen te, representam um grupo de formula gerais o símbolo representa um grupo alquilo G^-C^ ou aralquilo c7”cn5 os símbolos El0 e R^q representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; os símbolos R2i e R22 rePreseatam caâa um, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C^-C^, ciclo-alquilo Cg-Cg, fenilo ou, considerados conjun tamente, representam um grupo de fórmula geral o símbolo U representa os ndmeros inteiros: 1 ou 2; o símbolo V representa zero ou os ndmeros inteiros ; 1 ou 2; o símbolo m representa os mimeros inteiros: 2 ou 3: o símbolo S representa os ndmeros inteiros: 2, 3? *+ ou 5, e o símbolo R23 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo Gj-Cg eventualmente substituído por 1 ou mais halogéneos , ou ciclo-alquilo Cg-Ggj o símbolo Rgi^. representa um grupo alquilo C^-C^ ou ciclo-alqui- lo C3“C85 o símbolo R2tj representa um grupo alquilo C^-C^, eventualmente substituído por 1 ou mais grupo(s) de fórmula geral: 0 -SCO)^^^, -ORg, -OCRg, -HR^Rg, ou um grupo alceni- 11 lo C2-C^, eventualmente substituído por CHO; ou os ssus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; sob condição de que: 1) quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: CH^S-, então o símbolo B não representa o grupo: CH0 I 3 -n-co2ch3j i 2) quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: CH^SO,,-, então o símbolo B não representa o |H3 -H-COCF^;
GEL I 3 grupo: -N-CGCH^ ou o grupo: 3) quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: HoNS0o- e o símbolo B representa um grupo de
fórmula geral: -N -—CR^, então o símbolo R.^ re" presenta um átomo de hidrogénio; » 1+) quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: -CI, o símbolo B não representa um grupo de fórmula geral: 5) quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: (CH^CH, o símbolo B não representa um grupo de fórmula geral: KHCOCHgCl; 6) quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: 0R^9 então o símbolo B não representa um grupo de fórmula geral: HHgl 7) quando o símbolo A representa um átomo de fláor,então símbolo símbolo B não representa um grupo de fórmula geral: RHCCgCH^. 12
Herihuma das referências mencionadas antes, sugere os novos compostos anti-bacterlanos da presente invenção»
Resumo da Invenção
De acordo com a presente invenção, preparam-se oxazoli-dinonas que possuem a fórmula geral:
na qual, para o isómero Λ ou para as misturas racémicas que o contêm, o símbolo B representa um grupo de fórmula gerais R-, 0 Η·5 i3 II i3,, m2, -N— 0-¾., -N-S(0)uR^ ou N3j em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^q ou ciclo-alquilo CyCg, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C -C^, alcenilo Cg-C^ ou ciclo-alquilo 0^-¾ ou um grupo de fórmula geral: CR^j na qual o símbolo representa um grupo alquilo G^-C^ e o símbolo u representa o número inteiro 1 ou 2; o símbolo X representa 0, S, um grupo CH^ ou um grupo de fórmula geral: NR^, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^j o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 35 e 13 os símbolos R^ e considerados con^untamente representam =0, H2, Η θ OH, H e IJ(R6)2, um grupo =N0H ou / \ N-lí K-OEL ou um grupo de fórmula geral sNOR* ou \—/ 3 5 0 sROCR^j sm que os símbolos R^, R^ e têm os signi ficados, definidos, definidos antes; ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; na condição de que: 1) quando o símbolo n representa o ntímero inteiro 2, então o símbolo X não representa um átomo de enxofre; e 2) quando o símbolo n representa o ntímero inteiro 3j então o símbolo X não representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fármula geral: NR^.
Também se fornece um processo de preparação de compostos de fórmula geral (I), descrito adiante, mais detalhadamente.
Como aditamento, fornece-se uma composição farmacêutica contendo ua composto de fórmula geral Cl) e um método de utilização de um composto de fórmula gera.l (I) para tratamento de in fecções bacterianas nos mamíferos.
Aspectos Preferidos
Gs compostos preferidos são as oxasolidinonas de fórmula geral (I), na qual:
Ca) o símbolo B representa um grupo de fórmula geral: 0 I» , ' . -rlHCRij., em que o símbolo \ representa um átomo de Mdroge nio ου um grupo GH^ ou CP.^; ou (t) os símbolos R^ e R^j considerados conjuntamente, representam H2, H e 011, =0, =H0H, ou =N-N N-CEi^, (c) o símbolo n representa o niimero inteiro: 1 ou 2; ou (d) o símbolo 1 representa o grupo CHg.
Compostos mais preferidos são as oxazolidinonas de fórmula geral (I), na qual: 0 t» (a) o símbolo B representa um grupo : ou (b) os símbolos e R0, considerados conjuntamente, representam EL, H e GH, -0« ou um grupos A /—\ =N-N_J-CH3, (c) o símbolo n representa o ndmero inteiro 1; ou (d) o símbolo A representa o grupo: CI-I^.
Bspecificamente preferidos são os seguintes compostos: . (-()-11-/- 3-(2,3-di-hidro- 1-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilme tí1./acetsmidaj . í f)-li-/ 3-(2,3-di-bidro-lH-inden-^-il)-2-oxo-oxozoli din-5-ilmetii^acetamida . 3-(2,3-di-hidro-l-lildroxi-3H-inden-5-il)-2- - ojvo- oxa z oli di n- 5- i Ime t i l J ac e t ami da.
Rescrigão Detalhada
Os compostos de fórmula geral (I) contêm, pelo menos um centro quiral e, como tal, existem dois isómeros individuais ou uma sua mistura. A presente invenção diz respeito ao isómero t le^ógiro que, para muitos dos compostos da presente invenção, se Ιί
pode referir como o isómero (S) , assim como ãs misturas que con têm os isómeros (R) e (S). Centros quirais adicionais podem estar presentes no grupo B, ou quando os símbolos R^ e Rg, con-siderados conjuntamente, representam um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxi ou um átomo de hidrogénio e um grupo de fórmula reral: íKR^Íg· A presente invenção diz respeito a todos os possíveis estereoisómeros dos compostos anteriores»
Para os propósitos da presente invenção, o isómero t dos compostos de fórmula geral (I) significa (representa) compostos da configuração descritaj quando o símbolo B representa o grupo: KHãc e grupos referidos, contíguos, este isómero é descrito como o isómero (8), na nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelogs »
Síntese
Compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos R^ e R^> considerados con^untamente, representam uma molécula de hidrogénio e os símbolos X e n têm os significados, definidos antes, podem preparar-se do seguinte modos
Ssq.
Squema 1
1. HO(j) 2. COCj Δ
O O LiBr, n-BujP»0xileno Δ (TV) oo |\—/^OCCj*
NiOMe MeOH Ο φ 1. MSC1 OU TsCl2 base 'WNA0 — :;i:r —2 f oo '-Oh2· NaS3 Χ'^ΛνΑ0 (VI) C^N, 1. P(0Mc)3, glima 2. HCt. H20 "“OCX. 0A, N O P (VII) NH2-HC1 r*cq R5S(0)u-L2 °u o (R«Ô20 / base ,CH!,OCXa, S ^ o O (vm> NHCR*
(CHz)bOCl 1 x"V^nA0 (X) 0)URJ
Rj-L, bue
Rj-L, bue ‘AAa fi (IX) ___ N O Rj K. NS(0)uR5 (XI) ja
Cs compostos de fórmula geral (II) convertem-se em iso-cianatos (III) por meio de tratamento dos seus sais cloridratos com fosgénio, nc seio de um solvente, à temperatura de refluxo, tal como xileno. Pode utilizar-se outros solventes, tais como benzeno ou tolueno. Os isocianatos (III) reagem com o butirato de glicidilo na presença de brometo de lítio e óxido de tribu-tiifosfina em xileno ou tolueno, à temperatura de refluxo, para originarem oxazolidinonas (17). Os compostos (17), após trata-tar.ento com mêtóxído de sódio em metanol ou etóxido de sódio em etanol, h, temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, originam álcoois (7). Depois, os álcoois (7) podem converter-se em compostos (71)-(11) por meio do processo descrito, previamente, nos pedidos de patente de invenção europeia, publicados, Nss. 127.902 e 18^*170. 0 símbolo representa um grupo eliminável que pode ser cloro, bromo, iodo, OMs ou OTs. 0 símbolo L2 re= presenta, também, um grupo eliminável e pode ser cloro, bromo ou iodo. 0 butirato de glicidilo pode preparar-se por meio de processos descritos por í*J. S. Ladner e G. M. WMtesides, J. Am., Chem. Soe». 106, 725>0 (198^)» Pode preparar-se o isómero t dos compostos de fórmula geral (I), utilizando butirato de glicidilo (R) na síntese.
Gs compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos R^ e R2, considerados conjuntamente, não representam uma molécula de hidrogénio, mas têm o significado, descrito previamente, podem preparar-se do seguinte aio do:
Esq- 19
Esquema, 2
A oxidação dos compostos de fórmula geral (XII) com óxi do de crómio (VI), em ácido acético e anidrido acético, à temperatura ambiente, origina cetonas (XIII). Quando o símbolo X representa um átomo de enxofre, este pode ser oxidado para se obter um sulfóxido ou unia suifona, por meio das condições reac-cionais anteriores. Porém, podem ser reduzidas, facilmente, a sulfitos por meio de hid.rogenação catalítica no seio de um sol vente alcoólico, tal como o etanol.
Depois, as cetonas (XIII) podem converter-se em compostos (XIV)-(XVII) por meio de processos "padrãon. Por exemplo, um boro-hidreto de metal alcalino, tal como boro-hidreto de sódio, num solvente,tal como metanol ou etanol, a uma temperatura de C-°C h. temperatura ambiente, reduz a cetona no grupo hidroxi para originar compostos (XIV). A reacção das cetonas (XIII) com um grupo de fórmula geral: (R^)^^, na presença de cianoboro-hi 21
dretc de sódio, no seio de um solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol, da temperatura ambiente h temperatura de 80°C, origina aminas (XV). 0 tratamento de cetonas (XIII) com cloridrato de hidroxlaraina ou com um grupo de fórmula geral: HgNCRjp na presença de uma base, tal como piridina ou trietil-amina, no seio de um solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol, da temperatura ambiente à temperatura de 100°C, origina óximas (XVI). A preparação de um composto de fórmula geral (XVII) está descrita, adiante, no Exemplo 18, por meio da reac-ção de uma cetona (XIII) com 1-amino-e-metiipiperazina, no seio de um solvente à temperatura de refluxo, tal como tetrahidrofu-rano (THF) ou dioxano contendo eterato de trifluoreto de boro.
Os sais dos compostos de fórmula geral (I), aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem preparar-se por vários processos conhecidos pelos especialistas na matéria.
Quando os símbolos R£, X ou B contêm um azoto básico, os sais sob o ponto de vista farmacêutico, incluem os que resul tam do tratamento com ácidos, tais como ácido acético, clorídri co, sulfárico, fosfórico, suecínieo, fumárico, ascórbico e glu tárico. jí presente invenção pode ser compreendida, mais adiante, por meio dos exemplos seguintes, em que as porções e as per centagens são em peso, a menos que se indique o contrário.
Exemplo 1
Preparação da (|)-N-/* 3“( 2,3-di-hidr©-20-inden“5=-3.1)-2-oxo-oxazolidin-5-iImeti1Jacetamida (I; X=CH2, n= . 1, B=HHC0CH3) 21
Parte A: Preparação de 5-iaocIanatoinda.no (III, X=CH2, n= 1)
Borbulhou-se o gás I-IC1 através de uma solução de 20 g (C,l5 moles) de 5-aminoindano em à-GC ml de xileno, durante 30 minutos. Depois, aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo e borbulhou-se fosgénio através da mistura, àquela temperatura. guando a reacção se completou, borbulhou-se azoto através da mistura, enquanto a reacção arrefecia. Eliminou-se o xi leno ln vacuo e submeteu-se, directamente, o isocianato resultante (III, X=CH2, n=l) à reacção seguinte.
Parte B: Preparação do butirato de (£)-17-^3-(2,3-di--hidro-]H-ind@n-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il“ metilc J (IV, X=CH2, n=l)
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 1 hora, uma solução de 0,73 g (9 mmoles) de brometo de lítio e 1,96 g (9 mmoles) de óxido de tributilfosfina em 200 ml de xileno. Eliminou-se o calor e adicionou-se lentamente, uma solução de iso cianato (III, X=CH2, n=l) da Parte A e 18,6 g (0,13 mole ) de butirato de (B)-glicidilo em 75 ml de xileno. Após aquecimento à temperatura de refluxo, durante 1 hora, eliminou-se o xileno in vacuo. diluiu-se o resíduo com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica separada. A purificação do produto impuro, por meio de cromatografia de coluna rápida, ori ginou 26 g (67 <0 do composto em título (IV, X=CH2, n=l). I. V. (naturais) í 1752 cm"1; 22
SM (CDC 1^) 6: 7,¾ (S,IH), 7,18 (9,2η), l*,83 (n,lfí), **,33 (2dd,2H), >*,10 (t,lH),3,80(dd,lH),2,88(dd,4H), 2,33 (t , 2H), 2,07 (p,2H), 1,60 (m,2H), 0,92 (t,3H)j MSs m/z 3Q3,tò70 (M+) calculado para 303,1^715 C<*7D = -¾0 (C=0,8, CHC12)
Parte C: Preparação de (&)~5”MdroxlmetiX-I-zr 3-(2,3-di--hidro-ffi-lnden-5-11)-2-oxo-oxazolidinaJ (7, X=GH2, n=i)
Irataram-se 39 g (0,13 moles) de butirato (17, X=CH2, n=l) com 710 mg (13 mmoles) de metoxido de sódio em 500 ml de metanol, ã temperatura ambiente, durante 1 hora. Após elimina ção do metanol, tratou-se o resíduo com cloreto de metileno-me tanol a 10 % e filtrou-se o sólido. A eliminação do solvente originou 2^,7 g (82 f0) do composto em título (V, X=CH2, n=l), sob a forma de um solido branco; P. F. 209 - 212°C; SM (CDCl^) S : 7,¾ (s, ]fí), 7,20 (s,2H), k,72 (m,3H), 3,99 (m,3H), 3,76 (m,lH), 2,87 (dd^H), 2,68 (bs,3H,0H), 2,07 (p, 2H)*
Parte B: Preparação de UM-aaidometil-N-/* 3-( 2,3-di--hidro-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxasolidina J __(VI, X=CH2, n=l) A uma solução de 23 g (0,099 mole ) de álcool (7, X=GH2, n-1) em 300 ml de cloreto de metileno e 28 ml de tri-etilamina, h temperatura de 0°G, adicionaram-se 22,5 g (0,19 mole ) de cloreto de mesilo (Ms). Depois, agitou-se a mistura h temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionaram-se 6 g (0,05 mole ) de cloreto de mesilo e 7,3 ml de trietilamina e 23
agitou-se continuaments, durante 2 horas. Lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-sé (MgSQ^) a camada orgânica separada e evaporou-se o solvente para se obterem 30»8 g do me si lato que se dissolveram em 500 ml de Dl#1 e se trataram com 12,9 g (0,198 mole ) de assida de sódio, h. temperatura de 85°C, durante 6 horas. Biluíu-se a mistura reaccional com água e extraiu- se com cloreto de metileno, 5 vezes. Lavou-se a camada orgâ nica reunida, com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se (MgSO^). A eliminação do solvente in vácuo originou 26 g (1CG °β}) do composto em título (TI, X=CHr,j n=l), sob a forma de um sólido. I, V, (nujol): 2101,1730 cm”1; RKN (CDC13) 6 : 7,^2 (s,lH), 7,17 (s,2H), >+,73 (m,lH), >+,05 3,80 (dd,H), 3,63 (2dd,2H), 2,35 (dd,UH), 2,05 (p,2H); foojj* = -122° (C=l, GH^GH).
Parte 3: Preparação do cloridrato de (l)-5-aminometil- -N-/*3-(2,3-di-hi dro-1H-inden-5-i1)-2-oxo-oxazo-lidinaJ (VII, A=CE2, n=l) L·. uma solução de 25 g (0,097 mole ) de azida (VI, a=GH2, n=l) em 4-00 ml de glima, adicionaram-se 1^,9 ml (C,13 mole ) de fosfito de trimetilo e aqueceu-se a mistura è. tem peratura de 65°C, durante 1 hora. Depois, adicionaram-se 10 ml de ácido clorídrico a $0 f0 e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 11 horas. Adicionaram-se 15 ml de ácido clorídrico a 5G % s aqueceu-se, continuamente, à tempe ratura de refluxo, durante 1,5 horas. Sliminou-se o solvente ln vácuo e lavou-se o resíduo com glima e secou-se sob alto vácuo para se obterem 8,7 g (31 2* %) do composto em título (¥11), â=CH2, n=l); p. F.: >219°C (dec.)
Parte F: Preparação de (t)-N-/"3-(2,3-di-hidro-3H-inden--5>-il) - 2-oxo- oxas o lidin-5-i Iraeti 1 ^7ac e t amida 1 (I; X=CH2, n=l, B = NHCOCH^)
Neutralizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, uma solução de 3»7 g (32 mmoiss) de sal cloridrato (¥IX, X=CH2) n=l) em 30 ml - 5 ml) de THF-H^O. Depois adicionaram-se 1+,lV g (*+1 mmoles) de anidrido acético. Adicionou-se mais solução de hidróxido de sódio para ajustar o pH a 6-7. Eliminou-se o tetrahidrof urano e extraiu-se a camada aquosa como clorofórmio, três (3) vezes. Lavou-se a camada de clorofórmio com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se (MgSO^K A elimina— ção do solvente originou 8,8 g (100 %) de (l)-N-/ 3-(2,3“di~hidro -lH-inden-5-il)”2-oxo-oxazolidin-5-iliaetil-7acetamida, sob a forma de um sólido branco; P· F.í 131~133°05 2 ¥. (nujol): 1735, 1655 cssf2 (CDClj) $ s 7,37 (e,13), 7,17 (s,2H), 6,47 (bs,lH), h-,73 (m,3H), 02 (t,3H), 3,78 Ud,lfí), 3,63 (m,2H), 2,87 (dd,4H), 2,07 (p,2H), 2,00 (s,3H)j MS : m/z 27^,1310 (/), calculado para 27^,1317^ l&J = -310 (C=l, gh3ch) o
Com utilização dos processos descfitos no Exemplo 1, prepararam-se ou pode preparar-se os seguintes compostos de Quadro I. c
Quadro I (CH2) n
«í '0
B X n B Isõmero p.f. C°C) [a] D ch2 1 n3 £ -1220 (c=l, CH3CN) ch2 1 nh2 £ >219 (dec, EC1 sal) ch2 1 NHCOCH3 £ 131-133 -31° 1 (c=1,CH3CN) ch2 1 NHCOCH3 d£ ch2 1 NHC0C2H5 £ ch2 2 NHCOCH3 £ ch2 3 NHCOCH3 £ 0 1 NHCO- d£ 0 1 NHC02CH3 £ 0 2 NHSOCH3 £ 0 2 N(CH3)COCH3 £ s 1 NHCOCH3 £ s 1 NIS02CH3 £ s 3 NHCOC^g £ NH 1 NHCOCH3 £ NCH3 2 n3 d£ NC4H9 2 NHSOC3H7 £
Exemplo 16
Preparação de {()-Η-/"3-(2,3-di-Mdro-l-oxo-IH-inderi-5-il)--2-oxo-oxazolidin-5-ilnietil7acstamida (Ij R ,Rg=0, X=CI-I2, N=l, B=MC0CEj A uma solução de 3,58 g (35,8 ramoles) de óxido de crómio (VI) em 35 ml de ácido acético e 8,75 ml de água, adicionaram-se 7 g (25,5 moles) do composto (I) (R =R =H, X=CH2, n=l, B=I?HGGCH^) em 35 ml de ácido acético e 10,6 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente, durante a noi te, a depois, extraiu-se com cloreto de metileno, três (3) vezes, após a adição de água. Lavou-se a camada orgânica reunida, com bicarbonato de sódio saturado e uma solução concentrada de clore to de sódio e secou-se (MgSO^), A eliminação do solvente originou o produto Impuro que se purificou por meio de cromatografia de coluna rápida para se obterem 2,55 g (35 f0) de (¢)=^-/^3=(2,3--di-bidro-1-oxo-Hí-inden-5“Il)-2-oxo-oxasolidIn-5-ilmetilJ7ace-tamida, sob a forma de um sólido branco; Pe F163 - i65°C$ I. v. (0EC13): 1759, 1699, 1608 ca"1; RM (CDC13) S s 7,73 (djlE), 7,67 (s,3H), 7,50 (d,3H), 6,^3 (bs,lH), 4-,83 U,1K), 4,13 (t,lE), 3,83 (dd,3H), 3,70 (t,2H), 3,13 (t,2H), 2,70 (t,2H), 2,03 (s,3E)j MS : m/z 288,1116 (M*), Calculado para C^H288,11105 (C=X, CH^H) .
Exemplo 17
Preparação de (£)-N-/"3~(2,3~di-hidro-l=hidroxi-lfí-in-den-5-il)-2-oxo-oxasolidin-5-dImetil _7acetamida (1$ R1,R0=H,OH> a=CH2, n-l, B=MCCCH3) Á uma solução de 0,5 g (1,73 amole ) de (£)-!-/* 3-(2,3- 4 -õi-hidro-1-oxo-1H-inden-5-i1)-2-oxo-cxazolidin-5-ilmetilJ~ acetamida ein 10 mi $3 etanol e 2 ml de THF, adicionaram-se 26p mg (6,9*+ mmoles) de boro-hídreto de sódio„ Agitou-se a mis t\,ra b. temperatura ambiente, durante 3 boras, antes de arrefe^ cer com acido clorídrico a 10 f0 · Eliminou-se o etanol, diluíu--S3 o resíduo com ácido clorídrico a 10 f0 e extraiu-se com cio-rofórmio quente, três (3) vezes. Lavou-se a camada de cloroíor mic reunida, com unia solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se (Ha^SO^)· À eliminação do solvente originou o produto impuro que se purificou por meio de cromatografia de coluna rápida para se obter 335 mg (77 %) de (£)-N-/* 3-(2,3-di-hidro-l- -bidroxi-]H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5“ilmetil^7acetamida, sob a forma de um sólido branco; P. F. l58 - l59°Gj I. T'. (nujol): 3286, 1737, 1653 cm"1; BIlí (DMSC-dg) è : 3,27 (bs, 1H), 7,4c (s, ]H), 7,33 (s,2H), 5,22 íbs, III), 5,02 (bs,HI), b-,70 (τη,ΙΗ), ^,10 (t,JH), 3,73 3,H-0 (s,2K), 2,90 (m, ISO; MS s m/z 290,1270 (M+), Calculado para C^II^IÍgOq,, 290,1207; = -19° (C=l, Cí^CH).
Exemplo 18
Preparação de (-£)-&-/* 3-^f l,2-di“bAâro-l-( Waetil-l-pipe., r assini limino 5 - 1H- inden- 5- i 1J- 2-o xo- oxazo li din- 5- i lme ti 1«. acetamida (Ι,ΚΊ» R« = K· 2 I!
a=CH2, n=l, B=I'IHC0CH^)
Aqueceu-se b temperatura de refluxo» durante a noite, •uma mistura de 0,2 g (0,69 mmole) de (•O-I-/’ 3-(2,3-di-hidro-l--oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil J^acetamida e 120 mg (1,04 mmole) de l-amino-4-metilpiperazina em 5 ml de di-oxano contendo 0,05 ml de eterato de trifluoreto de boro e pe-neiros moleculares 4&. Eliminou-se o solvente e cromatografou--se 0 residuo para se obterem 127 ®g (48 %) do composto em titulo*, P. P.: >200°0 (dec.)í M (DMSO-dg) S: 8,27 (bs,lH), 7,67-7,50 (m,3H), 4,73 (bs,lH) 4,13 (t,lH), 3,77 (t,lH), 3,40 (m,2H), 3,00 (m,2H), 2,80 (m,6H), 2,46 (bs,4H), 2,18 (s,3H), 1,83 (s,3H); MS: m/z 385,2107 (M+), calculado para O^H^^O^, 385,2114.
Por meio da utilização dos processos descritos nos Exemplos 16-18, prepararam-se ou pode preparar-se os seguintes compostos do Quadro II.
Quadro II
Ex. X n RlJ*2 B Isõmero p.f. (°C) . Wn 16 ch2 1 =0 nhcoch3 SL 163-165 -44° (C=1,CH3 17 ch2 1 H,0H nhcoch3 SL 158-159 -19° (C=1,CH3 18 ch2 1 =n-n^jí-ch3 nhcoch3 t >200° (dec) 19 ch2 1 h,nh2 nhcoch3 t 20 ch2 1 H,N(CH3)2 nhsoch3 SL 21 ch2 1 =N0H nhcoch3 t 22 ch2 2 =noch3 0 NH2 t 23 ch2 3 II =N0CC3l7 n3 SL 24 0 1 =0 nhcoch3 àSL 25 0 1 H,0H nbco2ch3 l 26 0 2 =0 nhcoch3 í M l—^ 27 0 2 =N-N N-CH3 w 3 NHS0C2H5 l 28 S 1 H,0H NHC0<] SL 29 S 3 h,nh2 N(CH3)C0CH3 L 30 NH 1 =0 nhcoch3 L 31 nch3 2 H,0H nhso2ch3 dSL 32 NC4H9 2 =N0C4Hg n3 àSL
Formas de Dosagem
Os agentes anti-bacterlanos da presente invenção podem administrar-se por meio de quaisquer vias que produzem contacto do agente activo com o local de acção dos agentes no corpo dos mamíferos. Podem administrar-se por intermédio de quaisquer meios convencionais, apropriados para utilizar em conjunção com as composições farmacêuticas, quer como agentes terapêu ticos individuais, quer como combinação de agentes terapêuticos. Podem administrar-se isoladamente, mas geralmente administram-se com um veículo farmacêutico escolhido na base da via de administração adoptada e prática farmacêutica "padrão”. A dose administrada variara, naturalmente, segundo fac-tores conhecidos, tais como: características farmacodinâmicas do agente particular; seu modo e via de administração; idade, estado de saúde e peso do receptor; natureza e extensão dos sin tomas; espécide do tratamento coexistente; frequência do tratamento; e efeito desejado. Usualmente, uma dose de ingrediente activo pode ser de cerca de 5 a 20 miligramas por quilo de peso corporal. Vulgarmente, quando se utilizam os compostos mais potentes da presente invenção, utilizam-se 5 a 15, e de preferência, 5 a 7,5 miligramas por quilo de peso,por dia, administrados em doses orais, divididas 2 a 4 vezes por dia ou em formas de libertação retardada, o que é eficaz para se obterem os resul tados desejados. Estes medicamentos podem administrar-se, também, por via parantérica.
Os niveis terapêuticos projeetados para os seres humanos deverão obter-se por meio da administração oral de . 5-20 mg/kg de peso corporal, dados em doses divididas, duas (2) a quatro (4) vezes por dia. Dode aumentar- 31 ir. -se as doses nas infecções graves ου. em perigo de vida*
As formas de dosagem (composições) apropriadas para 'ad ministração interna contêm cerca de 1,0 miligramas a cerca de 5CC miligramas de ingrediente activo, por unidade» Mestas composições farmacêuticas, o ingrediente activo deverá estar presente, normalmente, numa quantidade de cerca de 0,5 a 95 % por peso, baseado no peso total da composição. 0 ingrediente activo pode administrar-se por via oral, em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos e pós, ou em formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xa ropes e suspensões. Também, se pode administrar por via paren-tárica, em formas de dosagem líquidas, esterilizadas.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó, tal como lactose, sacarose, manitol, amido, derivados celulósicos, estearato de magnésio, ácido esteárico e si milares. Pode utilizar-se diluentes similares para preparar os comprimidos. Tanto os comprimidos, como as cápsulas podem preparar-se sob a forma de medicamentos de libertação retardada pa ra que a libertação contínua do ingrediente activo se verifique durante um determinado espaço de tempo (algumas horas). Os comprimidos podem ser revestidos de açtícar ou de película para mas carar qualquer gosto desagradável e proteger os comprimidos da atmosfera, ou ser envolvidos por revestimento entérico para desintegração selectiva no tracto gastro-intestinal.
As formas líquidas de dosagem para administração oral podem conter agentes corantes ou agentes correctivos do sabor para aumentar a aceitação dos doentes.
Sm geral, a água, um óleo apropriado, uma concentração salina, dextrose (glucose) aquosa e soluções açucaradas afins 9 glicois, tal como propiienoglicol ou polietilenoglicois, são veículos apropriados para soluções parentáricas. As soluções para administração parentárica contêm, de preferência, um sal hid.ro-soldvel do ingrediente activo, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente, substâncias-tampões. Anti-oxidan tas, tal como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido as-córbico, isoladamente ou combinados, são agentes estabilizantes apropriados. Tambóm se utilizam o ácido cítrico e os seus sais e o SDTA de sódio. Adicionalmente, as soluções parentéricas po dem conter conservantes, tal como cloreto de benzalcdnio, metil ou propil-paraben e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos apropriados estão descritos em Remingto^s Pharmaceutical Sciences. A. Osol, um texto alusivo "padrão", nesta matória.
As formas de dosagem farmacêuticas, apropriadas, para administração dos compostos da presente invenção podem ilustrar--se do modo seguinte: Cápsulas
Um grande minero de cápsulas (unidade) preparam-se por meio do enchimento "padrão" de cápsulas de gelatina endurecida, de duas peças, contendo cada uma, 75 miligramas do ingrediente activo em ρό, l50 miligramas de lactose, 2*i miligramas de talco e 6 miligramas de estearato de magnásio. Cápsulas de gelatina mole
Prepara-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de sementes de soja e injecta-se por meio de uma bomba de desloca- 33
mento positivo dentro de gelatina para ss formarem cápsulas de gelatina mole contendo 75 miligramas do ingrediente activo. -Lavam-se as cápsulas e secam-se.
Compirmidos
Prepara-se um grande ndméro cie comprimidos por meio de processos convencionais, de modo que cada unidade de dosagem contenha 75 miligramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silicone coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 250 miligramas de celulose microc£istalina, 11 miligramas de amido de céreais é 9$, 8 miligramas de lactose. Pode aplicar-se revestimentos apropriados para aumentar a aceitação do sabor ou para retardar a absorção.
Injecções
Uma composição parentáriea,apropriada para administração por meio de Injseção, prepara-se por agitação de 1,? % do peso do ingrediente activo em 10 % do volume de propilenogli-col e água. Torna-se a solução, isotónica, com cloreto de sódio e esteriliza-se.
Suspensões
Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral, de modo que cada 5 mililitros contêm 75 miligramas de ingredien tes activos, finamente divididos, 200 miligramas de celulose de carboximetilo de sódio, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1?0 gramas de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mililitros de bau nilha. 3k
Utilização
Os resultados dos testes indicam que os novos compotos da presente invenção são, biologicamente,activcs, contra as bactérias Gram-positivas incluindo estirpes de estafllococos e estreptococos, resistentes a múltiplos antibióticos® Estes compostos são, potencialmente, úteis para o tratamento de infec ções bacterie.nas nos seres humanos e nos animais, incluindo doenças dos aparelhos respiratório, gastro-intestinal e genito--urinário; sangue; fluídos intersticiais e tecidos moles®
Como se mostra no Quadro III, os compostos de fórmula geral (I) exercem efeito sntibacteriano in vitro. Um método de microdiluíção "padrão" (National Committee for Clinicai Standarás. Tentative Standard M7-1. Métodos "padrão" para os testes de susceptibilidade ã diluição anti-microbiana para as bactérias que crescem aerobicamsnte. National Committee for Clinicai Labor atory St andareis, Villanova, PA* 1982) utiliza cal do Mieller-Hinton para determinar as concentrações mínimas ini bitórias em 2*+ horas (CMI* s), nos testes para as estirpes de Stauhylococcus aureus e Escherichla çoli. A potência destes compostos in vivo está exemplificada por intermédio dos dados resumidos no Quadro 17. As determinações da eficácia in vivo efectuam-se por meio da inoculação ín-peritoneal, em murganhos, de culturas do organismo infeetante, diluídas, para produzir 100 CJ0 de mortalidade nos animais de con trôlo, dentro de vinte e quatro {2k ) horas. A cultura de S. aurgus utilizada para infectar os animais foi diluída para a densidade bacteriana requerida, utilizando-se mucina gástrica de porco, aquosa, a 5 p» Os compostos são dissolvidos ou sus-
pensos em Methocel® aquoso a 0,25 $ (Methocel®: hidroxi-propilmetilcelulose, El5 Premium, Dow Chemical Company) para ' administração oral ou. em água destilada esterilizada contendo dimetilsulfóxido a 5 % (Fisher Scientifie Company, Pairlawn, NJ) para administração subcutânea» Após a infecção , 1. hora e k ho ras depois administram-se as doses aos murganhos» Sete (7) dias após a infecção regista-se a mortalidade, diariamente, até terminar o teste, Ao sétimo dia após a infecção utiliza-se o nómero de de sobreviventes em cada grupo de tratamento, no cálculo da DE^q, a dose do composto que protege 50 % dos murganhos (Litchfield, J. T. e Wildoxon. Um método simplificado para avaliar as experiências dose - efeito. J. Phamacol Exp» Ther.. 96 : 99-113, 19*+9.
Qua- 36
In litro Concentrações Mínimas.Inibitórias em Caldo de Microdiluição (MIC’s)
Concentração Mínima Inibitória ________^seZalL—____~__
Ns Staphylococcus aureus Bischerichia coii 1F 2 >128 l6 2-Λ >128 17 8 >128 18 8-16 >128 Quadro IV In Vivo ACtividade dos compostos Contra Stauhvlecôccue Aureus em um Murganho Modêlo, em estado Letal Agudo 3x. Ef* Administração Oral Administração Subcutânea 1F 2.2 1,7 16 1,6 1,2 17 1,9 1.8 18 13,9 20,3
Rei- -37-
REIV INDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
(I) na qual relativamente ao isõmero ou misturas racémicas que o contêm, B representa um grupo N^ ou Ní^ ou um grupo de fórmula ae-ral ^3 0 ou R3. , em que representa um áto- -n**-c-r4 -n-s(0)ur5 f

Claims (6)

  1. mo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalqui- lo C3 8, R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo alcenilo C2_4 ou cidoalguilo ^3.4 ou um grupo de fórmula geral OR^, na qual Rj. representa um grupo alquilo 4 e u representa o número inteiro 1 ou 2; X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo CH2 ou um grupo de fórmula geral NRg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo n representa um número inteiro de 1 a 3; e R.^ e R2 representam, considerados conjuntamente, um átomo de oxigénio, uma molécula de hidrogénio, um grupo =NOH ou =N-N^ ''N-CH- \_3 0 II ou um grupo de fórmula geral =NOR^ ou =NOCR4, em que R^ e Rg têm o significado definido antes; ou um dos símbolos R.j e R2 representa um átomo de hidrogénio quando o outro representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral N(Rg)2 na qual Rg tem o significado definido antes, ou dos seus sais aceitáveis sob o'ponto de vista farmacêutico, com a condição de (1) X não representar um átomo de enxofre quando n representa o número inteiro 2 e (2) X não representar um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR , citado antes, O quando n representa o número inteiro 3, caracterizado pelo facto: para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, considerados conjuntamente, uma molécula de hidro- -39-
    génio e B, X e n têm o significado definido antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    (Hl)
    na qual η, X e B têm o significado definido antes, com (i) óxido de crómio (VI) no seio de uma mistura de ácido acético e anidrido acético, para se obter um composto de fórmula geral
    vCH:>
    (XIII) B na qual η, X e B têm o significado definido antes, e depois com (ii) vun borohidreto de um metal alcalino; ou (iii) um composto de fórmula geral (Rg^NH, na qual Rg tem o significado definido antes, na presença de cianoboro-hidreto de sódio; ou (iv) hidroxilamina ou um composto de fórmula geral H2NORg, na qual R,- tem o significado definido antes, na presen- ça de uma base; ou (v) 1-amino-4-metilpiperazina no seio de um dissolvente em condições de refluxo.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo de fórmula geral 0 , na qual R^ representa um átomo -NHCR. 4 de hidrogénio, um grupo CH^ ou um grupo de fórmula geral OR^, na qual R,- tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  3. 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 e R2 representam, considerados conjuntamente, um átomo de oxigénio, uma molécula de hidrogénio, um grupo =NOH ou =N-N V N-CH. / \ ou um dos símbolos R^ e R2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- -41-
    f ct paração de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo CH2 , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual 0 (a) B representa um grupo de fórmula geral _Nhcr na <3ua'1- representa um átomo de hidrogénio, vim grupo CH^ ou um grupo de fórmula geral OR^ > na qual R^ tem o significado definido antes; (b) R^ e R2 representam, considerados conjuntamente, um átomo de oxigénio, uma molécula de hidrogénio, um gru- /*— -A. ' po =NOH ou um grupo oN-N'’ ^N-CH. , ou um dos símbolos \ , j R^ e R^ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxi; (c) n representa um número inteiro 1 ou 2; e (d) X representa um grupo CH2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
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