PT88765B

PT88765B - Processo para a preparacao de derivados de amino-metil-oxo-oxazolidinil-aroil-benzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88765B
Application number: PT88765A
Authority: PT
Inventors: Walter Adelman Gregory; Hollis Smith Kezar Iii
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1988-10-14
Publication date: 1992-12-31
Also published as: EP0312000B1; CA1320730C; MY103784A; SU1616517A3; ATE73783T1; JPH01132570A; AU617366B2; HU199810B; ZA887683B; EP0312000A1; NO884594L; KR890006602A; FI884755A0; FI884755A; NO174551C; DK573988A; HUT49864A; NO174551B; AU2396288A; DK573988D0

Description

No momento presente não existem produtos antibacterianos gue proporcionem todos os aspectos considerados vantajosos Existe um desenvolvimento contínuo da resistência das estirpes bacterianas. Normalmente consideram-se aspectos desejáveis para os produtos antibacterianos uma redução das reacções alérgicas e de irritação no local de injecção e um maior período de semi-vida biológica (isto é, uma maior actividade in vivo).

A patente de invenção norte-americana NR 4 128 654 de. positada por Fugitt e outros, em 5 de Dezembro de 1978 descreve entre outros, os compostos de fórmula geral

na qual

A representa um grupo de fórmula geral RS(O)^;

X representa um átomo de cloro, bromo ou fluor Cl, Br

R representa um grupo alquilo(C^-C ); e n representa 0, 1 ou 2.

Os compostos estão descritos como sendo de utilidade para controlar doenças fúngicas e bacterianas das plantas.

Na patente de invenção norte-americana NR 29 607 de novo requerida em 11 de Abril de 1978 descrevem-se derivados de

5-hidroxi-metil-3-substituido-2-oxazolidinonas de fórmula geral

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo H, F, OH^, ou CF^. Tais compostos estão descritos como exibindo propriedades anti-depressoras ,tran_ quilizantes, sedativas e anti-inflamatórias.

A patente de invenção norte-americana NR 4 250 318 depositada em 10 de Fevereiro de 1981, descreve compostos anti-depressores da fórmula geral

na qual

R representa, entre outros, um grupo para-n-pentil-ami

-3~Ύ „ no, um grupo ãe fórmula geral SRem que R^ represen ta um grupo alquilo (C^-C^), ou um grupo a cetil-metil_ -tio .

A patente de invenção norte-americana N9 4 340 606 de_ positada por Fungitt e outros em 20 de Julho de 1982 descreve agentes anti-bacterianos da fórmula geral

R₇S(O) n

na qual

R1 representa um grupo metilo, etilo, difluoro metilo ou trifluorometilo ou CF ?CF; e

X representa um grupo de fórmula geral, ORna qual R? representa um átomo de hidrogénio ou diversos radicais acilo

A patente de invenção norte americana NS 3 687 965 de_ positada por Fauran e outros em 29 de Agosto de 1972 descreve com postos de fórmula geral

na qual

-N(R )(R ) representa um radical dialquil-amino em que a porção alquilo comporta entre um e cinco átomos de

-4carbono, ou um radical amino-heterocíclico eventualmente substituido por um radical alquilo comportando um a cinco átomos de carbono ou por um radical pirro. lidino-carbonil-metilo; e

R3 representa um radical fenilo facultativamente subs. tituido, transportando um ou vários radicais seguintes:

um radical alcoxi comportando um a cinco átomos de carbono;

um átomo de halogéneo;

um radical trifluoro-metilo; ou um radical carboxilo o qual pode ser esterificado.

A patente especifica que estes compostos possuem propriedades hipotensoras, vasodilatadoras, espa smolíticas, sedati. vas, miorrelaxantes, analgésicas e anti-inflamatórias. Não exis. te qualquer referência a propriedades anti-bacteriana s.

Λ patente de invenção Belga NQ 892 270 publicada em 25 de Agosto de 1982 descreve inibidores de monoamino-ox ida se de fórmula geral

na qual

R representa um átomo de hidrogénio, o grupo alquilo (C1-C4) ou propargilo;

Ar representa um grupo fenilo eventualmente substitui, do tendo como substituinte um átomo de halogéneo ou

um grupo trifluorometilo;

n representa o número 0 ou 1; e

X representa um grupo -CH^CH-, -CH=CH-, acetileno ou

-CHO-.

A patente de invenção norte-americana N° 4 461 773 pu. blicada por W. A. Gregory em 24 de Julho de 1984 descreve agentes anti-ba cterianos da fórmula geral

OR na qual para os estereoisómeros 1 e para as misturas de estereoisómeros d e 1 do composto ₀

II

Rl representa um grupo de formula geral R SO , R R NC NR _c 2 2 3 4

H ⁵ ou R₃C ;

representa um grupo de fórmula geral -NR^R^, -N(OR^)R₄, -n₃, -nhnh₂, -nx₂, -nr₆x,

-NXZ, -NHCR- -NZCR- ou -N=S(O) R R_o;

' / η o if lf ⁷

R^ e R^ representam independentemente, um átomo de hi. drogénio, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono;

R $ representa um grupo de fórmula geral NR ^R ouoR^;

R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car Ό bono;

R? representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car. bono, facultativamente substituido comportando, como substituinte(s) um ou vários átomos de halogéneo;

-&

R e R representam, independentemente, um grupo alO / quilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral

-(CH ) -;

p representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui.

lo com 1 a 3 átomos de carbono,ou de fórmula geral 0

H ~^CR11 f

representa um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono;

^R12 representa ^um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, CH₂<0H ou CH₂SH;

X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo;

Z representa um catião fisiolõgicamente aceitável; m representa 2 ou 3;

n representa 0 ou 1; e p representa 3, 4 ou 5; e quando ^reP^{resenizar υτη} grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R.

também representa um grupo de

-7fórmula geral CH S(0) em que q representa 0, 1 ou 2; j q ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os pedidos de patente de invenção europeias NQ 127 902 publicado em 12 de Dezembro de 1984 e N2 184 170 publicado em 11 de Junho de 1986 descrevem agentes anti-bacterianos da fórmula gera 1

na qual para os estereoisómeros 1 e mistura de estereoisómeros d e 1 do composto,

A representa um átomo de halogêneo ou um grupo NO?,

SH. ou de fórmula geral -S(0) R, -S(O)-N=S(O) R.R., η 1 2 p 2 3

II

NR

II ⁷

-SCR₄, ~COR^, -C0R_o[., -CONR^R^, -C-R„, '23 ‘25

6'

23'

Γ³

-C-R

23'

Γ⁸

-C-R

25' li °i^CR8

-CR-R

23'

II ^8

-Ç-R₂₅, CN, -OR _ζ

-nr₅r₆, -ncor₄,

NS(O)R n 4

NR_cR_r| 5 6

CR „ OR OR -, -CR„, ‘23 16 17

23' ou alquilo

com 1 a 8 átomos de carbono, comportando e eventual, mente como substituinteís) um ou vários átomos de halogéneo ou o grupo OH, =0 em posição diferente de alfa, ou de fórmula geral S(0) R-., ou NR.R,, alcenilo n 24 oo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de car bono ;

R^ representa um grupo alguilo comportando opcionalmente, como substituinte (s) um ou vários áto. mos de halogéneo, ou grupos OH, CN, de fórmula geral

NR.R, ou COR,; alcenilo (C -C .) ; de fórmula geral □ o 2 8 2 4 ~^NR9^R10' li

-NHCR,,

II

-NZCR

-NX , -NR.X, -NXZ ou N.; 2 9 — 3

R₂ e R^ representam, independentemente, um grupo alquilo(C!~C₂) ou, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral -(CH ) -;

z q

R^ representa um grupo alguilo com 1 a 4 átomos de carbono, comportando,eventualmente, como substituinte(s) um ou mais átomos de halogéneo;

R e R .. representam, independentemente, um átomo de hi_ drogénio ou um grupo alguilo com 1 a 4 átomos de carbo_ no ou cicloalguilo com 3 a 8 átomos de carbono;

R? representa	um	grupo	de	fórmula geral	-nr₅r₆,-	ORou
0 II NHCR₅;
R representa 8	um	átomo	de	hidrogénio ou	um grupo	al-
guilo com 1 a	4 ,	átomos	de	carbono ;
R representa 9	um	átomo	de	hidrogénio ou	um grupo	alqui

^lo(Cl~^C4^{) ou} cicloalquilo(C.-C.);

J o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ( C ^—C 4) , alcenilo ( C ₂~C ^) , cicloalquilo (C₃~C£,ou de fórmula geral -OR ou -NR R ;

q JL £ JL IA

R^q e representam,independentemente, um átomo de hidrogénio ou alquilo(C ^-C ^), ou considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral -(CH ) -;

r

X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo;

Y representa um átomo de hidrogénio, fluor, cloro, bro_ mo, ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou ^N°2' ou A e Y considera dos em conjunto podem representar um grupo de fórmula geral -0-(CH.)O~;

t

z	representa	um catião f
n	representa	0, 1 ou	2;
P	representa	0 ou 1;
<7	representa	3, 4 ou	5;
r	representa	4 ou 5;
t	representa	1, 2 ou	3;
B	representa	um grupo	NH
	R. „	0	R,
	. I²²	ll	1
B	e -ρ-	^C-^R13'	-N-,

u 14‘ ^reP^resent^{a um} átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cq-Cqo) ^ou cicloalquilo(C j-C _Q);

8‘

R^₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^) comportando eventualmente como substituin tes um ou mais átomos ou grupos de halogéneo, alcenilo ^^C2~^C4^' ^cícloalã^Ho (C 3~C 4) , fenilo, ~^CH 2^N 3 ^{ou de f}°— mula geral

-10^CS2^S(01v^R14^{: CR}15' -°^S1S^: -^SR14^! ou grupos aminoalquilo derivados de -aminoácido s tais como a glicina, L-alanina, L-cisteina, L-prolina, e D-alanina, ou de fórmula geral ~^NRi9^R2O' °^{U C(RH} 2^^R 21^R 22' /4 representa um grupo alquilo(C^-Ccomportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ;

R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al_ quilo(Ci~Cg), comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo;

R e R_Ί- representam, independentemente, um grupo lo 1 / alquilo(Ci~C4) ou, considerados em conjunto, represen tam um grupo de fórmula geral ~(^CR2^_m~'

R representa um grupo alquilo(C -C .) ou aralquilo (C Lo J. 4 / ~^C11^J;

R._n e Rrepresentam independentemente, um átomo de JL y 20>

hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C);

^R21 ^{e R}22 apresentam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo a 1 quilo ( C ^-C ) , ci cloa Iqui I0ÍC3-C .), fenilo ou, considerados em conjunto, represenΌ tam um grupo de fórmula geral -(CH)-;

u representa 1 ou. 2;

v representa 0, 1 ou 2;

m representa 2 ou 3;

s representa 2, 3, 4 ou 5; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono comportando eventua1mente substituintes um ou mais átomos ou grupos de ha

-11logéneo, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ;

R₂₄ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono;

R₂5 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituido com um ou mais grupos de fórmula gera 1

-S(0) R^., -OR _nn 24' 8 ’ íf

-OCR '8' -™5^R6'. °^U alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituido com um grupo CHO; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico., com a condição

1) quando A representar um grupo CH^S-, então B não representa um grupo

CH.

-n-co₂ch₃

2) quando A representar um grupo CH^SO₂~, então B não representa um grupo

CH.

ou

-N-COCH.

-N-COCF.

3) quando A representar um grupo H₂NSO₂~ e B um grupo *12

-N-CR então R representa um átomo de hidrogénio;

4) quando A representar um grupo -CN, B não representa um grupo

5) quando A representar 'um grupo (CH ₂CH, B não representa NHCOCHCl;

6) Quando A representar um grupo de fórmula geral OR^, então B não representa o grupo NH

7) guando A representar um átomo de fluor, então B não representa NHCO CH₃·

Nenhuma das referências anteriormente indicadas sugere os novos compostos anti-bacterianos da presente invenção.

SUMÃRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a oxazolidinona possuindo a presente invenção proporciona-se uma fórmula geral

em gue para o £ -isómero ou para as misturas racémicas gue o contêm

B representa um grupo

NH₂, -N—C-R₄, -N-S(O)_uR₅, ou N₃;

u representa 1 ou 2;

R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ou ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono;

R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4

-131 átomos de carbono, ciclo-alquilo com 3 a 4 átomos de carbono, ou de fórmula geral OR^;

R_c representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de D carbono ;

R^ e R₂ considerados em conjunto representa H? ou gru_ pos H e OH ou

Ji =0, =NOH, H e N(RJ„, =NOR_r, =NOCR . OU 6 2 5 4 =N-N

N-CH

3'

R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

X representa um grupo piridinilo ou fenilo eventualmente substituido com 1 a 3 substituintes seleccionados cada um, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

NOou de fórmula geral 0R$, ou S(O)^R^; e m representa 0, 1 ou 2;

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Também se proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), descrevendo-se esse processo seguidamente com mais pormenor.

AdicionaImente proporciona-se composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I) e um método para utilização de um composto de fórmula geral (I) no tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero.

ASPECTOS PREFERENCIAIS

Os compostos preferidos são as oxazolidinonas da fór-14ι

mula geral (I) na qual , , ¹¹ (a) B representa um grupo -NHCR^;

em que

Rç representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo CH₃, ou de fórmula geral OR_c; ou b (b) R^ e R? considerados em conjunto representam H,

H e OH,

-0 , =NOH, ou =N-N

N-CH ; ou ou

J (c) X representa um grupo 3-piridinilo ou fenilo eventualmente substituido com 1 a 2 substituintes seleccio. nados cada um independentemente, entre os átomos de ha. logéneo ou grupos NO₂ ou de fórmula geral SfOJ^R^ ou or₅.

Os compostos mais preferidos são as oxazolidinonas de fórmula geral (I) na qual: _Q

II (a) B representa um grupo -NHCCH (b) R^ e R? considerados em conjunto representam H H e OH, =0, ou =N-N

U-CH₃;

(c) tui um, ou

S representa um grupo fenilo do com um a dois substituintes independentemente, entre os á ou eventualmente seleccionados tomos de fluor substi, ca da , cloro grupos NO, ou OCH.

São especificamente preferidos os compostos seguintes: (l)-N-£ 3-£ 4-(2,4-difluoro-benzoil)fenilj7~2-oxo-oxazolidin -5-il-metil Jacetamida ;

($~)-Ν-£ 3- £ 4-( 4-nitrobenzoil) fenil £ - 2-oxo-oxazoliâin-5-il-metil Jacetamida;

(£)-N-£ 3-£4-(4-fluorobenzoil)fenil J-2-oxo-oxazo1idin-5-il-metil /acetamida.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos de fórmula geral (I) contêm pelo menos um centro quiral e por isso existem dois isómeros individuais ou uma mistura de ambos. A presente invenção refere-se ao isómero levogiro (£) o qual pode ser referido como isómero (S) para a maioria dos compostos da presente invenção, assim como às misturas gue contenham simultaneamente os isómeros (S) e (R). Podem estar presentes mais centros guiralicos no grupo B ou guando R^ e R? considerados em conjunto representarem um átomo de hidrogénio e um grupo hidróxi ou um átomo de hidrogénio e um grupo de fórmula geral A presente invenção refere-se a todos os o 2 possíveis estereoisómeros da fórmula citada anteriormente.

Para os objectivos da presente invenção o isómero dos compostos de fórmula geral (I) abrange os compostos com a configuração descrita; guando B representar um grupo NHAc ou grupos estreitamente relacionados, descreve-se este isómero como isómero (S) na nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog:

Sintese

É possível preparar os compostos de fórmula geral (I)

-162 considerados em conjunto gnifiçados referidos antes // /

ί.

em gue R^ e R e B têm os si representam =0, e X do modo seguinte:

Esquema 1

°^u CF₃S0₃H ícf₃so₂)₂o

Os compostos de fórmula geral (II), os quais se preparam pelo processo previamente descrito nos pedidos de patente de invenção europeus N3s 127 902 e 184 170, convertem-se em derivados de aroilo (III) quer por tratamento de uma mistura de ácido metano sul fónico e anidrido metano sul fónico quer de uma mis. tura de ácido trifluorometanosulfónico e de anidrido trifluorome. tano sul fónico e do correspondente ácido aroil-carboxílico, a uma temperatura variável entre a temperatura ambiente e 80°C.

Os compostos de fórmula geral (I) em que R^ e R considerados em conjunto não representam =0, mas sejam conforme an ter iormente descrito, podem ser preparados do modo seguinte

-17Esquema 2

(VT)

Os derivados de aroilo (III) podem ser convertidos em compostos (IV) - (VIII) por procedimentos convencionais.· A hidrogenação de (III) num solvente como o acetato de etilo, metanol, ou etanol na presença de um catalisador de hidrogenação tal como Pd/C ou Pt/C sob uma pressão de 0-15 lb de hidrogénio a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 8c£C proporciona (IV). Prepararam-se os álcoois (V) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 19, utilizando-se um boro-hidreto de metal alcalino. A reacção de (III) com um composto de fórmula geral (R^)num solvente alcoólico como o metanol ou o etanol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C na presença de cianoborohidreto de sódio pro_ porciona aminas (VI). O tratamento de (III) com cloridrato de hidroxi-amina ou com um composto de fórmula geral H NOR _r na pre 2 b sença de uma base como a piridina ou trietilamina num solvente alcoólico, como o metanol ou o etanol, a uma temperatura compreen

-18âiâa entre a temperatura ambiente e 100 C, proporciona óximas (VII). Finalmente, convertem-se os derivados de aroilo (III) em (VIII) fazendo-csreagir com 1-amino-4-metil-piperazina num solvente em refluxo tal como tetrahidrofurano (THF) ou dioxano contendo eterato de trifluoreto de boro.

É possível preparar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos de fórmula geral (I) por 'diversas vias conhecidas da técnica . Quando R , R^, X ou B contiverem um átomo de azoto básico, os sais aceitáveis em farmácia englobam os gue resultam do tratamento com ácidos tais como o ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ascórbico e ácido glutárico.

A presente invenção será melhor compreendida através dos exemplos seguintes nos quais as partes e percentagens estão apresentadas em peso, salvo quando indicado de outro modo.

Exemplo 1

Preparação de (j/)-N-£ 3-£ 4-( 4-f luorobenzoil )-f enil J-2-οχο-oxazolidin-5-il-metil Jacetamida (I; R,, R =0, X=4-C^H.F, B=NHCOCH )

A uma solução de anidrido metano sul fónico (7,45 g; 43 mmol), de ácido metanosulfónico (14 ml) e de (í) -N-(3-fenil-2-oxo-5-oxazolidin-5-il-metil Jacetamida (2,0 g; 9 mmol) adicionou-se ácido 4-fluorobenzóico (4,8 g; 34 mmol). Agitou-se a mis_ tura a 5O-6O°C durante a noite e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente antes de se verter em 120 ml de gelo/água. Ex. traiu-se a mistura resultante com uma mistura de clorofórmio/2-propanol. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução satura-19-

ãa de carbonato de hidrogénio e sódio, com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida seguindo-se a cristalização em acetato de etilo. Obteve-se 2,2 g (73%) do composto em epígrafe, P.F. 168,5°C -170, 5°C.

IV (KBr): 1 752, 1652, 1600 cm^-1; RMN (d -DMSO) £ : 8.29 ⁶ (m,lH), 7.78 (m,6H), 7.40 (m,2H), 4.79 (m,lH), 4.20 (dd,J=9,9 Ηζ,ΐΗ), 3.83 (dd,J=6.5, 9.1 Ηζ,ΙΗ), 3.45 (m,2H), 1.83 (s,3H); C,H análise, calc. C 64.04,

H 4.81, F 5.33, N 7.86, encontrado: C 64.12, H 4.82, F 5.37,

N 7.90; (c=1.01, acetona ) .

Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 prepa. rou-se ou ê possível preparar os seguintes compostos indicados na Tabela I.

«46

QUADRO I

Ex.	X	Y	Z_	B	isómero	Ρ-F- (°C)
1	4-F	E	CH	NHCOCH₃ ‘	SL	168.5-170.5
2	H	B	CH	NHCOCH3	SL	175-177
3	4-0CH₃	E	CH	NHCOCH3	í	162-163.5
4	4-C1 9	E	CH	NHCOCH3	l	222.5-224
5	3-F	E	CH	NHCOCH3	í	166.5-168
6	2-F	4-F	CH	NHCOCH3	£	169-170
7	2-OCH3	4-C1	CH	NHCOCH3	£	212-214
8	4-SCH3	E	CH	NHCOCH3	£
9	4-N0₂	E	CH	NHCOCH3	£	220-222
10	4-SOCH3	E	CH	NHCOCH3	£
11	4-S0₂CH₃	fl	CH	NHCOCH3	£
12	H	E	CH	nh₂	£
13	H	E	CH	n₃	£
14	H	E	CH	NHCO-<]	d£
15	H	E	N	NHCOCH3	£	184-185.5
16	4-CH3	E	CH	NHSOC2H5	d£
17	2-C2H5	E	CH	N(CH₃)S0₂CH3	£
18	H	E	N	N(C₂H₅)COCH₃	£

Exemplo 19

Preparação de ($,)-N-£ 3-£ 4-£ (4-fluorofeni1)-(hidroxi)metil£ fenil £-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil £acetamida (I; R.=H, R =0H, X=4-Ç H F, B=NHC0CH.) o 4 j

A uma solução de (£)-N-£ 3-£4-£ (4-fluorobenzo)-fenil £-2-oxo-oxazolidin-5-il-met.il £Jacetamida (1,50 g; 4,2 mmol) em THF (30 ml) adicionou-se borohidreto de litio (1,05 ml; 2 M em THF ; 2,1 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite antes de se diluir com água seguindo-se a adição de ácido clorídrico IN. Diluiu-se a solução com ácido clorídrico IN e extraiu-se com uma mistura de clorofórmio/2-propanol. Lavou-se o extraeto orgânico com uma solução 'saturada de carbonato de hidrogénio e sódio,com uma solução salina saturada e secou-se (Na^SO^).Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o fesi_ duo por cromatografia rápida. Obteve-se 0,52 g (34%) do compos. to em título, P.F. 73-76^0.

IV (KBr): 1 745, 1655 cm^-1; RMN (d ç-DMSO) <$ : 8.24 (m,lH), 7.41 (m,6H), 7.10 (m,2H), 5.93 (d,J=4Hz,1H), 5.70 (d ,J=4Hz ,1H), 4.69 (m,lH), 4.06 (m,lH), 3.71 (m,lH)·, 3.39 (m,lH), 1.83 (s,3H); EM m/z 358.1335 (m⁺), calc. para ^C19^H19^N2°4^F' ³⁵⁸’¹³²⁹' &*£_D ⁼ ~¹²° (C=1.0, etanol).

Utilizando o procedimento descrito no exemplo 19 preparou-se ou é possível preparar os seguintes compostos indicados na Tabela II ♦ c o

-2;

Ex.	X	Y	Z_	B	Isómero	p.f.co
19	4-F	fl	CH	NHCOCH3	£	73-76
20	fl	fl	CH	NHCOCH3	£	68-70
21	2-F	4-F	CH	NHCQCH3	£	70-73
22	4-SCH3	fl	CH	NHCOCH3	£
23	fl	H	CH	NHCO2CH3	d£
24	4-CH₃	H	CH	NHSOCH3	£
25	2-C2B5	fl	CH	NHS02C4Hg	£
26	fl	fl	N	NHCOCH3	£
27	4-F	H	CH	n₃	d£
28	fl	fl	Cfl	nh₂	£
29	H	S	CH	N(CH₃)C0C2H5	d£

Utilizando os processos químicos descritos na secção de síntese é possível preparar os compostos da Tabela III.

Tabela III

Ex .	X	R.,R 1 2	B	Isómero
30	^C6^H5	=N- zV - CH ₃	NHCOCH	1
31	⁴~^FC6^H4	h,uh₂	NHSOCH	dl
32	4-αα₆Η₄	h,n(ch₃)₂	3	1
33	^2,4~^F2²6^4	=NOH	^NH2	1
34	⁴~^CH3^C6^H4	=hoch₃	nhco₂ch₃	dl
35	2-piridil	0 ll =N0CC₂H₅		1
36	3-piridil	h,nh₂	n(ch₃)coc₂h₅	1

4-piridil

f,(C₂H₅)SO₂Ct,₃

Formas de Dosagem

Os agentes antibacterianos da presente invenção podem ser administrados por quaisquer meios gue proporcionem o contacto do agente activo com o seu local de acção no corpo de um mamífero. Podem ser administrados por quaisquer meios convencio-24

nais habitualmente utilizáveis para os fârmacos, quer se trate dos agentes terapêuticos individuais quer de uma associação de agentes terapêuticos. Podem ser administrados isoladamente, mas administram-se geralmente com um veículo farmacêutico seleccionado em função da via de administração escolhida e da prática farmacêutica habitual.

A dosagem administrada variará, evidentemente, com factores conhecidos tais como características farma codinâmica s do agente particular e da sua forma e via de administração; com a idade, saúde e peso do doente; natureza e gravidade dos sinto, mas; tipo de tratamento concorrente; frequência de tratamento; e efeito desejado. Normalmente, uma dosagem diária de ingredien. te activo pode estar compreendida entre 5 e 20 miligramas por quilograma de massa corporal. Normalmente, guando se utilizam os compostos mais potentes, da presente invenção, obtêm-se resultados eficazes desejados com 5 a 15 de preferência com 5 a 7,5 miligramas por quilograma por dia, administrados em doses orais di. vididas 2 a 4 vezes por dia ou por um processo de libertação con trolada . Estes fârmacos também se podem administrar parenteralmente.

Os níveis terapêuticos projectados para seres humanos deverão ser alcançados com a administração oral de 5-20 miligrama s / quilo grama de massa corporal, administrados em doses divididas 2 a 4 vezes por dia. As dosagens podem ser aumentadas nas infecções graves ou gue ameacem risco de vida.

As formas de dosagem (composições) adequadas para admi. nistra ção interna contêm entre 1,0 miligramas e aproximadamente

500 miligramas de ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente activo estará normalmente pre„ -25 sente numa quantidade compreendida entre 0,5 e 95%, em peso,re?

lativamente ao peso total da composição.

ingrediente activo pode ser administrado oralmente, sob formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, pastilhas e pós, ou sob formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Também pode ser administra do parentalmente sob formas de dosagem líquidas estereis.

As cápsula s de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó tais como lactose, sacarose, manitol, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. É possível utilizar excipientes idênticos para a preparação de comprimidos. Tanto comprimidos como cápsulas podem ser preparados sob a forma de produtos de libertação controlada para proporcionar a libertação contínua do medicamento durante um período de diversas horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com uma película para impedir qual, quer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou possuirem um revestimento entérico para a desintegração selecti. va no trato gastro-intestinal.

As formas de dosagem líquida para administração oral podem conter um agente de coloração ou um agente apaladante para aumentar a aceitação do paciente.

Em geral, constituem veículos apropriados para as soluções parenterais água, óleo adequado, solução de cloreto de sódio dextrose aquosa (glicose), e soluções de açúcar e glicois tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol. As soluções para administração parentera1 contêm de preferência um sal do in grediente activo sóluvel em água, agentes estabilizantes apropriados e, se necessário, agentes tampão. Constituem agentes es-26tabilizantes adequados os agentes anti-oxidantes tais como o sulfato de hidrogénio e sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, quer isolados quer associados. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e edetato de sódio. Além disso, as soluções parenterais podem conter agentes conservantes tais como clo_ reto de benzalcónio, metil- ou propil-parabeno, e clorobutano1.

Os veículos farmacêuticos adequados estão descritos em Remington's Pharma ceutica 1 Sciences, A. Osol, um texto de referência normalizado neste campo.

As formas de dosagem farmacêutica úteis para administação dos compostos da presente invenção ilustram-se do modo seguinte:

CÁPSULAS

Prepara-se um grande número de cápsulas unitárias fazendo o enchimento de duas peças normalizada s para cápsula s de gelatina dura contendo cada uma 75 miligrama s de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramas de lactose, 24 miligramas de talco e 6 miligramas de estearato de magnésio.

CÁPSULAS DE GELATINA MOLE

Prepara-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de soja e injecta-se em gelatina por meio de uma bomba de deslocamento positivo para proporcionar cápsulas de gelatina mole con tendo 75 miligramas de ingrediente activo. Faz-se a lavagem das cápsulas e procede-se à secagem.

COMPRIMIDOS

Faz-se a preparação de um grande número de comprimidos por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem

-2ηcontenha 75 miligramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloida 1, 5 miligramas de estearato de magné sio, 250 miligramas de celulose microcristalina , 11 miligramas de amido de milho e 98,8 miligramas de lactose. Podem ser aplicados revestimentos apropriados para aumentar o sabor ou retardar a absorção.

SOLUÇÕES INJECTÚVEIS

Prepara-se uma composição parenteral apropriada para administração por injeçção agitando-se 1,5% em peso de ingredien. te activo numa mistura em volume, de 10% de propilenoglicol e água. Torna-se a solução isotónica com cloreto de sódio e esteriliza -se.

SUSPENSÕES

Prepara-se uma suspensão aguosa para administração oral de modo gue cada 5 mililitros contenham 75 miligramas de ingredientes activos finamente divididos, 200 miligramas de car. boximetilcelulose de sódio, 5 miligramas de benzoato de sódio,

1,0 gramas de uma solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mg de vaAplica ção

Os resultados dos testes indicam gue os novos compostos da presente invenção são agentes biologicamente activos con. tra bactérias gram-positiva s incluindo uma multiplicidade de estirpes de estafilococus e de estreptococus resistentes aos antibióticos. Estes compostos são potencialmente úteis para o tratamento de infecções bacterianas em seres humanos e animais incluin do doenças dos sistemas respiratório, gastrointestinal e genito -

-urinário; doenças do sangue, líquidos intersticiais; e dos tecidos moles.

Conforme apresentado na Tabela IV, os compostos de fórmula geral (I) exercem um efeito antibaeteriano in vitro. Utiliza-se um método de microdiluição convencional (Nationa1

Committee for Clinica 1 Standards. Tentative Standard M7-T .Métodos norma 1 iza dos para testes de sensibilidade susceptibilidade anti-níerobia na de diluição para bactérias de desenvolvimento aeróbico. National Committee for Clinicai Laboratory Standards, Villanova, PA. 1982) em cultura de Mueller-Hinton para se determinar as concen. trações inibidoras mínimas para 24 horas (MIC) para as estirpes de ensaio de Staphylococcus aureus e Escherichia coli.

A potência in vivo destes compostos está exemplificada pelos dados resumidos na Tabela V. As determina ções de eficácia in vivo são conseguidas inoculando ratos intraperitonea1mente com cultura s do organismo que provoca a infecção diluída s para proporcionar 100% de mortalidade nos animais de controlo de. corridas 24 horas. A cultura de S. aureus utilizada para infectar os animais foi diluida até à densidade bacteriana desejada utilizando mucina gástrica de porco aquosa a 5%. Faz-se a dissolução dos compostos ou a sua suspensão em Methocelf^ aquoso a 0,25% (Methocei^ : hidrox ipropil metilcelulose, E15 Premium, Dow Chemi. cal Company) para administração oral, ou em água destilada este rilizada contendo dimetilsulfóx ido a 5% (Fisher Scientific Company, Fairlawn, NJ) para administração subcutânea . Aplica-se uma dose aos ratos decorrida 1 hora e 4 horas após a infecção.

Regista-se a mortalidade diariamente atê ao fim do ensaio 7 dias após a infecção. Utiliza-se o número de sobreviventes de cada grupo de tratamento existente ao sétimo dia após a infecção

-2₉-

para o cálculo dos valores DE, isto é, a dose do composto gue protege 50% dos ratos (Litchf ield, J. T. e Wildoxon.. Um método simplificado para a avaliação das experiências dose/efeito. J. Pharmacol Exp. Ther., 96:99-113, 1949)

Tabela IV

Concentração Inibidora Minima da Microdiluição da Cultura In Vitro (MIC)

Concentração Inibidora Minima ( £g/ml)

Ex , No. Staphglococcus aureus Escher ichia coli

J ^128 >128 yi28 yl28 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128

Ζ

-30.33

Tabela V

Actividade dos Compostos In Vivo Contra Staphylococcus Aureus

num	Modelo	Letal para Ratos	^ED5O	( mg/Kg)
Ex.	No.	Administração	Oral	Administração Subcutânea
1		40		20
2		47		60
3		41		15
5		42		25
6		30		26
7		>2 20		ç>120
8		J9O		> 90
9		>90		>90
10		>90		>90
11		>90		>90
15		>90		59
20		65		52

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de um composto de fórmula geral na qual para o isómero (1) ou misturas racémicas que o contêm B representa um grupo , NH₂ ou um grupo de fórmula geral ?3 0 ?3

I ii l

-N - C-R₄, -N-S(O)_uR₅, n representa 1 ou 2;

R₃ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral OR^;

Rç. representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;

R. e R- considerados em conjunto representam H_o,=0, H e ^{1 2} 0 ___ ²

OH,=NOH, H e N(Rg)₂, =NOR₅=No£r₄ OU =N-N'_^N-CH₃;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

X representa um grupo piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, N0₂ ou grupos de fórmula geral OR^ ou S(O)_mRg; e m representa 0,1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de :

a) quando R^ e R₂, considerados em conjunto, representarem um átomo de oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral ο

Β

II na qual Β tem ο significado definido antes com um ãcido carboxílico de fórmula geral XCC^H na qual X tem o significado definido antes na presença de uma mistura de ãcido metano-sulfónico, e anidrido metano-sulfónico, ou uma mistura de ácido trifluorometano-sulfõnico e anidrido trifluorometano-sulfónico para se obter um composto de fórmula geral

III

b) quando e · considerados em conjunto,têm o significado antes, diferente de um ãtomo de oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral III preparado no passo a) com:

i) hidrogénio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação; ou ii) um boro-hidreto de metal alcalino; ou iii) um composto de fórmula geral (Rg^NH na presença de cianoboro-hidreto de sódio;

ou iv) H^NOH ou um composto de fórmula geral H^NOR^ na presença de uma base;

ou v) l-amino-4-metilpiperazina no seio de um dissolvente, sob refluxo.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de B representar um grupo de fórmula geral

- -NHCR^, na qual representa um atomo de hidrogénio ou grupo metilo ou um grupo de fórmula geral OR^.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de e R₂, considerados em conjunto, representarem H₂,H e OH,=O,=NOH ou =N -N^ Si -CHj.
4. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X representar um grupo 3-piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes, independentemente escolhidos entre ãtomos de hálogéneo, ou grupos NC>₂,

S(0) R_c ou 0R_c. mo o
5,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de:

a) B representar um grupo de fórmula geral -NHdR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral OR,-;

b) R, e R_o, considerados em conjunto, representam H_, H e ¹ /-\

OH,=O,=NOH, ou =N-N

N - CH₃; e

c) X representa um grupo 3-piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes, independentemente escolhidos entre átomos de halogêneo e grupos N0₂, SÍOJ^R^ ou OR^.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri0 zado pelo fácto de B representar um grupo -NH&CH^.
7,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R.^ e R₂, considerados em conjunto, representarem H_,H e 0H,=0, ou =N-N ^Z Yl-CH,.

² \^J
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X representar um grupo fenilo fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou cloro ou grupos N0₂ ou OCH^.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a) B representar um grupo -NHCCH,

II ?

b) R^ e R₂, considerados em conjunto, representam H₂, H e

0H,=0, ou =N-N^ ^N-CH₃.

c) X representa um grupo fenilo, fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou cloro ou grupos N0₂, ou OCH₃.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a f

preparação (1)-N-/~3-/4-(2,4-difluoro-benzoil)fenil_7-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil_7acetamida, caracterizado pelo facto de se utili zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de (1)-N-/3-/ 4-(4-nitrobenzoil)fenil_7-2-oxo-oxazoli<din-5-ilmetil_7acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (1)-N-/ 3-^4-(4-fluorobenzoil)fenil_7-2-oxo-oxazol£ din-5-ilmetil_7acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade antibacteriana de um ingrediente activo constituído por um composto preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores em uma proporção compreendida entre 0,5% e 95 % em peso da composição, com um veículo farmaceuticamente aceitável,