PT88765B - Processo para a preparacao de derivados de amino-metil-oxo-oxazolidinil-aroil-benzeno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
No momento presente não existem produtos antibacterianos gue proporcionem todos os aspectos considerados vantajosos Existe um desenvolvimento contínuo da resistência das estirpes bacterianas. Normalmente consideram-se aspectos desejáveis para os produtos antibacterianos uma redução das reacções alérgicas e de irritação no local de injecção e um maior período de semi-vida biológica (isto é, uma maior actividade in vivo).
A patente de invenção norte-americana NR 4 128 654 de. positada por Fugitt e outros, em 5 de Dezembro de 1978 descreve entre outros, os compostos de fórmula geral
na qual
A representa um grupo de fórmula geral RS(O)^;
X representa um átomo de cloro, bromo ou fluor Cl, Br
R representa um grupo alquilo(C^-C ); e n representa 0, 1 ou 2.
Os compostos estão descritos como sendo de utilidade para controlar doenças fúngicas e bacterianas das plantas.
Na patente de invenção norte-americana NR 29 607 de novo requerida em 11 de Abril de 1978 descrevem-se derivados de
5-hidroxi-metil-3-substituido-2-oxazolidinonas de fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo H, F, OH^, ou CF^. Tais compostos estão descritos como exibindo propriedades anti-depressoras ,tran_ quilizantes, sedativas e anti-inflamatórias.
A patente de invenção norte-americana NR 4 250 318 depositada em 10 de Fevereiro de 1981, descreve compostos anti-depressores da fórmula geral
na qual
R representa, entre outros, um grupo para-n-pentil-ami
-3~Ύ „ no, um grupo ãe fórmula geral SRem que R^ represen ta um grupo alquilo (C^-C^), ou um grupo a cetil-metil_ -tio .
A patente de invenção norte-americana N9 4 340 606 de_ positada por Fungitt e outros em 20 de Julho de 1982 descreve agentes anti-bacterianos da fórmula geral
R7S(O) n
na qual
R1 representa um grupo metilo, etilo, difluoro metilo ou trifluorometilo ou CF ?CF; e
X representa um grupo de fórmula geral, ORna qual R? representa um átomo de hidrogénio ou diversos radicais acilo
A patente de invenção norte americana NS 3 687 965 de_ positada por Fauran e outros em 29 de Agosto de 1972 descreve com postos de fórmula geral
na qual
-N(R )(R ) representa um radical dialquil-amino em que a porção alquilo comporta entre um e cinco átomos de
-4carbono, ou um radical amino-heterocíclico eventualmente substituido por um radical alquilo comportando um a cinco átomos de carbono ou por um radical pirro. lidino-carbonil-metilo; e
R3 representa um radical fenilo facultativamente subs. tituido, transportando um ou vários radicais seguintes:
um radical alcoxi comportando um a cinco átomos de carbono;
um átomo de halogéneo;
um radical trifluoro-metilo; ou um radical carboxilo o qual pode ser esterificado.
A patente especifica que estes compostos possuem propriedades hipotensoras, vasodilatadoras, espa smolíticas, sedati. vas, miorrelaxantes, analgésicas e anti-inflamatórias. Não exis. te qualquer referência a propriedades anti-bacteriana s.
Λ patente de invenção Belga NQ 892 270 publicada em 25 de Agosto de 1982 descreve inibidores de monoamino-ox ida se de fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio, o grupo alquilo (C1-C4) ou propargilo;
Ar representa um grupo fenilo eventualmente substitui, do tendo como substituinte um átomo de halogéneo ou
um grupo trifluorometilo;
n representa o número 0 ou 1; e
X representa um grupo -CH^CH-, -CH=CH-, acetileno ou
-CHO-.
A patente de invenção norte-americana N° 4 461 773 pu. blicada por W. A. Gregory em 24 de Julho de 1984 descreve agentes anti-ba cterianos da fórmula geral
OR na qual para os estereoisómeros 1 e para as misturas de estereoisómeros d e 1 do composto 0
II
Rl representa um grupo de formula geral R SO , R R NC NR c 2 2 3 4
H 5 ou R3C ;
representa um grupo de fórmula geral -NR^R^, -N(OR^)R4, -n3, -nhnh2, -nx2, -nr6x,
-NXZ, -NHCR- -NZCR- ou -N=S(O) R Ro;
' / η o if lf 7
R^ e R^ representam independentemente, um átomo de hi. drogénio, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono;
R $ representa um grupo de fórmula geral NR ^R ouoR^;
R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car Ό bono;
R? representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car. bono, facultativamente substituido comportando, como substituinte(s) um ou vários átomos de halogéneo;
-&
R e R representam, independentemente, um grupo alO / quilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral
-(CH ) -;
p representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui.
lo com 1 a 3 átomos de carbono,ou de fórmula geral 0
H ~CR11 f
representa um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono;
R12 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, CH2<0H ou CH2SH;
X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo;
Z representa um catião fisiolõgicamente aceitável; m representa 2 ou 3;
n representa 0 ou 1; e p representa 3, 4 ou 5; e quando rePresenizar υτη grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R.
também representa um grupo de
-7fórmula geral CH S(0) em que q representa 0, 1 ou 2; j q ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os pedidos de patente de invenção europeias NQ 127 902 publicado em 12 de Dezembro de 1984 e N2 184 170 publicado em 11 de Junho de 1986 descrevem agentes anti-bacterianos da fórmula gera 1
na qual para os estereoisómeros 1 e mistura de estereoisómeros d e 1 do composto,
A representa um átomo de halogêneo ou um grupo NO?,
SH. ou de fórmula geral -S(0) R, -S(O)-N=S(O) R.R., η 1 2 p 2 3
II
NR
II 7
-SCR4, ~COR^, -C0Ro[., -CONR^R^, -C-R„, '23 ‘25
6'
23'
Γ3
-C-R
23'
Γ8
-C-R
25' li °iCR8
-CR-R
23'
II ^8
-Ç-R25, CN, -OR ζ
-nr5r6, -ncor4,
NS(O)R n 4
NRcRr | 5 6
CR „ OR OR -, -CR„, ‘23 16 17
23' ou alquilo
com 1 a 8 átomos de carbono, comportando e eventual, mente como substituinteís) um ou vários átomos de halogéneo ou o grupo OH, =0 em posição diferente de alfa, ou de fórmula geral S(0) R-., ou NR.R,, alcenilo n 24 oo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de car bono ;
R^ representa um grupo alguilo comportando opcionalmente, como substituinte (s) um ou vários áto. mos de halogéneo, ou grupos OH, CN, de fórmula geral
NR.R, ou COR,; alcenilo (C -C .) ; de fórmula geral □ o 2 8 2 4 ~NR9R10' li
-NHCR,,
II
-NZCR
-NX , -NR.X, -NXZ ou N.; 2 9 — 3
R2 e R^ representam, independentemente, um grupo alquilo(C!~C2) ou, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral -(CH ) -;
z q
R^ representa um grupo alguilo com 1 a 4 átomos de carbono, comportando,eventualmente, como substituinte(s) um ou mais átomos de halogéneo;
R e R .. representam, independentemente, um átomo de hi_ drogénio ou um grupo alguilo com 1 a 4 átomos de carbo_ no ou cicloalguilo com 3 a 8 átomos de carbono;
R? representa | um | grupo | de | fórmula geral | -nr5r6,- | ORou |
0 II NHCR5; | ||||||
R representa 8 | um | átomo | de | hidrogénio ou | um grupo | al- |
guilo com 1 a | 4 , | átomos | de | carbono ; | ||
R representa 9 | um | átomo | de | hidrogénio ou | um grupo | alqui |
lo(Cl~C4) ou cicloalquilo(C.-C.);
J o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ( C ^—C 4) , alcenilo ( C 2~C ^) , cicloalquilo (C3~C£,ou de fórmula geral -OR ou -NR R ;
q JL £ JL IA
R^q e representam,independentemente, um átomo de hidrogénio ou alquilo(C ^-C ^), ou considerados em conjunto representam um grupo de fórmula geral -(CH ) -;
r
X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo;
Y representa um átomo de hidrogénio, fluor, cloro, bro_ mo, ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou N°2' ou A e Y considera dos em conjunto podem representar um grupo de fórmula geral -0-(CH.)O~;
t
z | representa | um catião f | |
n | representa | 0, 1 ou | 2; |
P | representa | 0 ou 1; | |
<7 | representa | 3, 4 ou | 5; |
r | representa | 4 ou 5; | |
t | representa | 1, 2 ou | 3; |
B | representa | um grupo | NH |
R. „ | 0 | R, | |
. I22 | ll | 1 | |
B | e -ρ- | C-R13' | -N-, |
u 14‘ rePresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cq-Cqo) ou cicloalquilo(C j-C Q);
8‘
R^2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^) comportando eventualmente como substituin tes um ou mais átomos ou grupos de halogéneo, alcenilo ^C2~C4^' cícloalã^Ho (C 3~C 4) , fenilo, ~CH 2N 3 ou de f°— mula geral
-10CS2S(01vR14: CR15' -°S1S: -SR14! ou grupos aminoalquilo derivados de -aminoácido s tais como a glicina, L-alanina, L-cisteina, L-prolina, e D-alanina, ou de fórmula geral ~NRi9R2O' °U C(RH 2^R 21R 22' /4 representa um grupo alquilo(C^-Ccomportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ;
R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al_ quilo(Ci~Cg), comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo;
R e RΊ- representam, independentemente, um grupo lo 1 / alquilo(Ci~C4) ou, considerados em conjunto, represen tam um grupo de fórmula geral ~(CR2^m~'
R representa um grupo alquilo(C -C .) ou aralquilo (C Lo J. 4 / ~C11J;
R.n e Rrepresentam independentemente, um átomo de JL y 20>
hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C);
R21 e R22 apresentam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo a 1 quilo ( C ^-C ) , ci cloa Iqui I0ÍC3-C .), fenilo ou, considerados em conjunto, represenΌ tam um grupo de fórmula geral -(CH)-;
u representa 1 ou. 2;
v representa 0, 1 ou 2;
m representa 2 ou 3;
s representa 2, 3, 4 ou 5; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono comportando eventua1mente substituintes um ou mais átomos ou grupos de ha
-11logéneo, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ;
R24 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono;
R25 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituido com um ou mais grupos de fórmula gera 1
-S(0) R^., -OR n n 24' 8 ’ íf
-OCR '8' -™5R6'. °U alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituido com um grupo CHO; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico., com a condição
1) quando A representar um grupo CH^S-, então B não representa um grupo
CH.
-n-co2ch3
2) quando A representar um grupo CH^SO2~, então B não representa um grupo
CH.
CH.
ou
-N-COCH.
-N-COCF.
3) quando A representar um grupo H2NSO2~ e B um grupo *12
-N-CR então R representa um átomo de hidrogénio;
4) quando A representar um grupo -CN, B não representa um grupo
5) quando A representar 'um grupo (CH 2CH, B não representa NHCOCHCl;
6) Quando A representar um grupo de fórmula geral OR^, então B não representa o grupo NH
7) guando A representar um átomo de fluor, então B não representa NHCO CH3·
Nenhuma das referências anteriormente indicadas sugere os novos compostos anti-bacterianos da presente invenção.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a oxazolidinona possuindo a presente invenção proporciona-se uma fórmula geral
em gue para o £ -isómero ou para as misturas racémicas gue o contêm
B representa um grupo
NH2, -N—C-R4, -N-S(O)uR5, ou N3;
u representa 1 ou 2;
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ou ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono;
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4
-131 átomos de carbono, ciclo-alquilo com 3 a 4 átomos de carbono, ou de fórmula geral OR^;
Rc representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de D carbono ;
R^ e R2 considerados em conjunto representa H? ou gru_ pos H e OH ou
Ji =0, =NOH, H e N(RJ„, =NORr, =NOCR . OU 6 2 5 4 =N-N
N-CH
3'
R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
X representa um grupo piridinilo ou fenilo eventualmente substituido com 1 a 3 substituintes seleccionados cada um, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
NOou de fórmula geral 0R$, ou S(O)^R^; e m representa 0, 1 ou 2;
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Também se proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), descrevendo-se esse processo seguidamente com mais pormenor.
AdicionaImente proporciona-se composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I) e um método para utilização de um composto de fórmula geral (I) no tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero.
ASPECTOS PREFERENCIAIS
Os compostos preferidos são as oxazolidinonas da fór-14ι
mula geral (I) na qual , , 11 (a) B representa um grupo -NHCR^;
em que
Rç representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo CH3, ou de fórmula geral ORc; ou b (b) R^ e R? considerados em conjunto representam H,
H e OH,
-0 , =NOH, ou =N-N
N-CH ; ou ou
J (c) X representa um grupo 3-piridinilo ou fenilo eventualmente substituido com 1 a 2 substituintes seleccio. nados cada um independentemente, entre os átomos de ha. logéneo ou grupos NO2 ou de fórmula geral SfOJ^R^ ou or5.
Os compostos mais preferidos são as oxazolidinonas de fórmula geral (I) na qual: Q
II (a) B representa um grupo -NHCCH (b) R^ e R? considerados em conjunto representam H H e OH, =0, ou =N-N
U-CH3;
(c) tui um, ou
S representa um grupo fenilo do com um a dois substituintes independentemente, entre os á ou eventualmente seleccionados tomos de fluor substi, ca da , cloro grupos NO, ou OCH.
São especificamente preferidos os compostos seguintes: (l)-N-£ 3-£ 4-(2,4-difluoro-benzoil)fenilj7~2-oxo-oxazolidin -5-il-metil Jacetamida ;
($~)-Ν-£ 3- £ 4-( 4-nitrobenzoil) fenil £ - 2-oxo-oxazoliâin-5-il-metil Jacetamida;
(£)-N-£ 3-£4-(4-fluorobenzoil)fenil J-2-oxo-oxazo1idin-5-il-metil /acetamida.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Os compostos de fórmula geral (I) contêm pelo menos um centro quiral e por isso existem dois isómeros individuais ou uma mistura de ambos. A presente invenção refere-se ao isómero levogiro (£) o qual pode ser referido como isómero (S) para a maioria dos compostos da presente invenção, assim como às misturas gue contenham simultaneamente os isómeros (S) e (R). Podem estar presentes mais centros guiralicos no grupo B ou guando R^ e R? considerados em conjunto representarem um átomo de hidrogénio e um grupo hidróxi ou um átomo de hidrogénio e um grupo de fórmula geral A presente invenção refere-se a todos os o 2 possíveis estereoisómeros da fórmula citada anteriormente.
Para os objectivos da presente invenção o isómero dos compostos de fórmula geral (I) abrange os compostos com a configuração descrita; guando B representar um grupo NHAc ou grupos estreitamente relacionados, descreve-se este isómero como isómero (S) na nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog:
Sintese
É possível preparar os compostos de fórmula geral (I)
-162 considerados em conjunto gnifiçados referidos antes // /
ί.
em gue R^ e R e B têm os si representam =0, e X do modo seguinte:
Esquema 1
°u CF3S03H ícf3so2)2o
Os compostos de fórmula geral (II), os quais se preparam pelo processo previamente descrito nos pedidos de patente de invenção europeus N3s 127 902 e 184 170, convertem-se em derivados de aroilo (III) quer por tratamento de uma mistura de ácido metano sul fónico e anidrido metano sul fónico quer de uma mis. tura de ácido trifluorometanosulfónico e de anidrido trifluorome. tano sul fónico e do correspondente ácido aroil-carboxílico, a uma temperatura variável entre a temperatura ambiente e 80°C.
Os compostos de fórmula geral (I) em que R^ e R considerados em conjunto não representam =0, mas sejam conforme an ter iormente descrito, podem ser preparados do modo seguinte
-17Esquema 2
(VT)
Os derivados de aroilo (III) podem ser convertidos em compostos (IV) - (VIII) por procedimentos convencionais.· A hidrogenação de (III) num solvente como o acetato de etilo, metanol, ou etanol na presença de um catalisador de hidrogenação tal como Pd/C ou Pt/C sob uma pressão de 0-15 lb de hidrogénio a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 8c£C proporciona (IV). Prepararam-se os álcoois (V) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 19, utilizando-se um boro-hidreto de metal alcalino. A reacção de (III) com um composto de fórmula geral (R^)num solvente alcoólico como o metanol ou o etanol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C na presença de cianoborohidreto de sódio pro_ porciona aminas (VI). O tratamento de (III) com cloridrato de hidroxi-amina ou com um composto de fórmula geral H NOR r na pre 2 b sença de uma base como a piridina ou trietilamina num solvente alcoólico, como o metanol ou o etanol, a uma temperatura compreen
-18âiâa entre a temperatura ambiente e 100 C, proporciona óximas (VII). Finalmente, convertem-se os derivados de aroilo (III) em (VIII) fazendo-csreagir com 1-amino-4-metil-piperazina num solvente em refluxo tal como tetrahidrofurano (THF) ou dioxano contendo eterato de trifluoreto de boro.
É possível preparar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos de fórmula geral (I) por 'diversas vias conhecidas da técnica . Quando R , R^, X ou B contiverem um átomo de azoto básico, os sais aceitáveis em farmácia englobam os gue resultam do tratamento com ácidos tais como o ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ascórbico e ácido glutárico.
A presente invenção será melhor compreendida através dos exemplos seguintes nos quais as partes e percentagens estão apresentadas em peso, salvo quando indicado de outro modo.
Exemplo 1
Preparação de (j/)-N-£ 3-£ 4-( 4-f luorobenzoil )-f enil J-2-οχο-oxazolidin-5-il-metil Jacetamida (I; R,, R =0, X=4-C^H.F, B=NHCOCH )
A uma solução de anidrido metano sul fónico (7,45 g; 43 mmol), de ácido metanosulfónico (14 ml) e de (í) -N-(3-fenil-2-oxo-5-oxazolidin-5-il-metil Jacetamida (2,0 g; 9 mmol) adicionou-se ácido 4-fluorobenzóico (4,8 g; 34 mmol). Agitou-se a mis_ tura a 5O-6O°C durante a noite e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente antes de se verter em 120 ml de gelo/água. Ex. traiu-se a mistura resultante com uma mistura de clorofórmio/2-propanol. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução satura-19-
ãa de carbonato de hidrogénio e sódio, com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida seguindo-se a cristalização em acetato de etilo. Obteve-se 2,2 g (73%) do composto em epígrafe, P.F. 168,5°C -170, 5°C.
IV (KBr): 1 752, 1652, 1600 cm-1; RMN (d -DMSO) £ : 8.29 6 (m,lH), 7.78 (m,6H), 7.40 (m,2H), 4.79 (m,lH), 4.20 (dd,J=9,9 Ηζ,ΐΗ), 3.83 (dd,J=6.5, 9.1 Ηζ,ΙΗ), 3.45 (m,2H), 1.83 (s,3H); C,H análise, calc. C 64.04,
H 4.81, F 5.33, N 7.86, encontrado: C 64.12, H 4.82, F 5.37,
N 7.90; (c=1.01, acetona ) .
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1 prepa. rou-se ou ê possível preparar os seguintes compostos indicados na Tabela I.
«46
QUADRO I
Ex. | X | Y | Z_ | B | isómero | Ρ-F- (°C) |
1 | 4-F | E | CH | NHCOCH3 ‘ | SL | 168.5-170.5 |
2 | H | B | CH | NHCOCH3 | SL | 175-177 |
3 | 4-0CH3 | E | CH | NHCOCH3 | í | 162-163.5 |
4 | 4-C1 9 | E | CH | NHCOCH3 | l | 222.5-224 |
5 | 3-F | E | CH | NHCOCH3 | í | 166.5-168 |
6 | 2-F | 4-F | CH | NHCOCH3 | £ | 169-170 |
7 | 2-OCH3 | 4-C1 | CH | NHCOCH3 | £ | 212-214 |
8 | 4-SCH3 | E | CH | NHCOCH3 | £ | |
9 | 4-N02 | E | CH | NHCOCH3 | £ | 220-222 |
10 | 4-SOCH3 | E | CH | NHCOCH3 | £ | |
11 | 4-S02CH3 | fl | CH | NHCOCH3 | £ | |
12 | H | E | CH | nh2 | £ | |
13 | H | E | CH | n3 | £ | |
14 | H | E | CH | NHCO-<] | d£ | |
15 | H | E | N | NHCOCH3 | £ | 184-185.5 |
16 | 4-CH3 | E | CH | NHSOC2H5 | d£ | |
17 | 2-C2H5 | E | CH | N(CH3)S02CH3 | £ | |
18 | H | E | N | N(C2H5)COCH3 | £ |
Exemplo 19
Preparação de ($,)-N-£ 3-£ 4-£ (4-fluorofeni1)-(hidroxi)metil£ fenil £-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil £acetamida (I; R.=H, R =0H, X=4-Ç H F, B=NHC0CH.) o 4 j
A uma solução de (£)-N-£ 3-£4-£ (4-fluorobenzo)-fenil £-2-oxo-oxazolidin-5-il-met.il £Jacetamida (1,50 g; 4,2 mmol) em THF (30 ml) adicionou-se borohidreto de litio (1,05 ml; 2 M em THF ; 2,1 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite antes de se diluir com água seguindo-se a adição de ácido clorídrico IN. Diluiu-se a solução com ácido clorídrico IN e extraiu-se com uma mistura de clorofórmio/2-propanol. Lavou-se o extraeto orgânico com uma solução 'saturada de carbonato de hidrogénio e sódio,com uma solução salina saturada e secou-se (Na^SO^).Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o fesi_ duo por cromatografia rápida. Obteve-se 0,52 g (34%) do compos. to em título, P.F. 73-76^0.
IV (KBr): 1 745, 1655 cm-1; RMN (d ç-DMSO) <$ : 8.24 (m,lH), 7.41 (m,6H), 7.10 (m,2H), 5.93 (d,J=4Hz,1H), 5.70 (d ,J=4Hz ,1H), 4.69 (m,lH), 4.06 (m,lH), 3.71 (m,lH)·, 3.39 (m,lH), 1.83 (s,3H); EM m/z 358.1335 (m+), calc. para C19H19N2°4F' 358’1329' &*£D = ~12° (C=1.0, etanol).
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 19 preparou-se ou é possível preparar os seguintes compostos indicados na Tabela II ♦ c o
-2;
Ex. | X | Y | Z_ | B | Isómero | p.f.co |
19 | 4-F | fl | CH | NHCOCH3 | £ | 73-76 |
20 | fl | fl | CH | NHCOCH3 | £ | 68-70 |
21 | 2-F | 4-F | CH | NHCQCH3 | £ | 70-73 |
22 | 4-SCH3 | fl | CH | NHCOCH3 | £ | |
23 | fl | H | CH | NHCO2CH3 | d£ | |
24 | 4-CH3 | H | CH | NHSOCH3 | £ | |
25 | 2-C2B5 | fl | CH | NHS02C4Hg | £ | |
26 | fl | fl | N | NHCOCH3 | £ | |
27 | 4-F | H | CH | n3 | d£ | |
28 | fl | fl | Cfl | nh2 | £ | |
29 | H | S | CH | N(CH3)C0C2H5 | d£ |
Utilizando os processos químicos descritos na secção de síntese é possível preparar os compostos da Tabela III.
Tabela III
Ex . | X | R.,R 1 2 | B | Isómero |
30 | C6H5 | =N- zV - CH 3 | NHCOCH | 1 |
31 | 4~FC6H4 | h,uh2 | NHSOCH | dl |
32 | 4-αα6Η4 | h,n(ch3)2 | 3 | 1 |
33 | 2,4~F226^4 | =NOH | NH2 | 1 |
34 | 4~CH3C6H4 | =hoch3 | nhco2ch3 | dl |
35 | 2-piridil | 0 ll =N0CC2H5 | 1 | |
36 | 3-piridil | h,nh2 | n(ch3)coc2h5 | 1 |
4-piridil
f,(C2H5)SO2Ct,3
Formas de Dosagem
Os agentes antibacterianos da presente invenção podem ser administrados por quaisquer meios gue proporcionem o contacto do agente activo com o seu local de acção no corpo de um mamífero. Podem ser administrados por quaisquer meios convencio-24
nais habitualmente utilizáveis para os fârmacos, quer se trate dos agentes terapêuticos individuais quer de uma associação de agentes terapêuticos. Podem ser administrados isoladamente, mas administram-se geralmente com um veículo farmacêutico seleccionado em função da via de administração escolhida e da prática farmacêutica habitual.
A dosagem administrada variará, evidentemente, com factores conhecidos tais como características farma codinâmica s do agente particular e da sua forma e via de administração; com a idade, saúde e peso do doente; natureza e gravidade dos sinto, mas; tipo de tratamento concorrente; frequência de tratamento; e efeito desejado. Normalmente, uma dosagem diária de ingredien. te activo pode estar compreendida entre 5 e 20 miligramas por quilograma de massa corporal. Normalmente, guando se utilizam os compostos mais potentes, da presente invenção, obtêm-se resultados eficazes desejados com 5 a 15 de preferência com 5 a 7,5 miligramas por quilograma por dia, administrados em doses orais di. vididas 2 a 4 vezes por dia ou por um processo de libertação con trolada . Estes fârmacos também se podem administrar parenteralmente.
Os níveis terapêuticos projectados para seres humanos deverão ser alcançados com a administração oral de 5-20 miligrama s / quilo grama de massa corporal, administrados em doses divididas 2 a 4 vezes por dia. As dosagens podem ser aumentadas nas infecções graves ou gue ameacem risco de vida.
As formas de dosagem (composições) adequadas para admi. nistra ção interna contêm entre 1,0 miligramas e aproximadamente
500 miligramas de ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente activo estará normalmente pre„ -25 sente numa quantidade compreendida entre 0,5 e 95%, em peso,re?
lativamente ao peso total da composição.
ingrediente activo pode ser administrado oralmente, sob formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, pastilhas e pós, ou sob formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Também pode ser administra do parentalmente sob formas de dosagem líquidas estereis.
As cápsula s de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó tais como lactose, sacarose, manitol, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. É possível utilizar excipientes idênticos para a preparação de comprimidos. Tanto comprimidos como cápsulas podem ser preparados sob a forma de produtos de libertação controlada para proporcionar a libertação contínua do medicamento durante um período de diversas horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com uma película para impedir qual, quer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou possuirem um revestimento entérico para a desintegração selecti. va no trato gastro-intestinal.
As formas de dosagem líquida para administração oral podem conter um agente de coloração ou um agente apaladante para aumentar a aceitação do paciente.
Em geral, constituem veículos apropriados para as soluções parenterais água, óleo adequado, solução de cloreto de sódio dextrose aquosa (glicose), e soluções de açúcar e glicois tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol. As soluções para administração parentera1 contêm de preferência um sal do in grediente activo sóluvel em água, agentes estabilizantes apropriados e, se necessário, agentes tampão. Constituem agentes es-26tabilizantes adequados os agentes anti-oxidantes tais como o sulfato de hidrogénio e sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, quer isolados quer associados. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e edetato de sódio. Além disso, as soluções parenterais podem conter agentes conservantes tais como clo_ reto de benzalcónio, metil- ou propil-parabeno, e clorobutano1.
Os veículos farmacêuticos adequados estão descritos em Remington's Pharma ceutica 1 Sciences, A. Osol, um texto de referência normalizado neste campo.
As formas de dosagem farmacêutica úteis para administação dos compostos da presente invenção ilustram-se do modo seguinte:
CÁPSULAS
Prepara-se um grande número de cápsulas unitárias fazendo o enchimento de duas peças normalizada s para cápsula s de gelatina dura contendo cada uma 75 miligrama s de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramas de lactose, 24 miligramas de talco e 6 miligramas de estearato de magnésio.
CÁPSULAS DE GELATINA MOLE
Prepara-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de soja e injecta-se em gelatina por meio de uma bomba de deslocamento positivo para proporcionar cápsulas de gelatina mole con tendo 75 miligramas de ingrediente activo. Faz-se a lavagem das cápsulas e procede-se à secagem.
COMPRIMIDOS
Faz-se a preparação de um grande número de comprimidos por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem
-2ηcontenha 75 miligramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloida 1, 5 miligramas de estearato de magné sio, 250 miligramas de celulose microcristalina , 11 miligramas de amido de milho e 98,8 miligramas de lactose. Podem ser aplicados revestimentos apropriados para aumentar o sabor ou retardar a absorção.
SOLUÇÕES INJECTÚVEIS
Prepara-se uma composição parenteral apropriada para administração por injeçção agitando-se 1,5% em peso de ingredien. te activo numa mistura em volume, de 10% de propilenoglicol e água. Torna-se a solução isotónica com cloreto de sódio e esteriliza -se.
SUSPENSÕES
Prepara-se uma suspensão aguosa para administração oral de modo gue cada 5 mililitros contenham 75 miligramas de ingredientes activos finamente divididos, 200 miligramas de car. boximetilcelulose de sódio, 5 miligramas de benzoato de sódio,
1,0 gramas de uma solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mg de vaAplica ção
Os resultados dos testes indicam gue os novos compostos da presente invenção são agentes biologicamente activos con. tra bactérias gram-positiva s incluindo uma multiplicidade de estirpes de estafilococus e de estreptococus resistentes aos antibióticos. Estes compostos são potencialmente úteis para o tratamento de infecções bacterianas em seres humanos e animais incluin do doenças dos sistemas respiratório, gastrointestinal e genito -
-urinário; doenças do sangue, líquidos intersticiais; e dos tecidos moles.
Conforme apresentado na Tabela IV, os compostos de fórmula geral (I) exercem um efeito antibaeteriano in vitro. Utiliza-se um método de microdiluição convencional (Nationa1
Committee for Clinica 1 Standards. Tentative Standard M7-T .Métodos norma 1 iza dos para testes de sensibilidade susceptibilidade anti-níerobia na de diluição para bactérias de desenvolvimento aeróbico. National Committee for Clinicai Laboratory Standards, Villanova, PA. 1982) em cultura de Mueller-Hinton para se determinar as concen. trações inibidoras mínimas para 24 horas (MIC) para as estirpes de ensaio de Staphylococcus aureus e Escherichia coli.
A potência in vivo destes compostos está exemplificada pelos dados resumidos na Tabela V. As determina ções de eficácia in vivo são conseguidas inoculando ratos intraperitonea1mente com cultura s do organismo que provoca a infecção diluída s para proporcionar 100% de mortalidade nos animais de controlo de. corridas 24 horas. A cultura de S. aureus utilizada para infectar os animais foi diluida até à densidade bacteriana desejada utilizando mucina gástrica de porco aquosa a 5%. Faz-se a dissolução dos compostos ou a sua suspensão em Methocelf^ aquoso a 0,25% (Methocei^ : hidrox ipropil metilcelulose, E15 Premium, Dow Chemi. cal Company) para administração oral, ou em água destilada este rilizada contendo dimetilsulfóx ido a 5% (Fisher Scientific Company, Fairlawn, NJ) para administração subcutânea . Aplica-se uma dose aos ratos decorrida 1 hora e 4 horas após a infecção.
Regista-se a mortalidade diariamente atê ao fim do ensaio 7 dias após a infecção. Utiliza-se o número de sobreviventes de cada grupo de tratamento existente ao sétimo dia após a infecção
-29-
para o cálculo dos valores DE, isto é, a dose do composto gue protege 50% dos ratos (Litchf ield, J. T. e Wildoxon.. Um método simplificado para a avaliação das experiências dose/efeito. J. Pharmacol Exp. Ther., 96:99-113, 1949)
Tabela IV
Concentração Inibidora Minima da Microdiluição da Cultura In Vitro (MIC)
Concentração Inibidora Minima ( £g/ml)
Ex , No. Staphglococcus aureus Escher ichia coli
J ^128 >128 yi28 yl28 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Ζ
-30.33
Tabela V
Actividade dos Compostos In Vivo Contra Staphylococcus Aureus
num | Modelo | Letal para Ratos | ED5O | ( mg/Kg) |
Ex. | No. | Administração | Oral | Administração Subcutânea |
1 | 40 | 20 | ||
2 | 47 | 60 | ||
3 | 41 | 15 | ||
5 | 42 | 25 | ||
6 | 30 | 26 | ||
7 | >2 20 | ç>120 | ||
8 | J9O | > 90 | ||
9 | >90 | >90 | ||
10 | >90 | >90 | ||
11 | >90 | >90 | ||
15 | >90 | 59 | ||
20 | 65 | 52 |
Claims (13)
- Reivindicações1.- Processo para a preparação de um composto de fórmula geral na qual para o isómero (1) ou misturas racémicas que o contêm B representa um grupo , NH2 ou um grupo de fórmula geral ?3 0 ?3I ii l-N - C-R4, -N-S(O)uR5, n representa 1 ou 2;R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral OR^;Rç. representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;R. e R- considerados em conjunto representam Ho,=0, H e 1 2 0 ___ 2OH,=NOH, H e N(Rg)2, =NOR5=No£r4 OU =N-N'_^N-CH3;Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;X representa um grupo piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, N02 ou grupos de fórmula geral OR^ ou S(O)mRg; e m representa 0,1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de :a) quando R^ e R2, considerados em conjunto, representarem um átomo de oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral οΒII na qual Β tem ο significado definido antes com um ãcido carboxílico de fórmula geral XCC^H na qual X tem o significado definido antes na presença de uma mistura de ãcido metano-sulfónico, e anidrido metano-sulfónico, ou uma mistura de ácido trifluorometano-sulfõnico e anidrido trifluorometano-sulfónico para se obter um composto de fórmula geralIIIb) quando e · considerados em conjunto,têm o significado antes, diferente de um ãtomo de oxigénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral III preparado no passo a) com:i) hidrogénio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação; ou ii) um boro-hidreto de metal alcalino; ou iii) um composto de fórmula geral (Rg^NH na presença de cianoboro-hidreto de sódio;ou iv) H^NOH ou um composto de fórmula geral H^NOR^ na presença de uma base;ou v) l-amino-4-metilpiperazina no seio de um dissolvente, sob refluxo.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de B representar um grupo de fórmula geral- -NHCR^, na qual representa um atomo de hidrogénio ou grupo metilo ou um grupo de fórmula geral OR^.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de e R2, considerados em conjunto, representarem H2,H e OH,=O,=NOH ou =N -N^ Si -CHj.
- 4. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X representar um grupo 3-piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes, independentemente escolhidos entre ãtomos de hálogéneo, ou grupos NC>2,S(0) Rc ou 0Rc. mo o
- 5,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de:a) B representar um grupo de fórmula geral -NHdR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral OR,-;b) R, e Ro, considerados em conjunto, representam H_, H e 1 /-\OH,=O,=NOH, ou =N-NN - CH3; ec) X representa um grupo 3-piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes, independentemente escolhidos entre átomos de halogêneo e grupos N02, SÍOJ^R^ ou OR^.
- 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri0 zado pelo fácto de B representar um grupo -NH&CH^.
- 7,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R.^ e R2, considerados em conjunto, representarem H_,H e 0H,=0, ou =N-N Z Yl-CH,.2 \J
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X representar um grupo fenilo fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou cloro ou grupos N02 ou OCH^.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a) B representar um grupo -NHCCH,II ?b) R^ e R2, considerados em conjunto, representam H2, H e0H,=0, ou =N-N^ ^N-CH3.c) X representa um grupo fenilo, fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou cloro ou grupos N02, ou OCH3.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a fpreparação (1)-N-/~3-/4-(2,4-difluoro-benzoil)fenil_7-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil_7acetamida, caracterizado pelo facto de se utili zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de (1)-N-/3-/ 4-(4-nitrobenzoil)fenil_7-2-oxo-oxazoli<din-5-ilmetil_7acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (1)-N-/ 3-^4-(4-fluorobenzoil)fenil_7-2-oxo-oxazol£ din-5-ilmetil_7acetamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade antibacteriana de um ingrediente activo constituído por um composto preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores em uma proporção compreendida entre 0,5% e 95 % em peso da composição, com um veículo farmaceuticamente aceitável,
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US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
ATE146783T1 (de) * | 1991-11-01 | 1997-01-15 | Upjohn Co | Substituierte aryl- und heteroaryl- phenyloxazolidinone |
SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
ES2111188T3 (es) * | 1992-12-08 | 1998-03-01 | Upjohn Co | Agentes antibacterianos derivados de feniloxazolidinona sustituida con tropona. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
CA2174107C (en) * | 1993-11-22 | 2005-04-12 | Steven J. Brickner | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones |
DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
DE4425612A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
DE4425609A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
DE19514313A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
MX9703543A (es) * | 1994-11-15 | 1997-08-30 | Upjohn Co | Antibacterianos de oxazina biciclica y oxazolidinona tiazina. |
DE69615002T2 (de) * | 1995-02-03 | 2002-06-13 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Durch hetero-aromatische ring substituierte phenyloxazolidinone als antimikrobielles mittel |
HRP960159A2 (en) * | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
MX9708627A (es) * | 1995-05-11 | 1998-02-28 | Upjohn Co | Oxazolidinonas de diazinilo y carbazinilo espirociclicas y biciclicas. |
US5883093A (en) * | 1995-09-12 | 1999-03-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinone antimicrobials |
DE19601265A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone |
GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HRP970049A2 (en) | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1999011642A1 (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-11 | Zeneca Limited | Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives |
DK1030852T3 (da) * | 1997-11-12 | 2003-12-22 | Upjohn Co | Oxazolidinonderivater og farmaceutiske præparater |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
BR9907183A (pt) | 1998-01-23 | 2003-06-10 | Versicor Inc | Colet neas combinatórias de oxazolidinona, composições e processos de preparação |
US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
WO2000029396A1 (de) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate |
US6734307B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-05-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
US6956040B2 (en) | 2001-07-16 | 2005-10-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials |
KR100854211B1 (ko) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
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CA1260948A (en) * | 1984-12-05 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
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