HU199810B - Process for producing new aminomethyl-oxo-oxazolidinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new aminomethyl-oxo-oxazolidinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199810B
HU199810B HU885297A HU529788A HU199810B HU 199810 B HU199810 B HU 199810B HU 885297 A HU885297 A HU 885297A HU 529788 A HU529788 A HU 529788A HU 199810 B HU199810 B HU 199810B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
active ingredient
phenyl
compound
Prior art date
Application number
HU885297A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49864A (en
Inventor
Walter A Gregory
Iii Hollis S Kezar
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT49864A publication Critical patent/HUT49864A/hu
Publication of HU199810B publication Critical patent/HU199810B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány, tárgya eljárás új aminometil-oxo-oxazolidinil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított hatóanyagok bakteriális fertőzések kezelésére alkalmasak.
Napjainkban nem létezik olyan antibakteriális hatású készítmény, amely minden előnyösnek vélt tulajdonsággal bírna. Állandó fejlesztést tesznek szükségessé a rezisztenssé váló baktériumtörzsek. Az antibakteriális készítményektől napjainkban elvárt jellemzők közé tartoznak:az allergiás reakciók csökkentése, az injektálás helyén bekövetkező irritáció csökkentése, valamint a nagyobb biológiai felezési idő (azaz a hosszabb in vivő aktivitás).
A 4 128 654. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben Fugitt és munkatársai az (1) általános képletű vegyületeket ismertetik - a képletben |
A jelentése RS(O)n;
X jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom;
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0, 1, vagy 2 Ezekről a vegyületekről ismertetik, hogy növények gombás és bakteriális fertőzéseinek leküzdésére alkalmasak.
A 29 607. számú újra kibocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalomban antidepresszáns, trankvilláns, szedatív és gyulladásgátló sajátságokkal bíró (2) általános képletű 5-(hidroxi-metil)-3-heiyettesített2-oxazolidinon-származékokat írnak le - a képletben
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, metil- vagy trifluor-metil-csoport.
A 4 250 318. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ugyancsak (2) általános képletű vegyületeket írnak le, amelyekben R. jelentése többek között para-n-pentil-amino-csoport, SRi csoport, ahol Rl jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy acetil-metil-tio-csoport.
Ezek a vegyületek antidepresszáns hatással bírnak.
A 4 340 6O6.számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Fugitt és munkatársai az antibakteriális hatású (3) általános képletű vegyületeket ismertetik - a képletben
Rl jelentése metil-, etil-, difluor-metil-, trifluormetil- vagy CF2CF2H csoport és
X jelentése -OR2 csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy különféle acil-egységek.
A 3 687 965. számú amerikai egyesült államokbeli bejelentésben Fauran és munkatársai a (4) általános képletű vegyületeket írják le - a képletben
-N(Ri)(R2) jelentése di(l—5 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy adott esetben egy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy pirrolidino-karbonil-meAlcsoporttal helyettesített heterogyűrűs áminocsoport és
Rj jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők a következők lehetnek:
1-5 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom;
trifluor-metil-csoport; vagy adott esetben észterezett karboxilcsoport.
Ezekről a vegyületekről vérnyomáscsökkentő, értágító, görcsoldó, szedatív, izomrelaxáns, analgetikus és gyulladásgátló hatásokat írnak le. Antibakteriális hatást nem említenek.
A 892 270. számú belga szabadalmi leírásban az (5) általános képletű monoamin-oxidáz-inhibitorokat ismertetik - a képletben R jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy propargilcsoport,
Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és
X jelentése -CH2CH2-, -CH=CH-, etinilén- vagy -CH2O- csoport.
A 4 461 773. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben Gregory a (6) általános képletű antibakteriális hatású vegyületeket és gyógyászati célra alkalmas sóikat ismerteti, amelyek 1 sztereoizomerjében és d és 1 sztereoizomer-elegyében a helyettesítők jelentése:
O
Rl jelentése R2SO2, R3R4NC-, vagy R3C-;
R2 jelentése -NR3R4, -N(OR3)R4, -N3, -NHNH2, -NX2, -NRöX, -NXZ, -NHCR7, -NZCR7, vagy
Ö Ő
-N=S(O)nR8R9;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R5 jelentése -NR3R4 vagy -OR3;
Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített lehet;
Rs és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)p-csoportot alkot,
Rio jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil9 9 9 csoport, -CRn, -C(CH2)mCO2H, -CCH=CHCO2H, (a), (b), (bi) vagy (c) képletű csoport;
Rn jelentése 1—12 szénatomos alkilcsoport;
R12 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -CH2OH vagy-CífeSH;
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;
Z jelentése fiziológiás szempontból elfogadható kation;
m értéke 2 vagy 3; n értéke 0 vagy 1; és p értéke 3, 4 vagy 5;
és ha Rio jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése lehet még CH3S(O)q, ahol q értéke 0, 1 vagy 2. A 127 902. számú és a 184 170. számú európai szabadalmi bejelentésekben az antibakteriális hatású, (7) általános képletű vegyületeket és gyógyászati célra alkalmas sóikat ismertetik, amelyek 1 sztereoizomerjében és d és 1 sztereoizomerjének elegyében
A jelentése - NO2, -S(O)nRi, -S(O)2N=S(O)pR2R3,
O
-SH, -SÓR4, -COR23, COR25, -CONR5R6,
NR7
-C-R23, (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport,CN, -OR5, halogénatom, -NR5R6,
RS K5
-NCOR4, -NS(O)nR4, -CR23(ORi6)ORi7,
1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, alfa-helyzettől eltérő helyen =0 csoporttal, S(Ó)nR24,
HU 199810 Β
-NR5R6 általános képletű csoporttal, 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkinilcsoporttal vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített lehet;
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, -OH, -CN ,-NRsRó vagy -CO2R8 csoporttal helyettesített,
2— 4 szénatomos alkenilcsoport, p J?
-NR9R10, -N3, -NHCR4, -NZCR4, -NX2, -nr9x, -NXZ+;
R2 és R3 egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt -(CH2)q- csoportot alkotnak
R4 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 és Ró jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport;
O
R7 jelentése -NR5R6, -OR5 vagy- NHŐR5,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
RlO jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, -ORs vagy NRuRua általános képletű csoport;
R11 és Rua jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)r csoportot alkot;
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;
Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
1-3 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport vagy A és Y együtt -O-(CH2)tO- csoportot alkot;
Z jelentése fiziológiás szempontból elfogadható kation;
n értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1, q értéke 3, 4, vagy 5; r értéke 4 vagy 5; t értéke 1, 2 vagy 3;
Rl2 P R12
B jelentése -NH2, -N- C-R13, -N-S(O)uRi4 vagy - N3
R12 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R13 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
3- 4 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, CH2OR15, CH(ORióORi7,
CH2S(O)vRi4, -ÓRl5, -ORis, -SR14, -CH2N3; alfa-aminosavakból, például glicinból, L-alaninból, Lciszteinból, L-prolinból vagy D-alaninból leszármaztatható amino-alkil-csoport; -NR19R20 csoport vagy -C(NH2)R2lR22 csoport,
R14 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R15 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport;
Rió és R17 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)m- csoportot alkot;
R18 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
7-11 szénatomos aralkilcsoport;
R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
R21 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy a két helyettesítő együtt -(CH2)s csoportot alkot;
u értéke 1 vagy 2;
v értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 2 vagy 3;
s értéke 2, 3, 4 vagy 5; és
R23 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R 24 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R25 jelentése egy vagy több -S(O)nR24, -ORs,
-OCRs, -NR5R6 helyettesítővel helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben -CHO csoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
1) ha A jelentése CH3S-, akkor B jelentése
CH3
-Ú-CO2CH3 csoporttól eltérő;
2) ha A jelentése CH3SO2-, akkor B jelentése
CH3 ch3
-N-COCH3 és -Ú-COCF3 csoportoktól eltérő;
3) ha A jelentése H2NSO2- és B jelentése
Rl2 O
-N- CR13, akkor R12 jelentése hidrogénatom,
4) ha A jelentése -CN, akkor B jelentése -N3-tól eltérő; ,
5) ha A jelentése (CH3)2CH, akkor B jelentése -NHCOCH2Cl-tól eltérő;
6) ha A jelentése -OR5, akkor B jelentése -NH2-tól eltérő;
7) ha A jelentése fluoratom, akkor B jelentése -NHCO2CH3- tói eltérő.
Az előzőekben ismertetett irodalmi hivatkozások egyikében sem írják le a találmány szerint előöállított új antibakteriális hatású vegyületeket.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű oxazolidinon- származékok és gyógyászati célra alkalmas sóik 1 izomerjében vagy racém elegyében a helyettesítők jelentése a következő:
B jelentése HN-C-R4;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rl és R2 együttes jelentése H és -OH vagy =O;
X jelentése piridilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő egymástól függetlenül halogénatom,
1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy -NO2 csoport lehet.
Előnyösek azok az (I) általános képletü oxazolidinon-származékok, amelyekben
B jelentése -NH^CH3 és
HU 199810 Β
X jelentése 3-piridil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű oxazolidinon-származékok, amelyekben
B jelentése -NH?CH3 és
X jelentése adott esetben egy vagy két helyette- 10 sítővel szubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő F, C1,-NC>2 vagy -OCH3 csoport lehet.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
(1 )-N- {3-[4-(2,4-difluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamid;
(l)-N-{3-[4-(4-nitro-benzoil)-fenli]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamid;
(1)-N- {.3-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrummal bírnak, és mint ilyenek, két önálló izomer vagy az izomerek elegye formájában léteznek.
A találmány a balra forgató izomer (1) - amely a találmány szerint előállított vegyületek közül számosban (S) izomerként jelölhető -, valamint az (R) és 25 (S) izomerek elegyének előállítására vonatkozik. További királis centrumok lehetnek jelen a B csoportban, és az esetben is, ha Ri és R2 együttes jelentése hidrogénatom és hidroxilcsoport. A találmány a fentieknek megfelelő összes sztereoizomer előállítását magában foglalja.
A találmány körében az (I) általános képletű vegyületek 1-izomerjét (Γ) konfigurációjú vegyületnek tekintjük; ha a vegyületben B jelentése -NHAc, az izomer a Cahn-Ingold-Prelog nomenklatúra szerint (S)-izomemek tekinthető.
A következőkben a találmány szerinti eljárást ismertetjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri és R2 együttes jelentése =0, és X és B jelentése az előzőekben megadott, az 1. reakcióvázlat szerint járunk el.
Egy (II) általános képletű vegyűletet - amelyet a 127 902. és a 184 170. számú közzétett európai szabadalmi bejelentések szerint állítunk elő, és amely- 45 nek előállítását az előzőekben már ismertettük - a (III) általános képletű oxazolidinonszármazékká alakítunk metánszulfonsav és metánszulfonsav- anhidrid elegyével vagy trifluor-metánszulfonsav és trifluormetánszulfonsav- anhidrid/elegyével és a megfelelő 50 aroilkarbonsavval szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatással.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ri és R2 jelentése az előzőekben megadott, 5 kivéve az =0 jelentést, a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon állítjuk elő.
A megfelelő (ΙΠ) általános képletű oxazolidinonszánmazékot az (V) általános képletű vegyületté alakítjuk ismert eljárássokkal.
Az (V) általános képletű alkoholok előállítását a 19. példában ismertetett eljárással végezzük alkálifém-bór-hidrid alkalmazásával.
A találmányt a következőkben példákban mutatjuk be. A példákban a rész és százalék megjelölésen 15 tömegrészt, illetve tömeg%-ot értünk, ha más megjelölés nem szerepel.
1. Példa (1)-N- {3- [4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolid 20 in-5-il-metil} acetamid előállítása [(I); Rl, R2=0, X=4-F-C6H4, B=NHCOCH3]
7,45 g (43 mmól) metánszulfonsavanhidridet, 14 ml metánszulfonsavat és 2,0 g (9 mmól) (l)-N-(3fenil-2-oxo-5-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot tartalmazó oldathoz 4,8 g (34 mmól) 4-fluor-benzoesavat adunk. Az elegyet 50-60 ’C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, ezután 120 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kloroform és 2-propanol elegyével extraháljuk. A 30 szerves extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd etil-acetátból 35 kristályosítjuk. így 73 %-os hozammal 2,2 g cím szerinti vegyűletet nyerünk.
Op.: 168,5-170,5 ’C.
IR (KBr): 1752, 1652, 1600 cm-i;
NMR (d6-DMS0) δ: 8,29 (m, ÍH), 7,78 (m, 6H), 40 7,40 (tn, 2H), 4,79 (m, ÍH), 4,20 (dd, J=9,9 Hz, ÍH), 3,83 (dd, J=6,5, 9,1 Hz, ÍH), 3,45 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
[a]D=-31 ’c=l,01, aceton)
Elemzési eredmények: számított: C %=64,04, H %=4,81, F %=5,33, N %=7,86;
talált: C %= 64,12, H %=4,82, F %=5,37, N %=7,90.
Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a következő I. táblázatban felsorolt 2.-9. számú vegyületeket is.
I. Táblázat (IX) általános képletű vegyületek
A példa száma X Y Z B Izomer Op. CC)
1. 4-F H CH -NHCOCH3 1 168,5-170,5
2. H H CH -NHCOCH3 1 175-177
3. 4-OCH3 H CH -NHCOCH3 1 162-163,5
4. 4-C1 H CH -NHCOCH3 1 222,5-224
5. 3-F H CH -NHCOCH3 1 1665-168
6. 2-F 4-F CH -NHCOCH3 1 169-170
7. 2-OCH3 4-C1 CH -NHCOCH3 1 212-214
HU 199810 Β
A példa száma X Y Z B Izomer Op. CC)
8. 4-NO2 H CH -NHCOCH3 1 220-222
9. H H N -NHCOCH3 1 184-185,5
10. Példa (1)-N- {3-[4-(a-hidroxi-4-fluor-benzil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il- meti}-acetamid előállítása 10 [(I); Ri=H, R2=-OH, X=4-C6H4F, B=-NHCOCH3]
1,50 g (4,2 mmól) (l)-N-]3-[4-/(4-fluor-benzoil)fenil/-2-oxo-oxazolidin-5-il- metil]}-acetamid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1,05 ml 2 mól/literes, tetrahidrofurános lítium-bór-hidrid-oldatot (2,1 15 mmól) adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és ezt követően 1 n hidrogén-kloriddal leállítjuk a reakciót. Az oldatot 1 n hidrogén-kloriddal meghígítjuk, majd kloroform és
2-propanol elegyével extraháljuk. A szerves extrák- 20 tumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd telített sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, fgy 34 %-os hozammal 0,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 73-76 C.
IR (KBr): 1745, 1655 cm1;
NMR (dö-DMSO) δ: 8,24 (m, IH), 7,41 (m, 6H),
7,10 (m, 2H), 5,93 (d, J=4 Hz, IH), 5,70 (d, J=4 Hz, IH), 4,69 (m, IH), 4,06 (m, IH), 3,71 (m, IH),
3,39 (m, IH), 1,83 (s, 3H);
MS: m/z 358,1335 (m+), a C19H19N2O4F képlet alapján számított: 358,1329; [a]D=-12° (c=l,0, etanol).
A 10. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő, II. táblázatban felsorolt 11. és 12. számú vegyületeket is.
//. Táblázat (X) általános képletű vegyűletek
A példa száma X Y Z B Izomer Op.(*C)
10. 4-F H CH -NHCOCH3 1 73-76
11. H H CH -NHCOCH3 1 68-70
12. 2-F 4-F CH -NHCOCH3 1 70-73
Adagolási formák
A találmány szerint előállított antibakteriális hatású anyagokat bármely olyan módon adagolhatjuk, amellyel a hatóanyagot az emlőós szervezetében a várt hatás kifejtésének helyére juttathatjuk. Bármely, a gyógyszerek adagolásánál szokásos módon adagolhatok a vegyűletek, önálló terápiás hatású anyagokként vagy más terápiás anyagokkal kombináltan. A találmány szerint előállított hatóanyagok alkalmazhatók önmagukban is, de általában gyógyászati célra alkal- 45 más hordozóanyaggal elegyítve alkalmazzuk, a hordozóanyagot az adagolás módjától függően, és a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően választjuk meg.
A beadott dózis természetesen ismert tényezőktől 50 függően változó, így befolyásolják például az alkalmazott szer farmakodinámiás jellemzői, az adagolás módja és útja, a beteg kora, egészségi állapota és testtömege a tünetek jellege és kiterjedtsége, az egyidejűleg végzett kezelések fajtája, a kezelés gyakori- 55 sága, és az elérni kívánt hatás. A hatóanyag napi dózisa általában 5-20 mg/testtömeg kg. Ha a találmány szerint előállított hatóanyagok közül a hatásosabbakat alkalmazzuk, általában 5-15, előnyösen 5-7,5 mg/testtömeg kg napi dózist alkalmazunk 2-4 részletben 60 beadva, vagy elnyújtottan felszabaduló formájú készítményt használunk, hogy a kívánt eredményt elérjük. A találmány szerint előállított készítmények parenterálisan is adagolhatők.
Ember kezelésénél a kívánt terápiás szint orális 65 adagolás esetén 5-20 mg/testtömeg kg hatóanyag napi 2-4 részre elosztottan történő beadásával érhető el. Ezek a dózisok súlyos vagy életveszélyes fertőzések esetén növelhetők.
A belsőleges adagolásra szolgáló dózisfonnák (készítmények) egységenként mintegy 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények a hatóanyagot általában a készítmény teljes tömegére számított 0,5-95 tömeg/% mennyiségben tartalmazzák.
A hatóanyag orálisan adagolható szilárd dózis formák alakjában, például kapszulák, tabletták vagy porok formájában, valamint folyékony dózisformák alakjában, így elixírekként, szirupokként vagy szuszpenziókként. Adagolható a hatóanyag parenterálisan is steril folyékony dózisformában.
A zselatinkapszulák a hatóanyagot és a porított hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat tartalmaznak. Hasonló hígítóanyagok alkalmazhatók préselt tabletták előállításához. Mind a tabletták, mind a kapszulák készíthetők elnyújtottan felszabaduló készítmények formájában, hogy a hatóanyag felszabadulását néhány órás időtartamon át biztosítsák. A préselt tabletták cukorral vonhatók be, vagy filmbevonattal láthatók el, hogy minden kellemetlen ízt elfedjenek, és hogy védjék a tablettát a légkör hatásaitól, továbbá elláthatók a tabletták bélben oldódó bevonattal, hogy a gasztrointentinális szakaszban való szelektív szétesést biztosítsuk.
HU 199810 Β
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák tartalmazhatnak színező- és ízesítőanyagokat, hogy a beteg számára elfogadhatóbbak legyenek.
Parenterális oldatok hordozóanyagaként általában megfelelő a víz, az alkalmas olajok, a sóoldat, a vizes dextróz (glükóz) oldat és hasonló cukoroldatok és glikolok, például propilénglikol vagy polletilénglikol. A parenterális adagolásra szolgáló oldatok előnyösen megfelelő stabilizálószereket és kívánt esetben pufferolóanyagokat is tartalmaznak. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, például a nátrium-hidrogén-szulfát, a nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav önmagukban vagy egymással kombinálva. Ugyancsak alkalmasak a citromsav és sói, valamint a nátrium-EDTA. A parenterális adagolásra szolgáló oldatok tartalmazhatnak továbbá tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klór-butanolL
A gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat az A. Osol: Remington’s Pharmaceutical Sciences szakirodalmi helyen írják le, amely a szakterület referenciairodalmának számít.
A következőkben a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények megfelelő dózisformáit ismertetjük példákban.
Kapszulák előállítása
Szabványos, kétrészes keményzselatin kapszulák mindegyikét 75 mg porított hatóanyaggal, 150 mg laktózzal, 24 mg talkummal és 6 mg magnéziumsztearáttal töltjük meg.
Lágyzselatin kapszulák
A hatóanyagot szójaolajban szuszpendáljuk, és fecskendővel zselatinba injektálva lágyzselatin kapszulákat készítünk, amelyek mindegyike 75 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
Tabletták
Ismert eljárással tablettákat készítünk oly módon, hogy egy dózisegységbe 75 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 250 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt viszünk. A tablettákat megfelelő bevonattal láthatjuk el az ízhatás javítására vagy a felszívódás késleltetésére.
Injekciós készítmények
Injektálással beadható parenterális készítményt állítunk elő 1,5 tömeg% hatóanyag 10 térfogat% propilénglikolban és vízben való elegyítésével. Az oldatot nátrium-kloriddal izotóniássá tesszük, majd sterilezzük.
Szuszpenziók
Orális adagolásra szolgáló vizes szuszpenziót készítünk oly módon, hogy a szuszpenzió 5 ml-je 75 mg finom-eloszlású hatóanyagot tartalmazzon. 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátriumbenzoátot, 1,0 g U.S.P. szerinti szorbitoldatot és 0,025 ml vanillint is alkalmazunk a készítményhez.
A hatásvizsgálatok azt igazolják, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek biológiailag aktívak Gram-pozitiv baktériumokkal szemben, köztük több6 féle antibiotikummal szemben rezisztens Staphylococcus és Streptococcus törzsekkel szemben. Ezek a vegyületek potenciálisan hatékonyak mind ember, mind állat bakteriális fertőzéseinek kezelésére, köztük a légzőrendszer, a gyomor-bél-rendszer, a húgy- és ivarszervi rendszer, a vér, a szövetközi folyadékok és a lágy szövetek fertőzéseinek kezelésére.
A IV. táblázatban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek által kifejtett in vitro antibakteriális hatást. Mueller-Hinton húslevessel szabványos mikrohígítási eljárást végzünk (National Committee fór Clinical Standards. M7-T kísérleti szabvány,az aerób szaporodású baktériumok mikróbaellenes érzékenységének vizsgálatára szolgáló hígításos szabványmódszer, National Committee fór Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA. 1982) a 24 órás minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározására Staphylococcus aureus és Escherichia coli törzsek alkalmazásával.
A vegyületek in vivő hatékonyságát az V. táblázatban összefoglalt adatokkal mutatjuk be. Az in vivő hatékonyság vizsgálatát úgy végezzük, hogy egereket intraperitoneálisan befertőzünk a fertőző organizmus oly mértékben hígított tenyészetével, hogy a kontroll állatok mortalitása 24 órán belül 100 %-os legyen. Az állatok megfertőzésére alkalmazott S. aureus-tenyészetet a kívánt baktériumsűrűségre 5 %-os vizes, sertésgyomorból származó mucinnal hígítjuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,25 %-os vizes MethocelR-ben (MethocelR: hidroxi-propil-metillcellulóz, E15 Prémium, Dow Chemical Company) oldjuk vagy szuszpendáljuk orális adagolás céljára, vagy 5 %-os dimetil-szulfoxidot (Fisher Scientific Company, Fairlawn, NJ) tartalmazó desztillált vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk szubkután adagolás céljára. A vizsgálandó anyagot az egereknek a fertőzést követó 1 és 4 óra múlva adjuk be. A mortalitást naponta feljegyezzük a fertőzést követő 7 napon át. Az egyes kezelt csoportok 7 nap után túlélő egyedeinek számát használjuk az ED50 érték számítására, azaz az egerek 50 %-át megvédő dózis kiszámítására (Litchfield, J. T. és Wildoxon: egyszerűsített eljárás dózis-hatás-kísérletek kiértékeléséhez; J. Pharmacol Exp. Ther., 96:99-113, 1949).
TV. Táblázat
Minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározása in vitro húsleves mikrohígításos eljárással
A példa száma Minimális gátló koncentráció (Mg/ml)
Staphylococcus aureus Escherichia coli
1. 4 >128
2. 4 >128
3. 4 >128
5. 8 >128
6. 1 >128
7. 32 >128
8. 1 >128
9. 8 >128
11. 32 >128
HU 199810 Β
V. Táblázat
A találmány sZerint előállított vegyületek in vivő aktivitása Staphylococcus aureus-szal szemben, akut letális egérmodellen
ED50 (mg/kg)
A példa száma Orális adagolás Szubkután adagolás
1. 40 20
2. 47 60
3. 41 15
5. 42 25
6. 30 26
7. >120 >120
8. >90 >90
9. >90 59
11. 65 52
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

1. Eljárás az (I) általános képletú vegyületek 1 izomerjének vagy racém elegyének előállítására - a képletben O
B jelentése HN-Ó-R4, ahol
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Ri és R2 együttes jelentése H és -OH vagy =0; X jelentése piridilcsoport vagy adott esetben 1 vagy 2 helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -N02-csoport lehet azzal jellemezve, hogy az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben RV1 és R2 együttesen =0 csoportot alkot, egy (Π) általános képletú vegyületet a képletben B jelentése a tárgyi körben megadott, egy XCO2H általános képletú karbonsavval - X jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk metánszulfonsav és metánszulfonsav-anhidrid elegye vagy trifluor-metánszulfonsav és trifluor-metánszulfonsav-anhidrid elegye jelenlétében, majd az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve az =0 jelentést, kívánt esetben egy kapott (III) általános képletú vegyületet alkálifém-bórhidriddel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben B jelentése
NHCCH3, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése 3-piridil-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitrocsoporttal vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben
B jelentése -NHCCH3,
X jelentése 3-piridil-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitrocsoporttal, vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
Rt és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése adott esetben egy vagy két fluoratommal, klóratommal, nitrocsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól független, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben
B jelentése -NHCCH3,
Rl és R2 együttesen H és -OH vagy =0 és X jelentése adott esetben egy vagy két fluoratommal, klóratommal, nitrocsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-{3-[4-(2,4difluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil) -acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti (l)-N-{3-[4-(4-nitro-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletú hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítve készítménnyé alakítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazunk.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazunk.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 4. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazunk.
14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 5. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazunk.
15. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy egy 6. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazunk.
HU 199810 Β alkalmazzuk. . .
18. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazzuk.
16. A 10. igénypont szerinti eijitisyazza! jellemezve, hogy a 7. igénypont szerint előállított hatóanyagot alkalmazzuk.
17. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerint előállított hatóanyagot
HU885297A 1987-10-16 1988-10-14 Process for producing new aminomethyl-oxo-oxazolidinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU199810B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10903287A 1987-10-16 1987-10-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49864A HUT49864A (en) 1989-11-28
HU199810B true HU199810B (en) 1990-03-28

Family

ID=22325458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885297A HU199810B (en) 1987-10-16 1988-10-14 Process for producing new aminomethyl-oxo-oxazolidinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0312000B1 (hu)
JP (1) JPH01132570A (hu)
KR (1) KR890006602A (hu)
AT (1) ATE73783T1 (hu)
AU (1) AU617366B2 (hu)
CA (1) CA1320730C (hu)
DE (1) DE3869310D1 (hu)
DK (1) DK573988A (hu)
ES (1) ES2033394T3 (hu)
FI (1) FI884755A (hu)
GR (1) GR3004973T3 (hu)
HU (1) HU199810B (hu)
IE (1) IE60426B1 (hu)
IL (1) IL88047A (hu)
MY (1) MY103784A (hu)
NO (1) NO174551C (hu)
NZ (1) NZ226582A (hu)
PT (1) PT88765B (hu)
SU (1) SU1616517A3 (hu)
ZA (1) ZA887683B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
DK0610265T3 (da) * 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
ATE161833T1 (de) * 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
WO1995014684A1 (en) * 1993-11-22 1995-06-01 The Upjohn Company Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
CN1046520C (zh) * 1994-11-15 1999-11-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂
ATE205205T1 (de) * 1995-02-03 2001-09-15 Upjohn Co Durch hetero-aromatische ring substituierte phenyloxazolidinone als antimikrobielles mittel
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
AU702752B2 (en) * 1995-05-11 1999-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU8872198A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
SK284577B6 (sk) * 1997-11-12 2005-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999037630A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO2000029396A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate
PL363960A1 (en) 2000-07-17 2004-11-29 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
CN101220002B (zh) * 2007-12-28 2011-07-13 天津药物研究院 作为抗菌剂的噁唑烷酮类化合物
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
CN106220621B (zh) 2008-10-10 2019-06-11 默沙东公司 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物
SG10201500207QA (en) 2009-02-03 2015-03-30 Merck Sharp & Dohme Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1222708A (en) * 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO884594L (no) 1989-04-17
AU2396288A (en) 1989-04-20
JPH01132570A (ja) 1989-05-25
FI884755A (fi) 1989-04-17
ZA887683B (en) 1990-06-27
NZ226582A (en) 1990-06-26
DK573988D0 (da) 1988-10-14
FI884755A0 (fi) 1988-10-14
MY103784A (en) 1993-09-30
ATE73783T1 (de) 1992-04-15
HUT49864A (en) 1989-11-28
IL88047A (en) 1992-11-15
KR890006602A (ko) 1989-06-14
IE60426B1 (en) 1994-07-13
EP0312000A1 (en) 1989-04-19
EP0312000B1 (en) 1992-03-18
CA1320730C (en) 1993-07-27
DE3869310D1 (de) 1992-04-23
NO884594D0 (no) 1988-10-14
IL88047A0 (en) 1989-06-30
DK573988A (da) 1989-04-17
ES2033394T3 (es) 1993-03-16
NO174551B (no) 1994-02-14
GR3004973T3 (hu) 1993-04-28
NO174551C (no) 1994-05-25
PT88765B (pt) 1992-12-31
SU1616517A3 (ru) 1990-12-23
AU617366B2 (en) 1991-11-28
IE883119L (en) 1989-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199810B (en) Process for producing new aminomethyl-oxo-oxazolidinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4801600A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
SU1505442A3 (ru) Способ получени производных оксазолидинона в виде @ -изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами
HU201915B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising (aminomethyl-oxo-oxazolidinyl)-ethenylbenzene derivatives as active ingredient and for producing the active ingredient
EP1432705B1 (en) Dual action antibiotics
EP0778022B1 (en) Use of rifamycin derivatives for the treatment of chlamydia infectous diseases
US4965268A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
IE58325B1 (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene Derivatives useful as antibacterial agents
JPH068278B2 (ja) プルロムチリン誘導体、その製法および用途
AU2006325493A1 (en) Uses of rifamycins
US5036092A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
HU199440B (en) Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds
US4985429A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5039690A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU780328B2 (en) Agent for treating Parkinson's disease comprising astrocyte function-improving agent as active ingredient
US5036093A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0345627B1 (en) 9-R-azacyclic erythromycin antibiotics
PL142315B1 (en) Process for preparing novel 1,1-dioxides of 6-aminoalkylpenicillanic acids and their derivatives
AU2006326354A1 (en) Diphenyl urea derivatives
EP0081200A1 (en) p-Oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents
JP2023505389A (ja) マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途
KR20000005879A (ko) 박테리아의부착을억제하는약품의제조와관련된호모시스테인유도체의용도

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee