NO172890B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinyl-cykloalkylbenzenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinyl-cykloalkylbenzenderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172890B
NO172890B NO884467A NO884467A NO172890B NO 172890 B NO172890 B NO 172890B NO 884467 A NO884467 A NO 884467A NO 884467 A NO884467 A NO 884467A NO 172890 B NO172890 B NO 172890B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
carbon atoms
compounds
preparation
Prior art date
Application number
NO884467A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884467D0 (no
NO884467L (no
NO172890C (no
Inventor
Chia-Lin Jeffrey Wang
Mark Arvid Wuonola
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO884467D0 publication Critical patent/NO884467D0/no
Publication of NO884467L publication Critical patent/NO884467L/no
Publication of NO172890B publication Critical patent/NO172890B/no
Publication of NO172890C publication Critical patent/NO172890C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aminomethyloxooxazolidinyl-cykloalkylbenzenderivater som er anvendbare for å lindre bakterielle infeksjoner.
For tiden gir intet eksisterende antibakterielt produkt alle de trekk som anses som fordelaktig. Det skjer en kontinuerlig utvikling av resistens av bakteriestammer. En reduksjon av allergiske reaksjoner og av irritasjon ved injek-sjonsstedet, og større biologisk halveringstid (dvs. lengere in vivo aktivitet) er for tiden ønskelige trekk ved antibakterielle produkter.
US patentskrift 4 128 654 beskriver blant annet forbindelser av formel
hvori
A RS(0)n;
X Cl, Br eller F;
R C1~C3-alkyl; og
n 0, 1 eller 2.
Forbindelsene er beskrevet å være anvendbare ved fun-gale og bakterielle sykdommer på planter.
US Reissue patent 29 607 beskriver derivater av 5-hydroxymethyl-3-substituert-2-oxazolidinoner av formelen
hvori R er H, F, CH3 eller CF^. Slike forbindelser er beskrevet som å ha antidepressitve, beroligende, sedative og antiinflammatoriske egenskaper.
US patentskrift 4 250 318 beskriver antidepressive forbindelser av formel:
hvori R' blant annet kan være en para-n-pentylaminogruppe, en SR-^-gruppe hvor R, er C1-C5-alkyl, eller en acetylmethylthio-gruppe.
US patentskrift 4 340 606 beskriver antibakterielle midler av generell formel:
hvori
R1 = CH3, C2H5, CF2H, CF3 eller CF2CF2H; og X = 0R2 (R2 = H eller forskjellige acylgrupper).
US patentskrift 3 687 965 beskriver forbindelser av formel:
hvori
-N(R1)(R2) betegner en dialkylaminoradikal hvori alkyldelene har én til fem carbonatomer, eller et heterocyklisk amino-radikal som kan være substituert med et alkylradikal med én til fem carbonatomer, eller med et pyrrolidinocarbonylmethyl-radikal, og
1*2 betegner et fenylradikal som kan være substituert med én eller flere av følgende radikaler: et alkoxyradikal med én til fem carbonatomer;
et halogentom;
et trifluormethylradikal, eller
et carboxylradikal som kan forestres.
Patentet angir at disse forbindelser utviser hypoten-siv, vasodilaterende, spasmolyttisk, sedativ, myorelakserende, analgesisk og antiinflammatoriske egenskaper. Det er ikke nevnt antibakterielle egenskaper.
Belgisk patentskrift 892 270 beskriver monoaminoxy-daseinhibitorer av formel
hvori
R er H, C-^-C^-alkyl eller propargyl;
Ar er fenyl, eventuelt substituert med halogen eller trifluor-methyl;
n er 0 eller 1; og
X er -CH2CH2~, -CH=CH-, en acetylengruppe eller -CH20-.
US patentskrift 4 461 773 beskriver antibakterielle midler av formelen
hvori, for £, og blandinger av d og £ stereoisomerer av forbindelsen
R2 og R4 er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 carbonatomer;
R5 er NH3R4 eller 0R3;
Rg er alkyl med 1-4 carbonatomer;
R7 er alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med
ett eller flere halogener;
Rg °9 Rg er uavhengig alkyl med 1-4 carbonatomer, eller er sammen ~(CH2^p^0
■i
R^0 er H, alkyl med 1-3 carbonatomer, -CR-^,
r er alkyl med 1-12 carbonatomer;
R12 er H, alkyl med 1-5 carbonatomer, CH2OH eller CH2SH;
X er Cl, Br eller I;
Z er et fysiologisk akseptabelt kation;
m er 2 eller 3;
n er 0 eller 1; og
p er 3, 4 eller 5;
og når R1Q er alkyl med 1-3 carbonatomer, kan Rx også være CH3S(0)g hvori q er 0, 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Europatentsøknad 127 902 og 184 170 beskriver antibakterielle midler av formelen: hvori, for l, og blandinger av d og i stereoisomerer av forbindelsen
alkyl med 1 til 8 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, OH, =0 forskjellig fra ved alfa-stilling, s(°)nR24' NR5R6' alkenyl med 2-5 carbonatomer, alkynyl med 2-5 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 carbonatomer;
R, er C^-C^-alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere
halogenatomer, OH, CN, NRj-Rg eller
R2 og R^ er uavhengig C^-C2-alkyl, eller er sammen ~(CH2^q? R^ er alkyl med 1 - 4 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogener; R,, og Rg er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 carbonatomer; R7 er -NR5Rg, -0R5 eller Rg er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer; RQ er H, C^-C^-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl; R1Q er H, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C3-C4-cykloalkyl, -0R8 eller -N^^^;
<R>ll°^ R11A er uavnen9i? H eller C^-C4-alkyl,
eller er sammen -(CH„) -;
2 r
X er Cl, Br eller I;
Y er H, F, Cl, Br, alkyl eller 1-3 carboner, eller N02,
eller A og Y kan sammen være -0-(CH2)tO-;
Z er et fysiologisk akseptabelt kation;
n er 0, 1 eller 2;
p er 0 eller 1;
q er 3, 4 eller 5;
r er 4 eller 5;
t er 1, 2 eller 3;
R12 er H, C^C^-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl; R^3 er H; C^-C4~alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; C2-C4~alkenyl; C3-C4~cykloalkyl; fenyl; -CH2OR15; -CH(OR16)O<R>17<;>
0
■i
-CH2S(0)vR14; CR15; -0R18?"SRi4<;> -<C>H2N3; amino-alkylgruppene avledet fra oc-aminosyrer slik som glycin, L-alanin, L-cystein, L-prolin og D-alanin; -NR^gR2o' eller
<C>(<NH>2)<R>21<R>22<;>
R^4 er C^-C4~alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere
halogenatomer;
R^j. er H eller C^-C4~alkyl, eventuelt substituert med ett eller
flere halogenatomer;
<R>16 og R17 er uavhengig C-L-C4-alkyl, eller er sammen ~(CH2^m; R^g er C^-C4~alkyl eller C^-C^-aralkyl;
<R>^g og R2q er uavhengig H eller C^-C2-alkyl;
<R>21 og R22 er uavnen9;i-9 H' C1-C4~alkyl, C3~C6-cykloalkyl,
fenyl, eller er sammen -(CH„) -;
^ s
u er 1 eller 2;
v er 0, 1 eller 2;
m er 2 eller 3;
s er 2, 3, 4 eller 5; og
R23 er H, alkyl med 1-8 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller cykloalkyl med 3-8
carbonatomer;
R24 er alkyl med 1-4 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-8
carbonatomer;
R-t- er alkyl med 1-4 carbonatomer substituert med én eller
flere av -
eller alkenyl med 2-5 carbonatomer, eventuelt substituert med CHO; eller et farmasøytisk egnet salt derav, forutsatt at: 1) når A er CH3S-, er B ikke ■ 2) når A er CH3S02~, er B ikke 3) når A er H2NS02- og B er er R12 H; 4) nar A er -CN, er B ikke -N3; 5) når A er (CH3)2CH er B ikke NHC0CH2C1; 6) når A er 0RC er B ikke NH~;
7) når A er F er B ikke NHC02CH3.
Ingen av de ovenfor angitte referanser antyder de nye antibakterielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori for £-isomeren eller racemiske blandinger inneholdende denne B er NH2,
eller N3;
R3 er H eller alkyl med 1-10 carbonatomer;
R4 er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer;
X er CH2, 0, S eller NR6;
R6 er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer;
n er 1 - 3; og
Rx og R2 er sammen H2, H og OH,
=0 eller
eller et farmasøytisk egnet salt derav, forutsatt at:
1) når n er 2, er X ikke S; og
2) når n er 3, er X ikke 0 eller NR6.
Spesielt foretrukket er følgende forbindelser:
<*> ( i)-N-[3-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid; <*> U)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid; <*> U)-N-t 3-(2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethy1]acetamid.
Forbindelsene av formel (I) inneholder minst ett chiralsenter, og eksisterer som sådanne som to individuelle isomerer eller som en blanding av begge. Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av den venstredreiende isomer ( i), som for mange av forbindelsene kan angis som (S)-isomeren, såvel som blandinger inneholdende både (R)- og (S)-isomerene. Ytterligere chiralsentra kan være tilstede i B-gruppen, eller når Rx og R2 sammen er H og OH.
£-isomerene av forbindelsene av formel (I) er beregnet på å angi forbindelser av den avbildede konfigurasjon, idet denne isomer er beskrevet som (S)-isomeren i Cahn-Ingold-Prelog-nomenklaturen:
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at A. for fremstilling av forbindelser hvor Rx og R2 sammen er forskjellig fra H2, en forbindelse av formel
bringes i kontakt med
(i) krom-(VI) oxyd i en blanding av eddiksyre og eddiksyreanhydrid, under dannelse av en forbindelse av formelen:
deretter med
(ii) et alkalimetallborhydrid, eller
(iii) l-amino-4-methylpiperazin i et tilbakeløps-kokende løsningsmiddel, eller
B. for fremstilling av forbindelser hvori ^ og R2 begge er hydrogen, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel 1*3-1^ og en base hvori R3 er som ovenfor angitt og Lx er en forlatende gruppe.
Forbindelsene av formel (I) hvori og R2 sammen
er H2, og X og n er som tidligere definert, kan fremstilles som følger:
Forbindelser av formel (II) omdannes til isocyanater (III) ved behandling av deres hydrokloridsalter med fosgen i et tilbakeløpskokende løsningsmiddel slik som xylen. Andre løsningsmidler slik som benzen eller toluen kan anvendes. Isocyanater (III) reagerer med glycidylbutyrat i nærvær av lithiumbromid og tributylfosfinoxyd i tilbakekokende xylen eller toluen under dannelse av oxazolidinonene (IV). Forbindelser (IV) gir etter behandling med natriummethoxyd i methanol eller natriumethoxyd i ethanol ved 0° C til romtemperatur alkoholer (V). Alkoholene (V) kan deretter omdannes til forbindelse (VI)-(IX) ved den fremgangsmåte som tidligere er beskrevet i publiserte europapatentsøknader 127 902 og 184 170. er en forlatende gruppe som kan være Cl, Br, I, OMs eller OTs. L2 er også en forlatende gruppe som kan være Cl, Br eller I.
Glycidylbutyrat kan oppløses ved prosedyrer beskrevet i W.E. Ladner and G.M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc, 106, 7250 (1984). Ved anvendelse av (R)-glycidylbutyrat i syntesen kan £-isomer av forbindelsene av formel (I) fremstilles.
Forbindelser av formel (I) hvori R^ eller R2 sammen ikke er H2/men er som tidligere beskrevet, kan fremstilles som følger:
Oxydasjon av forbindelser av formel (XII) med krom-(VI) oxyd i eddiksyre og eddiksyreanhydrid ved romtemperatur gir
ketoner (XIII). Når X=S, kan svovelet oxyderes til sulfoxyd eller sulfon ved de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser. Imidlertid kan de lett reduseres tilbake til sulfid ved kata-lyttisk hydrogenering i et alkoholisk løsningsmiddel slik som ethanol.
Ketoner (XIII) kan deretter omdannes til forbindelser (XIV)-(XVII) ved standard prosedyrer. Eksempelvis reduserer et alkalimetallborhydrid slik som natriumborhydrid i et løsnings-middel slik som methanol eller ethanol ved 0°C til romtemperatur, ketonet til hydroxygruppen under dannelse av forbindelser (XIV). Fremstillingen av (XVII) er beskrevet i eksempel 4 ved omsetning av (XIII) med l-amino-4-methylpiperazin i et tilbakeløpskokende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran (THF) eller dioxan inneholdende bortrifluoridetherat.
Farmasøytisk egnede salter av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles på et utall velkjente måter innen faget. Når R^, R2, X eller B inneholder et basisk nitrogen, innbefat-ter farmasøytiske salter de som resulterer fra behandling med syrer slik som eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, ravsyre, fumarsyre, ascorbinsyre og glutarsyre.
Oppfinnelsen belyses nærmere i de etterfølgende eksempler hvori alle deler og prosenter er på vektbasis med-mindre annet er angitt.
Eksempel 1
Fremstilling av ( i)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazoliden-5-ylmethyl]-acetamid (I; R^=R2=H, X=CH2,
n=l, B=NHCOCH3)
Del A: Fremstilling av 5-isocyanatindan (III, X=CH2, n=l)
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av 20 g
(0,15 mol) 5-aminoindan i 400 ml xylen i 30 minutter. Blan-dingen ble deretter bragt til tilbakeløpskokning og fosgen ble boblet gjennom under tilbakeløpskjøling. Når reaksjonen var fullført ble nitrogen boblet gjennom mens reaksjonsblandingen ble avkjølt. Xylen ble fjernet i vakuum og det resulterende isocyanat (III, X=CH2, n=l) ble direkte underkastet den neste reaksjon.
Del B: Fremstilling av ( l)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl]butyrat (IV, X=CH2, n^l)
En løsning av 0,78 g (9 mmol) lithiumbromid og 1,96
g (9 mmol) tributylfosfinoxyd i 200 ml xylen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Varmen ble fjernet og en løsning av isocyanat (III, X<=>CH2, n=l) fra Del A og 18,6 g (0,13 mol)
(R)-glycidylbutyrat i 75 ml xylen ble langsomt tilsatt. Etter tilbakeløpskokning i 1 time ble xylenet fjernet i vakuum, residuet ble fortynnet med methylenklorid og vasket med saltvann. Det fraskilte organiske lag ble tørket (MgSO^). Ren-sing av det urene produkt ved flash kolonnekromatografi ga 26 g (67 %) av tittelforbindelsen (IV, X=CH2, n=l). IR (bar); 1752 cm"1; NMR (CDC13) 6: 7,43 (S,1H), 7,18 (S,2H), 4,83 (m,lH), 4,33 (2dd,2H), 4,10 (t,lH), 3,80 (dd, 1H), 2,88 (dd,4H), 2,33 (t,2H), 2,07 (p,2H), 1,60 (m,2H), 0,92 (t,3H); MS: m/z 303,1470 (M<+>) beregnet for C17H2i<N>04' 303,1471;
[a] = -42° (C=0,8, CHC13).
Del C: Fremstilling av ( l)-5-hydroxymethyl-N-[3-(2,3-dihydro-lH- inden- 5- yl)- 2- oxooxazolidin] ( V, X=CH2, n=l
39 g (0,13 mol) butyrat (IV, X=CH"2, n=l) ble behandlet med 710 mg (13 mmol) natriummethoxyd i 500 ml methanol ved romtemperatur i 1 time. Etter fjerning av methanolen ble residuet tatt opp med 10 % methanol-methylenklorid, og det faste materiale ble filtrert fra. Fjerning av løsningsmidlet ga 24,7 g (82 %) av tittelforbindelsen (V, X=CH2, n=l) som et hvitt fast materiale, sm.p. 209 - 212° C; NMR (CDC13) 6: 7,43 (s,lH), 7,20 (s,2H), 4,72 (m,lH), 3,99 (m,3H), 3,76 (m,lH), 2,87 (dd,4H), 2,68 (bs,lH,OH), 2,07 (p,2H). Del D: Fremstilling av (£)-5-azidomethyl-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden- 5- yl)- 2- oxooxazolidin] ( VI, X=CH2, n=l)
Til en løsning av 23 g (0,099 mol) alkohol (V, X=CH2, n=l). i 300 ml methylenklorid og 28 ml triethylamin ved 0° C ble tilsatt 22,5 g (0,19 mol) mesyl- (Ms) klorid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere 6 g (0,05 mol) mesylklorid og 7,3 ml triethylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kontinuerlig omrørt i 2 timer. Den ble vasket med saltvann, det fraskilte organiske lag ble tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 30,8 g av mesylatet som ble oppløst i 500 ml DMF og ble behandlet med 12,9 g (0,198 mol) natriumazid ved 85° C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med methylenklorid fem ganger. Det kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann og ble tørket (MgSO^). Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga 26 g (100 %) av tittelforbindelsen (VI, X=CH2, n=l) som et fast materiale.
IR (nujol): 2101, 1730 cm"<1>; NMR (CDC13) 6: 7,42 (s,lH),
7,17 (s,2H), 4,73 (m,lH), 4,05 (t,lH), 3,80 (dd,lH), 3,63 (2dd,2H), 2,85 (dd,4H), 2,05 (p,2H); [a]D = -122° (C=l, CH3CN).
Del E: Fremstilling av ( l)-5-aminomethyl-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin]hydroklorid (VII, X=CH2, n=l)
Til en løsning av 25 g (0,097 mol) azid (VI, X=CH2, n=l) i 400 ml glym blé tilsatt 14,9 ml (0,13 mol) trimethyl-fosfitt, og blandingen ble oppvarmet til 65° C i 1 time. 10 ml 50 % saltsyre ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 11 timer. Ytterligere 15 ml 50 % saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble kontinuerlig kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble vasket med glym, etter-fulgt av tørking i fullvakuum, under dannelse av 8,7 g (34 %) av tittelforbindelsen (VII, X=CH2, n=l). Sm.p. >219° C (spalting).
Del F: Fremstilling av ( l)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid (I; R1=R2=H, X=CH2, n=l, B = NHC0CH3)
En løsning av 8,7 g (32 mmol) av hydrokloridsaltet (VII, X=CH2, n=l), i 30 - 5 ml THF-H20 ble nøytralisert med vandig 2N natriumhydroxydløsning. 4,14 g (41 mmol) eddiksyreanhydrid ble deretter tilsatt. Ytterligere natriumhydroxyd ble tilsatt for å justere pH til 6-7. Tetrahydrofuran ble fjernet og det vandige lag ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Kloroformlaget ble vasket med saltvann og ble tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmidlet ga 8,8 g( 100 %) av ( l)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid som et hvitt fast materiale. Sm.p. 131 - 133° C;
IR (nujol) : 1735, 1655 cm<-1>; NMR (CDCl-j) 6: 7,37 (s,lH),
7,17 (s,2H), 6,47 (bs,lH), 4,73 (m,lH), 4,02 (t,lH), 3,78 (dd,lH), 3,63 (m,2H), 2,87 (dd,4H), 2,07 (p,2H), 2,00 (s,3H); MS : m/z 274,1310 (M<+>), beregnet for <C>15<H>18<N>2<0>3' <2>74,1317; ta] = -31° (C=l, CH3CN).
Ved anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 1, ble følgende forbindelser angitt i tabell I fremstilt eller kan fremstilles.
Eksempel 2
Fremstilling av (£)-N-[3-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid (I; R^,R2=0, X=CH2, n=l,
B=NHCOCH3)
Til en løsning av 3,58 g (35,8 mmol) krom-(VI) oxyd
i 35 ml eddiksyre og 8,75 ml vann ble tilsatt 7 g (25,5 mmol)
av forbindelse (I) (RX=R2=H, X=CH2, n=l, B=NHCOCH3) i 35 ml eddiksyre og 10,6 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter ekstrahert med methylenklorid tre ganger etter tilsetning av vann. Det kombinerte organiske lag ble vasket med mettet natriumbicarbonat, saltvann, og ble deretter tørket (MgS04). Fjerning av løsnings-midlet ga det urene produkt som ble renset ved flash-kolonnekromatografi under dannelse av 2,55 g (35 %) ( i)-N-[3-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl]-acetamid som et hvitt fast materiale. Sm.p. 163 - 165° C;
IR (CHC13): 1759, 1699, 1608 cm"<1>; NMR(CDC13) 6 : 7,73 (d,lH), 7,67 (s,lH), 7,50 (d,lH), 6,43 (bs,lH), 4,83 (m,lH), 4,13 (t,lH), 3,88 (dd,lH), 3,70 (t,2H), 3,13 (t,2H), 2,70 (t,2H), 2,03 (s,3H); MS : m/z 288,1116 (M<+>), beregnet for C15H16N2°4' 288,1110; [a]D = -44° (C=l, CH^N) .
Eksempel 3
Fremstilling av ( l)-N-[3-(2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (I; RlfR2=H,OH, X=CH2, n<=l, B=NHC0CH3)
Til en løsning av 0,5 g (1,73 mmol) ( SL) -N- [ 3- (2 , 3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid i 10 ml ethanol og 2 ml THF ble tilsatt 2 65 ml (6,94 mmol) natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer før den ble tilsatt 10 % saltsyre. Ethanolen ble fjernet, residuet ble fortynnet med 10 % saltsyre og ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Det kombinerte kloroformlag ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Fjerning av løsnings-midlet ga det urene produkt som ble renset ved flash-kolonnekromatografi under dannelse av 385 mg (77 %) ( i)-N-[3-(2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid som et hvitt fast materiale. Sm.p. 158 - 159° C; IR (nujol) : 328.6, 1737, 1653 cm"<1>; NMR (dg-DMSO) 6: 8,27 (bs,lH), 7,40 (s,lH), 7,33 (s,2H), 5,22 (bs,lH), 5,02 (bs,lH), 4,70 (m,lH), 4,10 (t,lH), 3,73 (t,lH), 3,40 (m,2H), 2,90 (m,lH), 2,72 (m,lH), 2,33 (m,lH), 1,83 (s,3H), 1,77 (m,lH); MS: m/z 290,1270 (M+) , beregnet for C15H18<N>2<0>4, 290,1267; [oc]D = -19°
(C=l, CH3OH).
Eksempel 4
Fremstilling av ( i)-N-[3-[1,2-dihydro-l-(4-methyl-l-piperazi-nylimino)-lH-inden-5-yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (I, R-l,
En blanding av 0,2 g (0,69 mmol) ( i)-N-[3-(2,3-di-hydro-l-oxo-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid og 120 mg (1,04 mmol) l-amino-4-methylpiperazin i 5 ml dioxan inneholdende 0,05 ml bortrifluoridetherat og 4A molekylsiler ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble kromatografert under dannelse av 127 mg (48 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. >200° C (spalting); ,NMR (d6-DMSO) 6: 8,27 (bs,lH), 7,67-7,50 (m,3H), 4,73 (bs,lH), 4,13 (t,lH), 3,77 (t,lH), 3,40 (m,2H), 3,00 (m,2H), 2,80 (m,6H), 2,46 (bs,4H), 2,18 (s,3H), 1,83 (s,3H); MS : m/z 385,2107 (M<+>), beregnet for C2()H27N503, 385,2114.
De antibakterielle midler kan administreres på en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningssted i kroppen på et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte tilgjengelig for anvendelse i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmacodynamiske karakteristica av det bestemte middel, og dets administreringsmåte; alder, helse og vekt på opptageren, arten og graden av symptomer, typen av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være 5 til 20 mg pr. kg kroppsvekt. Når mere kraftige forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes, er 5 - 15, og fortrinnsvis 5 - 2,5 ml pr. kg kroppsvekt pr. dag, gitt i oppdelte orale doser to til fire ganger pr. dag, eller i en form med forlenget frigivelse, effektiv til å oppnå de ønskede resultater. Disse legemidler kan også administreres parenteralt.
Beregnede terapeutiske nivåer i mennesker kan oppnås ved oral administrering av 5 - 20 mg/kg kroppsvekt, i oppdelte doser to til fire ganger daglig. Dosene kan økes ved alvor-lige eller livstruende infeksjoner.
Doseringsformer (preparater) egnet for internal administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på 0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.
Den* aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjo-ner. Den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærere, slik lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille sammen-pressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse, for å gi en kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på timer. Sammenpres-sede tabletter kan være sukkerbelagt eller filmbelagt for å maskere hver utiltalende smak og beskytte tabletten mot atmos-færen, eller være enterisk belagt for selektiv oppbrytning i denne gastrointestinale tractus.
Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farvestoffer og smaksstoffer for å øke pasientens tiltro.
Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendig, buffersubstanser. Antioxydanter slik som natriumbisulfat, natriumsulfitt eller ascorbinsyre, enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dens salter og natrium EDTA. Generelt kan parenterale løsnin-ger i tillegg inneholde konserveringsmidler slik som benzal-koniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standard referansetekst innen dette område.
Anvendelighet
Testresultater indikerer at de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er biologisk aktive overfor grampositive bakterier, innbefattende fler-antibiotica-resistente stammer av staphylococci og streptococci. Disse forbindelser er poten-sielt anvendbare for behandling av både humane og animalske bakterieinfeksjoner innbefattende sykdommer i respirasjons-systemet, det gastrointestinale system, genito-urinsystemet; blod; interstitielle væsker og mykt vev.
Som vist i tabell III utviser forbindelsene av formel (I) en in vitro antibakteriell effekt. En standard mikrofortynningsmetode (National Committee for Clinical Standards Tentative standard M7-T. Standard methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA. 1982) med Mueller-Hinton kraft ble anvendt for å bestemme 24 timers minimale inhiberende konsen-trasjoner (MIC) for teststammer av Staphylococcus aureus and Escherichia coli.
In vivo styrken av disse forbindelser eksemplifiseres ved de data som er oppført i Tabell IV. Bestemmelser av in vivo effektivitet ble utført ved inoculering av mus intra-peritonealt med kulturer av den infiserende organisme, fortynnet til å gi 100 % dødelighet i kontrolldyr innen 24 timer. Kulturen av S. aureus anvendt for å infisere dyrene ble fortynnet til den krevede bakterielle densitet under anvendelse av 5 % vandig grisegastrisk mucin. Forbindelsene ble oppløst eller suspendert i 0,25 % vandig Methocel<®> (Methocel<®>: hydroxymethylcellulose, E15 Premium) for oral administrering, eller sterilt destillert vann inneholdende 5 % dimethylsulfoxyd for subcutan administrering. Musene ble dosert 1 time og 4 timer etter infeksjon. Dødeligheten ble nedtegnet daglig inntil testavslutningen 7 dager etter infeksjon. Antall over-levende i hver behandlingsgruppe på den 7. dag etter infeksjo-nen ble anvendt for beregning av ED,-q, den dose av forbindelsen som beskytter 40 % av musene (Litchfield, J.T. and Wilcoxon.
A simplified method for evaluating dose-effect experiments.
J. Pharmacol Exp. Ther., 96:99-113, 1949).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen: hvori for £-isomeren eller racemiske blandinger inneholdende denne B er NH2, eller N3; R3 er H eller alkyl med 1-10 carbonatomer; R4 er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer; X er CH2, 0, S eller NR6; R5 er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer; n er 1 - 3; og Rx og R2 er sammen H2, H og OH,=0 eller eller et farmasøytisk egnet salt derav, forutsatt at:
1) når n er 2, er X ikke S; og
2) når n er 3, er X ikke 0 eller NR6, karakterisert ved at A. for fremstilling av forbindelser hvor Rx og R2 sammen er forskjellig fra H2, en forbindelse av formel bringes i kontakt med (i) krom-(VI) oxyd i en blanding av eddiksyre og eddiksyreanhydrid, under dannelse av en forbindelse av formelen: deretter med (ii) et alkalimetallborhydrid, eller (iii) l-amino-4-methylpiperazin i et tilbakeløps-kokende løsningsmiddel, eller B. for fremstilling av forbindelser hvori Rx og R2 begge er hydrogen, at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel 1*3-1^ og en base hvori R3 er som ovenfor angitt og Lx er en forlatende gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (£)-N-[3-(2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methy1]acetamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (£)-N-[3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (£)-N-[3-(2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-inden-5-yl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO884467A 1987-10-09 1988-10-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinyl-cykloalkylbenzenderivater NO172890C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/106,358 US4801600A (en) 1987-10-09 1987-10-09 Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884467D0 NO884467D0 (no) 1988-10-07
NO884467L NO884467L (no) 1989-04-10
NO172890B true NO172890B (no) 1993-06-14
NO172890C NO172890C (no) 1993-09-22

Family

ID=22310972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884467A NO172890C (no) 1987-10-09 1988-10-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinyl-cykloalkylbenzenderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4801600A (no)
EP (1) EP0311090A1 (no)
JP (1) JPH01132569A (no)
KR (1) KR890006632A (no)
AU (1) AU613669B2 (no)
CA (1) CA1322001C (no)
DK (1) DK562888A (no)
FI (1) FI884610A (no)
HU (1) HU202216B (no)
IL (1) IL87972A (no)
MY (1) MY103618A (no)
NO (1) NO172890C (no)
NZ (1) NZ226493A (no)
PT (1) PT88713B (no)
SU (1) SU1616518A3 (no)
ZA (1) ZA887550B (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985429A (en) * 1987-10-09 1991-01-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
EP0609905B1 (en) * 1988-09-15 2001-06-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
HU219974B (hu) * 1990-06-07 2001-10-28 Astrazeneca Ab, Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2669579B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
JP3558088B2 (ja) * 1992-12-08 2004-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
ES2133588T3 (es) * 1993-11-22 1999-09-16 Upjohn Co Esteres de hidroxiacetil-piperazin-fenil-oxazolidinonas sustituidas.
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
NZ295528A (en) * 1994-11-15 1999-03-29 Upjohn Co Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
ES2163004T3 (es) * 1995-02-03 2002-01-16 Upjohn Co Feniloxazolidinona sustituida por un anillo heteroaromatico como agente antimicrobiano.
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
AU702752B2 (en) * 1995-05-11 1999-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
US5883093A (en) * 1995-09-12 1999-03-16 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinone antimicrobials
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) * 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
CA2303959A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
DE19802235A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU4224699A (en) 1999-01-27 2000-08-18 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
WO2000073301A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
US6444813B2 (en) * 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
WO2003008389A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as potential antimicrobials
US6734307B2 (en) 2000-07-17 2004-05-11 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
PE20020689A1 (es) * 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
US6689769B2 (en) * 2000-12-21 2004-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
PL373802A1 (en) * 2002-05-15 2005-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of phenyl oxazolidinone derivatives
AU2002319848A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
BRPI0407304A (pt) * 2003-02-07 2006-01-10 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
WO2004089944A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1866295A2 (en) 2005-02-24 2007-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Processes for the preparation of linezolid intermediate
US20100298384A1 (en) * 2006-12-04 2010-11-25 Mohamed Takhi Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
NZ587096A (en) * 2008-03-26 2011-11-25 Global Alliance For Tb Drug Dev Bicyclic nitroimidazoles covalently linked to substituted phenyl oxazolidinones

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29607A (en) * 1860-08-14 Portable scaffold
GB1222708A (en) * 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
USRE29607E (en) 1969-03-18 1978-04-11 Delalande S. A. Derivatives of 5-hydroxymethyl-3-substituted-2-oxazolidinones, process of preparation thereof and therapeutic application
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
CA1171865A (en) * 1980-06-04 1984-07-31 Alain Lacour N-aryl azolone derivatives, the process for preparing the same and their application in therapeutics
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
ES533097A0 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA887550B (en) 1990-06-27
MY103618A (en) 1993-08-28
DK562888A (da) 1989-04-10
HU202216B (en) 1991-02-28
KR890006632A (ko) 1989-06-14
NZ226493A (en) 1990-09-26
DK562888D0 (da) 1988-10-07
FI884610A0 (fi) 1988-10-07
NO884467D0 (no) 1988-10-07
FI884610A (fi) 1989-04-10
PT88713B (pt) 1992-12-31
AU613669B2 (en) 1991-08-08
EP0311090A1 (en) 1989-04-12
NO884467L (no) 1989-04-10
JPH01132569A (ja) 1989-05-25
HUT53359A (en) 1990-10-28
NO172890C (no) 1993-09-22
AU2350788A (en) 1989-04-13
SU1616518A3 (ru) 1990-12-23
CA1322001C (en) 1993-09-07
IL87972A (en) 1993-05-13
IL87972A0 (en) 1989-03-31
US4801600A (en) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172890B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinyl-cykloalkylbenzenderivater
US4921869A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
NO174551B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amino methyl-oxooxazolidinyl-aroylbenzen-derivater
EP0184170B1 (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0352781A2 (en) Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0127902B1 (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4461773A (en) P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
EP0316594A1 (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CZ250594A3 (en) Antimicrobial oxazolidinones containing substituted diazine groups
Tokuyama et al. Structure-activity relationship (SAR) studies on oxazolidinone antibacterial agents. 2.1) Relationship between lipophilicity and antibacterial activity in 5-thiocarbonyl oxazolidinones
MXPA02007719A (es) Tioamidas de oxazolidinona con sustituyentes de piperazina y amida.
US4942183A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5036092A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4985429A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5039690A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
MX2011005365A (es) Antimicrobianos novedosos.
US5036093A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0081200A1 (en) p-Oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents
WO2024069378A1 (en) Novel compounds for the treatment of mammalian infections
US20090247545A1 (en) Substituted oxazolidinone derivatives
KR20020047328A (ko) 항생제 술탐 및 술톤 유도 옥사졸리디논
CZ20001687A3 (cs) Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice