HU202216B

HU202216B - Process for producing medical compositions comprising oxooxazolinidyl cyclopentanobenzene derivatives as active ingredient

Info

Publication number: HU202216B
Application number: HU885214A
Authority: HU
Inventors: Chia-Lin Jeffrey Wang; Mark Arvid Wuonola
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1991-02-28
Also published as: ZA887550B; HUT53359A; IL87972A0; MY103618A; KR890006632A; FI884610A0; AU2350788A; US4801600A; JPH01132569A; CA1322001C; NZ226493A; FI884610A; NO884467L; NO172890B; IL87972A; DK562888A; DK562888D0; SU1616518A3; NO172890C; NO884467D0

Description

A találmány tárgya eljárás új oxazolidinil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, valamint eljárás ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ez ideig nem sikerült olyan antibakteriális hatású terméket előállítani, amelynek minden tulajdonsága előnyös. A baktériumtörzsek állandóan rezisztenssé válnak. Az antibakteriális törzsekkel szemben jelenleg a következő jellemzőket támasztják: injektálás helyén az irritálás valamint az allergiás reakciók csökkenjenek és hosszú ideig legyenek biológiailag hatásosak (például hosszú ideig in vivő hatásuk legyen).

A Fugitt és munkatársai által kidolgozott 4 128 654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között az (A) képletű vegyületeket írják le a képletben

A jelentése RS(O)„-,

X jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom,

R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2.

Ezeket a vegyületeket növények baktériumos és gombás megbetegedéseinek leküzdésére alkalmazzák.

A 29 607 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (1978. CM. 11.) a (B) általános képletű 5-hidroximetil-3-helyettesített-2-oxazolidinon- származékokat írják le. A képletben

R jelentése hidrogénatom, fluoratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.

Ezek a vegyületek antidepresszív, nyugtató, szedatív és gyulladásgátló hatásúak.

A 4 250 318 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (C) általános képletű antidepresszív hatású vegyületeket említi.

A képletben

R’ jelentése többek között para-(n-pentil-amino)-csoport, -SRi általános képletű csoport, amikor is Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy acetil-metil-tio-csoport.

A Fugitt és munkatársai által kidolgozott 4 340 606 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (D) általános képletű antibakteriális hatású vegyületeket írják le. A képletben

R, jelentése metil-, etil-, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, vagy -CFj-CF₂H csoport, és

X jelentése -OR₂ általános képletű csoport, ahol

R₂ jelentése hidrogénatom vagy különböző acil-csoport.

A Fauran és munkatársai által kidolgozott 3 687 965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (E) általános képletű termékeket írják le. A képletben

-N(Rj) (R^) jelentése dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-5 szénatomos lehet, vagy-NÍRjXRj) egy heterociklusos amino-csoportot jelent, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal vagy pirrolidino-karbonil-metil-csoporttal lehet helyettesítve, és

Rj jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több következő csoporttal lehet helyettesítve:

1-5 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, vagy karboxilcsoport, amely észterezett lehet.

A szabadalmi leírás alapján ezek a vegyületek hipotenzív, értágító, szapzmolitikus, szedatív, izomnyugtató, analgetikus és gyulladásgátló hatásúak A leírásban nem említik a termékek antibakteriális hatását.

A 892 270 számú belga szabadalmi leírásban az (F) általános képletű mono-amin-oxidáz-inhibitorokat írják le. A képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy propargilcsoport,

Ar jelentése fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve, n értéke 0 vagy 1 és

X jelentése -CH₂CH₂-, -CH=CH-, acetiléncsoport vagy -CH₂O- csoport.

W. A. Gregory a 4 461 773 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (G) általános képletű antibakteriális hatású készítményeket írja le. A vegyületek előállíthatók 1 sztereoizomer formájában vagy d és 1 sztereoizomerek elegyeként A képletben

O NR_S

I II

R, jelentése R₂SO₂-, R^NC-, vagy R₃C- csoport, ahol

R₂ jelentése -NR₃R,, -N(OR₃)R4, -N₃, -NHNH₂,

-NX₂, -NR«X, -NXZ, -NHCR₇ -NZCR, vagy II II o o

-^SfOJnRgR,, melyekben

R₃ és R< egymástól függetlenül jelentik a hidrogénatomot, az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy a

3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot,

R_s jelentése -NR^ vagy -OR₃,

Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₇ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve,

R₈ és R, egymástól függetlenül jelentik az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy együttesen a -(CHjjpcsoportot alkotják,

R₁₀jelentése hidrogénatom 1-3 szénatomos alkilcsoport, valamint a következő csoportok egyike:

O O O

II II II

-CRn, -CfCH^COjH, -CCH=CHCO₂H, (e), (f), (g), vagy (h) képletű csoport, ahol

R_n jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, R₁₂jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -CH₂OH vagy ^H₂SH csoport,

X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom,

Z jelentése fiziológiailag elfogadható kation, m értéke 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 2, és p értéke 3, 4, vagy 5, és ha Rio jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R_tjelentheti a CH₃S(O),-csoportot is, amelyben q értéke 0, 1 vagy 2.

A leírás foglalkozik ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóival is.

A127 902 számú európai szabadalmi bejelentésben (1984. december 12.) és a 184 170 számú európai szabadalmi bejelentésben (1986. június 11.) a (H) általános képletű antibakteriális hatású vegyületeket írják le. A vegyületek előállíthatók 1 sztereoizomerként vagy d és 1 sztereoizomerek elegyeként. A képletben

HU 202 216 Β

A jelentése -NO₂, -SÍOjA, -S(O)₂-N=S(O)pR₂R₃, O II —SH, —SCR4, —CORa, —COR2J, —CONRjRg, o o II II

NR₇ ORg ORg OCRg OCR,

II I I II

-C—Ra, —C—Ra, —C—Ra, —CRa, —C—Ra> —CN, Ilii R«. R«. R«, Re

R₅ R_s

I I

-ORj, halogén, NRjRí -NCOR4, -NSCOjJt,, NRjR₆I

-CRa(OR₁₆)ORi₇, -CRa, 1-8 szénatomos alkilI

Rí csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsporttal, =0 csoporttal, amely alfa helyzettől eltérő helyzetben van, -S(O)„R24 csporttal, -NRjRe csoporttal, 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkinilcsoporttal vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, a csoportokban

R, jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, -OH, -CN, -NRjRg vagy -CO₂R₈ csoporttal helyettesített, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, -NRjR^, -N₃, -NZCR4, -NX₂, -NR₉X vagy -“NXZ⁺ képletű

II

O csoport,

R₂ és R₃ egymástól függetlenül jelentik az 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy együttesen a -(CHa),csoportot jelentűt,

R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve,

Rj és R<s egymástól függetlenül jelentik a hidrogénatomot, az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy a

3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot,

O

II

R₇ jelentése -NRjR^, -OR₃ vagy -NHCR₅,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R, jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

Riojelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos cikloakilcsoport, -ORg vagy -NR_nRnA csoport,

R_n és R_Ua egymástól függetlenül jelentik a hidrogénatomot vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy együttesen a -(CH₂), csoportot jelentik,

X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom,

Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoport vagy

A és Y együttesen az -O-fCH^O-csoportot jelentik,

Z jelentése fiziológiailag elfogadható kation, n értéke 0,1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1, q értéke 3, 4 vagy 5, r értéke 4 vagy 5, t értéke 1, 2 vagy 3,

Rl2 θ Rl2

I II I

B jelentése -NH_2l -N—C-R₁₃, -N-S(O),Ri4> ^va8Y

-N₃,

R₁₂jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₁₃jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, jelenti továbbá a

2-4 szénatomos alkenilcsoportot, a 3-4 szénatomos cikloalkenilcsoportot, fenilcsoportot, valamint a következő csoportokat -CH^Rp,

O

II

-CH(OR₁₆)OR₁₇, -CH^OXRu, -CRu, -or₁₈, -SR„, -CH₂N₃, jelenti továbbá az alfa-aminosavakból, így a glicinből, L-alaninból, L-ciszteinből, L-prolinból és D-alaninból származó amino-alkilcsoportokat, az -NR₁₉Rjo csoportot, vagy a -CXNH^RmRs csoportot,

Rj4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve,

R₁₅jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve,

R₁₆és R_n egymástól függetlenül jelentik az 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy együttesen a -(CHjV -csoportot jelentik,

R,_gjelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 7-11 szénatomos aralkilcsoport,

R₁₉és Rjo egymástól függetlenül jelentik a hidrogénatomot vagy az 1-2 szénatomos alkilcsoportot,

R₂i és Re egymástól függetlenül jelentik a hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenilcsoportot, vagy együttesen jelentik a -(CH^-csoportot, u értéke 1 vagy 2, v értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 2 vagy 3, s értéke 2, 3, 4 vagy 5 és

R23jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, vagy jelenti a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot,

R_Mjelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot,

R2jjelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több csoporttal lehet helyettesítve,

O

II így: -S(O)_nR24, -OR_g, -OCRRg, -NR₅R₆ csoportokkal vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal, amely adott esetben -CHO csoporttal lehet helyettesítve.

A találmány foglalkozik ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóival is. Kizáró feltétel a vegyületeknél, hogy

HU 202216 Β

1. ha A jelentése CH₃S- csoport, akkor B jelentése

CH₃

I

-N-CO₂ csoporttól eltérő;

2. ha A jelentése CH₃SO2- csoport, akkor

CH₃ CH₃

I I

B jelentése -N-COCH₃ vagy -N-COCF₃-től eltérő;

3. ha A jelentése H₂NSO₂- csoport és B jelentése

Rj₂ O I II

-N—CR₁₃ csoport, akkor R₁₂ jelentése hidrogénatom,

4. ha A jelentése cianocsoport, akkor B jelentése azidocsoporttól eltérő,

5. ha A jelentése (CH₃)₂CH-csoport, B jelentés -NHCÓCHjCl csoporttól eltérő,

6. ha A jelentése -OR_S általános képletű csoport, akkor B jelentése aminocsoporttól eltérő,

7. ha A jelentése fluoratom, akkor B jelentése -NHCO₂CH₃ csoporttól eltérő.

Az itt felsorolt irodalmi helyek egyike sem foglalkozik a találmány szerinti eljárással előállított új antibakteriális hatású vegyületekkel.

A találmány szerinti eljárással előállítottuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, amelyek 1 izomerként vagy racém elegyként keletkeznek, és amelyek képletében

Η O I II

B jelentése N-CR, csoport, melyben R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése -CH₂-csoport, n értéke 1 és

R, és R₂ együttes jelentése H és -OH, =0 vagy (i) képletű csoport.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az így előállított gyógyszerkészítményeket emlősök baktériumos fertőzése ellen alkalmazzuk.

Előnyösek azok az (I) általános képletű oxazolidinon- származékok, amelyek képletében

O

II

B jelentése -NHCCH₃.

Különösen kiemeljük a következő vegyületeket:

(l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid;

(l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, így legalább kétfajta izomerként, vagy ezek elegyeként fordulnak elő. A találmány fő tárgya az 1 izomerek előállítása. A találmány szerinti eljárással előállíthatók mind az S, mind az R izomerek. Ezen kívül további királis centrum található a vegyületben, ha R! és R₂ együttesen hidrogénatomot és hidroxilcsoportot jelentenek. A találmány tárgya eljárás minden lehetséges sztereoizomer előállítására.

A találmány fő célja az (I) általános képletű vegyületek 1-izomerjének előállítása, amikor is az izomert a Cahn-Ingold-Prelog nomenklatúrában S izomerként írják le.

Az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő a (VI), (VII) és (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket - a képletekben X és n, továbbá R< jelentése a már megadott.

A (Π) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű izocianátokká alakítjuk, amikor is a hidrokloridsókat refluxáló oldószerben, így xilolban foszgénnel kezeljük. Egyéb oldószer is használható, így például benzol vagy toluol. A (III) általános képletű izocionátokat lítium-bromid és tributil-foszfin-oxid jelenlétében refluxáló xilolban vagy toluolban glicidil-butiráttal reagáltatjuk, így megkapjuk a (IV) általános képletű oxazolidinon-származékot. A (IV) általános képletű vegyületet metanolban nátrium-metoxiddal vagy etanolban nátrium-etoxiddal 0 ’C-on szobahőmérsékleten reagáltatjuk, így az (V) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (V) általános képletű alkoholt ezután a (VI) (VIII) képletű vegyületekké reagáltatjuk. A reakciót a 127 902 és 184170 számú európai szabdalmi bejelentések részletesen leírják.

A glicidil-butirátot a W. E. Ladner és G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc., 106, 7250 (1984) irodalmi helyen megadott eljárás szerint feloldjuk. Ha a szintézisben (R)-glicidil-butirátot alkalmazunk, akkor az (I) általános képletű vegyület 1-izomerjét kapjuk.

A B reakcióvázlat szerint állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.

Ha a (XII) általános képletű vegyületeket króm (VI) oxiddal ecetsavban és ecetsavanhidíidben szobahőmérsékleten oxidáljuk, akkor a (XIII) általános képletű ketont kapjuk.

A (XIII) általános képletű ketonokat standard eljárással (XIV) és (XVII) képletű vegyületekké alakíthatjuk, így például egy alkálifém-bór-hidrid, így a nátrium-bór-hidrid oldószerben, így metanolban vagy etanolban 0 ’C - szobahőmérsékleten a ketont hidroxilcsoporttá redukálja, így megkapjuk a (XIV) általános képletű vegyületet.

A (XVII) általános képletű vegyület előállítását a 6. példában ismertetjük, amikor is egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet l-amino-4-metil-piperazinnal refluxáló oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban (amely bór-trifluorid-éterátot tartalmaz) reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a technika állásából ismert módon állíthatjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható sókat előállíthatjuk savakkal, így például ecetsavval, sósavval, kénsavval, foszforsavval, borostyánkősavval, fumársawal, aszkorbinsawal és glutársavval.

A találmány tárgyát a következő előállítási példákkal szemléltetjük.

1. példa (1)-N- [3-(2,3-Dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása [(XII), ahol X = CH₂, n = 1, B = NHCOCHJ

A rész

Az 5-izocianát-indán előállítása [(III) X = CH₂, n = 1]

400 ml xilolban feloldunk 20 g, 0,15 mól 5-amino-indánt, és 30 percig sósavgázt buborékoltatunk az oldaton át. Ezután az elegyet refluxáltatjuk, miközben foszgént buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. Amikor a

HU 202 216 Β reakció befejeződik, és a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. A xilolt vákuumban elpárologtatjuk, és az így kapott izocianátot [(III), X = CH₂, n = 1] közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban.

B rész

0)- {[3-(2,3-Dihidro- lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazo!idin-5-il]-metil) -butirát előállítása [(IV), X = CH₂, n = 1]

200 ml xilolban feloldunk 1,96 g (9 mmól) tributil-foszfin-oxidot, 0,78 g (9 mmól) lítium-bromidot és az oldatot 1 órán keresztül refluxáltatjuk. A melegítést megszüntetjük, és az A részben kapott izocianát-oldatot [(III), X = CH₂, n = 1] és 18,6 g, 0,13 mól (R)-glicidil-buritátot (75 ml xilolban feloldott) lassan a reakcióelegyhez adjuk. Egy órás reíluxálás után a xilolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal hígítjuk és sós vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton víztelenítjük. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk, így 26 g (67% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. [(IV), X = CH₂, n = 1] IR (tiszta): 1752 cm¹;

NMR (CDClj) δ: 7,43 (S, IH), 7,18 (S, 2H), 4,83 (m, IH), 4,33 (2dd, 2H), 4,10 (t, IH), 3,80 (dd, IH), 2,88 (dd, 4H), 2,33 (t, 2H), 2,07 (p, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

MS: m/z 303,1470 (M⁺)

Ci₇H₂₁NO₄-re számított: 303,1471:

[ot]_D =-42 (c = 0,8, CHC1₃)

C rész (l)-5-(Hidroxi-metil)-3-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin előállítása [(V), X = CH₂, n = 1]

500 ml metanolban, 700 mg (13 mmól) nátrium-metoxiddal reagáltatunk 39 g (0,13 mól) butirátot [(IVj, X = CH₂, n = 1]. A reakciót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten végezzük. A metanolt eltávolítjuk az elegyből, a maradékot 10% metanol-metilénklorid-elegyben szuszpendáljuk, és a szilárd részeket leszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, így 24,7 g (82% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. [(V), X = CH₂, n = 1] fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 209-212 ’C.

NMR (CDDlj) δ: 7,43 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,72 (m, IH), 3,99 (m, 3H), 3,76 (m, IH), 2,87 (dd, 4H), 2,68 (bs, IH, OH), 2,07 (p, 2H).

D rész (l)-5-Azidometil-3-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-2-oxo -oxazolidin előállítása [(V), X = CH₂, π = 1]

300 ml metilén-kloridban és 28 ml trietil-aminban feloldunk 23 g (0,099 mól) alkoholt [(V), X = CH₂, n = =1], ezután 0’C hőmérsékleten hozzáadunk 22,5 g (0,19 mól) mezil (Ms)-kloridoL A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyhez még hozzáadunk 6 g (0,05 mól) mezil-kloridot és 7,3 ml trietil-amint, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül folytonosan keverjük. Az elegyet sós vízzel mossuk, az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük, és az oldószert lepároljuk, így

30,8 g mezilátot kapunk, amelyet 500 ml dimetil-formamidban feloldunk és 85 ’C hőmérsékleten 6 órán keresztül 12,9 g (0,198 mól) nátrium-aziddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az összeöntött szerves fázist sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 26 g (100% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. [(VI), X = CH₂, n = 1] szilárd anyag.

IR (nujol): 2101,1730 cnr¹

NMR (CDClj) δ: 7,42 (s, IH), 7,17 (s, 2H), 4,73 (m, IH), 4,05 (t, IH), 3,80 (dd, IH), 3,63 (2dd,2H), 2,85 (dd,4H), 2,05 (p,2H).

[a]_D = -122* (c = 1,CH₃CN).

E rész

G)-5-Aminometil-3-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-hidroklorid [(VII), X = CH₂, π = 1]

400 ml glimben feloldunk 25 g (0,097 mól) azidot [(VI), X = CH₂, n = 1] és a reákcióelegyhez adunk

14,9 ml (0,13 mól) trimetil-foszfitot, és az elegyet 65 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióclcgyhcz adunk 10 ml 50%-os sósavoldatot és a reakcióelegyet 11 órán keresztül refluxáltatjuk. Ezután hozzáadunk még 15 ml 50%-os sósavoldatot, és a reakcióelegyet folytonosan 1,5 órán keresztül refluxáltatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot glimmel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk, így 8,7 g (34% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk [(νΠ), X = CH₂, n = 1]

Op.: 219 ’C (bomlik).

F rész (l)-N-[3-(2,3-dihidro-lH-inden5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása [(XII), ahol X = CH₂, n = 1, B = NHCOCHJ.

ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében feloldunk

8,7 g (32 mmól) hidroklorid-sót [(VII), X = CH₂, n = 1], és az oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezután a reákcióelegyhez adunk 4,14 g (41 mmól) ecetsavahidridet A reákcióelegyhez annyi nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az oldat pH-ja

6-7 legyen. A tetrahidrofuránt lehajtjuk, majd a vizes fázist kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázist vizes sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk, így 8,8 g (100% kitermelés) (l)-N-[3-(2,3-dihidro-lH-indén-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidot kapunk. A termék fehér szilárd anyag.

Op.: 131-133 ’C.

IR (nujol): 1735,1655 cm^-1.

NMR (CDC1J δ: 7,37 (s, IH), 7,17 (s, 2H), 6,47 (bs, IH), 4,73 (m, IH), 4,02 (t, IH), 3,78 (dd, IH), 3,63 (m, 2H), 2,87 (dd, 4H), 2,07 (p, 2H), 2,00 (s,3H).

MS: m/z 274,1310 (M⁺),

C₁₅H₁₈N₂O₃ képletű vegyületre számított: 274,1317. [a]_D = -31o(c= 1,CH₃CN)

Az 1. táblázatban felsoroljuk a vegyületek egy részének jellemzőit.

4. példa (l)-N-[3-(2,3-Dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-aceiamid előállítása [(I), R_b R₂ = = 0, X = CH₂, n = 1, B = NCHOCHJ ml ecetsavban és 8,75 ml vízben feloldunk 3,58 g

HU 202216 Β

1. táblázat

Példa száma	X	n	B	Isomer	Op.(’C)	[a]_D
ID	CH₂	1	n₃	1		-122’(c=l,CH₃CN)
1E	ch₂	1	nh₂	1	>219 (bomlik)	HClsó
1F	ch₂	1	nhcoch₃	1	131-133	-3r(c=l,CH₃CN)
2	ch₂	1	NHCOCHj	dl
3	ch₂	1	nhcoc₂h₅	1

(35,8 mmól) króm(VI)-oxidot. Az oldathoz hozzáadunk 35 ml ecetsavban és 10,6 ml ecetsavanhidridben oldott (XII) általános képletű vegyületet (7 g, 25,5 mmól). Az általános képletben X = CH₂, n = 1, B = NHCOCH₃. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, utána vizet adunk hozzá. Az összeöntött szerves fázist telített nátrium-bikarbonátoldattal, sós vízzel mossuk, és magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk, az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 2,55 g (35%). Az előállított termék fehér szilárd anyag, amely (l)-N-[3-(2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid.

Op.: 163-165 ’C.

IR (CHClj): 1759,1699,1608 cm¹.

NMR (CDClj) 8: 7,73 (d, IH), 7,67 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,43 (bs, IH), 4,83 (m, IH), 4,13 (t, IH), 3,88 (dd, IH), 3,70 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,03 (s, 3H).

MS: m/z 288,1116 (M⁺)

C₁₃H₁₆N₂O₄-ra számított: 288,1110.

[a]_D = ^4⁰(C = l,CHjCN).

5. példa (l)-N-[3-(2,3-Dihidro-l-hidroxi-lH-inden-5-il)-2-oxo -oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása [(I), R_nR₂ = H és -OH, X = CH₂, n = 1, B = NHCOCHj], ml etanolban és 2 ml tetrahidrofuránban feloldunk

0,5 g (1,73 mmól) (l)-N-[4-(2,3-dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidot, és hozzáadunk 265 mg (6,94 mmól) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 10% sósavoldatot adunk hozzá. Az etanolt lehajtjuk, a maradékot 10% sósavoldattal hígítjuk és fonó kloroformmal háromszor extraháljuk. Az öszszeöntött kloroformos fázist sós vízzel mossuk, és nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 385 mg (77%).

Az előállított termék fehér szilárd anyag, (l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-indén-5-il)-2-oxo-oxazoli-din-5-il-metil] -acetamid.

Op.: 158-158 ’C.

ÉR (nujol): 3286,1737,1653 cm¹;

NMR (dé-DMSO) δ: 8,27 (bs, IH), 7,40 (s, IH), 7,33 (s, 2H), 5,22 (bs, IH), 5,02 (bs, IH), 4,70 (m, IH), 4,10 (t, IH), 3,73 (t, IH), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, IH), 2,72 (m, IH), 2,33 (m, IH), 1,83 (s, 3H), 1,77 (m, IH),

MS m/z 290,1270 (M⁺)

Ci₅H₁₈N₂O₄-ra számított: 290,1267 [a]_D = -19'(c= l.CHjOH).

6. példa (1)-N- {3-[ 1,2-Dihidro- l-(4-metil- 1-piperazinil-imino)

-lH-inden-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid előállítása [(I), Rj, R₂ = N-N N-CHj, X = CH₂, η = 1,

II

B = NHCOCHj]

0,2 g (0,69 mmól) (l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidotés 120 mg (1,04 mmól) l-amino-4-metil-piperazint elegyítünk 5 ml dioxánban, amely 0,05 ml bór-trifluorid-éterátot tartalmaz és 4A molekulaszitával egy éjszakán keresztül refluxáltatjuk. Az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. így 127 mg (48% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: >200 ”C (bomlik),

NMR (d«-DMSO) δ: 8,27 (bs, IH), 7,67-7,50 (m, 3H), 4,73 (bs, IH), 4,13 (t, IH), 3,77 (t, IH), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 2,46 (bs, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (s, 3H),

MS: m/z 385,2107 (M⁺)

C2oH₂₇N₅Oj-ra számított: 385,2114.

A következő, 2. táblázatban felsoroljuk a 4-6. példában megadott eljárás szerint készült vegyületek jellemzőit.

2. táblázat

Példa száma	X	n	Ri,R₂	B
4.	ch₂	1	=o	NHCOCH₃
5.	ch₂	1	H,0H	NHCOCHj
6.	ch₂	1	(2)	NHCOCHj

Adagolásiformák

Atalálmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású vegyületeket bármilyen úton adagolhatjuk, amellyel a hatóanyagot a hatáshellyel érintkezésbe hoz6

Isomer Op.(*C) [<x]d

163-165 -44*(C=1,CH₃CN)

158-159 -19*(C=1,CH3OH) >200’ (bomlik) hatjuk. Ezeket alkalmazhatjuk hagyományos módon egyéb gyógyszerekkel együtt, alkalmazhatjuk önmagában gyógyászati készítményként, vagy egyéb gyógyászati készítményekkel kombinálva. Adagolhatjuk ön-611

HU 202216 Β magukban, azonban általában a választott adagolási módtól és a standard gyógyászati gyakorlattól függően gyógyászati hordozóanyagokkal együtt.

Az adagolás függ az adott szer gyógyászati jellegétől, és az adagolás módjától és útjától; a beteg korától, egészségi állapotától és testtömegétől; a szimptóma természetétől és mértékétől; az egyéb kezelési fajtától; a kezelés gyakoriságától; és a kívánt hatástól. Rendszerint a napi dózis 1 kg testtömegre számítva 5-20 mg hatóanyag. Ha a találmány szerinti eljárással előállított leghatásosabb vegyületet alkalmazzuk, akkor 1 nap 1 kg-ra számítva 5-15, előnyösen 5-7,5 mg-ot adagolunk, amelyet napi dózisra osztva 2-4-szer adagolunk, vagy olyan formát alkalmazunk, amelyből a hatóanyag hosszú idő alatt szabadul fel, és így a kívánt hatást elérjük. Ezeket a készítményeket alkalmazhatjuk parenterálisan is.

Embereknél a kívánt gyógyászati hatást úgy érhetjük el, ha 1 kg testtömegre számítva 5-20 mg hatóanyagot alkalmazunk orálisan, amikor is a hatóanyagot dózisokra osztva naponta 2-4-szer adagoljuk. Az adagot növelhetjük a fertőzés súlyosságától függően, vagy életveszélyes fertőzéseknél.

Intemális alkalmazásra egy egységdózis 1,0 mg 500 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezekben a gyógyászati készítményekben a készítmény teljes tömegére számítva 0,5-95 tömeg% hatóanyagot alkalmazunk.

A hatóanyagot alkalmazhatjuk orálisan szilárd adagolási formában, így például kapszulaként, tablettaként, por formában vagy folyékony adagolási formában, így elixírként, szirupként és szuszpenzióként. Adagolhatjuk parenterálisan is steril folyékony adagolási formában.

A zselatinkapszulák tartalmaznak hatóanyagot és por formájú hordozóanyagokat, így például laktózt, szukrózt, mannitot, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és hasonló vegyületeket. Hasonló anyagokat alkalmazhatunk préselt tabletták előállításához.

Mind a tablettákat, mind a kapszulákat előállíthatjuk hosszú felszabadítást biztosító termékként, mivel így a hatóanyag órákon keresztül tartó folyamatos felszabadítását biztosítjuk. A préselt tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy filmmel, így leplezhetjük a készítmény kellemetlen ízét, és a tablettát a külső levegőtől, környezettől védhetjük, vagy elérhetjük, hogy a tabletta a bélben szelektíven essen szét.

Az orális alkalmazáshoz készített folyékony adagolási formák tartalmazhatnak színezőanyagokat és ízesítő anyagokat.

Parenterális oldatokhoz általában megfelelő hordozóanyag a víz, megfelelő olajok, sók, vizes dextróz (glükóz) cukoroldatok és glikolok, így például propilénglikol vagy polietilénglikol. A parenterális alkalmazásra készített oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, megfelelő stabilizálószert és a szükséges pufferanyagot tartalmazzák. Stabilizálószerként megfelelőek az antioxidánsok, így nátrium-biszulfát, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav, amelyeket vagy önmagukban, vagy összekeverve alkalmazhatunk. Felhasználhatunk citromsavat és ennek sóját, valamint nátrium EDTA-t. Ezen kívül a parenterális oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, így benzalkónium-kloridot, metilvagy propil-parabént és klór-butanont.

Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat írt le a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol. A következőkben olyan formális példákat sorolunk fel, amellyel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk.

Kapszulák

Egységkapszulákat állíthatunk elő, ha standard 2 dbos kemény zselatinkapszulákat a következő anyagokkal megtöltünk: 75 mg por formájú hatóanyag, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát. Lágy zselatin kapszula

A hatóanyagot szójaolajba keverjük, és ezt a keveréket pozitív vízkiszórításos pumpával zselatinba injektáljuk, így 75 mg hatóanyagot tartalmazó zselatin kapszulát kapunk. A kapszulákat mossuk és szárítjuk. Tabletták

Hagyományos eljárással állítjuk elő a tablettákat úgy, hogy egységdózisban 75 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilikon-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 250 mg mikrokristályos cellulóz, 15 mg kukorica keményítő és

98,8 mg laktóz legyen. A tabletta ízletességét fokozhatjuk, illetve az abszorpciót késleltetjük, ha a tablettákat bevonjuk

Injektálható készítmények

Ezt a parenterális készítményt úgy állítjuk elő, hogy 10 térfogat% propilénglikolban és vízben összekeverünk 1,5 tömeg% hatóanyagot Az oldatot nátrium-kloriddal izotónizáljuk, és sterilizáljuk.

Szuszpenziók

Orális alkalmazásra megfelelő vizes szuszpenziót állítunk elő, amely 5 ml-ben 75 mg finomra porított hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbitoldatot és 0,025 ml vanilint tartalmaz.

Hatástani vizsgálat

A vizsgálatok bebizonyították, hogy a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek biológiailag hatásosak a gram-pozitív baktériumokkal szemben, beleértve a Staphylococcusok és a Streptococcusok antibiotikumokkal szemben rezisztens törzseit is. Ezek a vegyületek igen hatásosak mind humán, mind pedig állatgyógyászatban a baktériumos fertőzések kezelésére, beleértve a légzőrendszer, a gastrointestinális húgy- és ivarszervi rendszer, a vér, az intesztinális folyadékok és a lágy szövetek megbetegedését

A 3. táblázatban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásával elért in vivő antibakteriális hatást. A standard mikrohígításos módszert alkalmaztuk Mueller-Hinton baktérium-táptalajon (National Comittce fór Clinical Standards, M7-T próbastandard; standard hígítási módszerek aerob módon szaporodó baktériumoknál antimikrobás érzékenységi vizsgálatokra; National Committee fór Clinical Laboratory Standard, Villanova, Pa. 1982). A vizsgálatokat Staphylococcus aureus és Escherichia coli törzsekkel végeztük és meghatároztuk a 24 órás minimális gátlási koncentrációt.

Ezeknek a vegyületeknek az in vivő hatékonyságát a

4. táblázatban adatokkal szemléltettük. Az in vivő hatékonyság meghatározását tenyészettel intraperitoneálisan fertőzött egereken végeztük, amikor is a fertőzéssel 24 óra alatt a kontroll állatoknál 100%-os pusztulást idéztünk elő. Az állatok fertőzéséhez használt S. aureus

-713

HU 202 216 Β tenyészetet 5%-os vizes sertésgyomor-mucinnal a kívánt baktériumsűrűségre hígítottuk. Orális alkalmazáshoz a vegyületeket 0,25%-os vizes Methocelben (Methocel: hidroxi-propil-metil-cellulóz, E 15 Prémium, Dow Chemical Company) feloldottuk vagy szuszpendáltuk, vagy szubkután módon 5% dimetil-szulfoxidot tartalmazó (Fischer Scientific Company, Fairlown, NJ), steril desztillált vizet adagoltunk. Fertőzés után egy órával és négy órával az egereknek gyógyszerkészítményt adtunk. A pusztulást a fertőzés utáni 7. napig naponként feljegyeztük. Minden kezelt csoportban a fertőzés utáni 7. napon kapott túlélők számából meghatároztuk az EDjo-et, azt a dózist, amely az egereknél 50%-os védelmet nyújt (Litchfield, J. T. és Wildoxon, Egyszerű módszer a dózis-hatás kiértékelési vizsgálatokhoz, J. Pharmacol Exp. Ther. 96:99-113,1949).

3. táblázat

Baktérium-táptalajon végzett in vitro mikrohígításos vizsgálat a minimális gátlási koncentráció meghatározására

Példa száma	Minimális koncentráció (pg/ml)
Staphylococcus aureus	Exherichia coli
IF	2	128
4.	2-4	128
5.	8	128
6.	8-16	128

4. táblázat

A gyógyszerkészítmények in vivő hatásának vizsgálata Staphylococcus aureus törzzsel fertőzött egerekben

EDjo (mg/kg)

Példa száma	Orális adagolás	Szubkután adagolás
IF	2,2	1,7
4.	1,6	1,2
5.	1,9	1,8
6.	13,9	20,3

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű oxo-oxazolidinil-ciklopentáno-benzol-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, amikor is a vegyületek (1) izomerként vagy racém elegyként keletkeznek - a képletben

Η O I II

B jelentése -N-C-R4, ahol,

R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése -CH₂-csoport, n értéke 1 és

Rí és R₂ együttes jelentése H és -OH, =0 vagy (i) képletű csoport.

azzal jellemezve, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben

Β, X és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy króm(VI)-oxiddal ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében egy (XIII) általános képletű vegyületté reagáltatunk - a képletben X, B és n jelentése a tárgyi körben megadott, amelyet kívánt esetben (i) egy alkálifém-bórhidriddel, vagy (ii) l-amino-4-metil-piperazinnal reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

O

II

B jelentése -NHCR⁴ általános képletű csoport - a képletben R⁴ jelentése metilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypontok szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹ és R² együttes jelentése H és -OH vagy =0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-[3-(2,3-dihidro-1 -oxo- lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

6. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sóját - a képletben R¹, R², X, B és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.