JPH0276852A - Ｎ―置換された―ｎ―ニトロソ―アミノアセトニトリル、その製造方法及びその使用法 - Google Patents

Ｎ―置換された―ｎ―ニトロソ―アミノアセトニトリル、その製造方法及びその使用法

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JPH0276852A
JPH0276852A JP1005043A JP504389A JPH0276852A JP H0276852 A JPH0276852 A JP H0276852A JP 1005043 A JP1005043 A JP 1005043A JP 504389 A JP504389 A JP 504389A JP H0276852 A JPH0276852 A JP H0276852A
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nitroso
aminoacetonitrile
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Karl Schoenafinger
カール・シエーナフインゲル
Rudi Beyerle
ルデイー・バイエルレ
Helmut Bohn
ヘルムート・ボーン
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Cassella AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） （式中 Ａは残基−ＣＨ，−１−０−、−５（０）、、−Ｎ（Ｒ
”）−又は直接結合、 Ｒ１及びＲ２はＣ−原子数１〜４のアルキル基又はアル
キル基がＣ−原子数１〜４のフェニルアルキル基、 ｎは０．１又は２の数を示す。） なる、薬理学的に有効なＮ−置換された一Ｎ−ニトロソ
ーアミノアセトニトリル及びその薬理学的に妥当な酸付
加塩に関する。
本発明は本発明による化合物（１）の製造方法及びその
使用法にも関する。
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。
このことはこの基がフェナルキル基と共に示す場合にも
いえる。
ｎは２が好ましい。
Ａが意味する直接結合及び二価の残基；−Ｃ）１．−１
−〇−及び−５（Ｏ□）−が好ましい。このうち残基−
ＣＨ２−が特に好ましい。
Ｒ１及びＲ２が意味するアルキル基−又はフェナルキル
基は同−又は異ならていてもよい。Ｒ１及び（又は）Ｒ
ｔが意味する適するフェナルキル基の例はベンジル基、
２−フェネチル基、３−フェニル−プロピル基、３−フ
ェニル−ブチル基である。Ｒ１及び（又は）Ｒ２が意味
する適するアルキル基としてたとえばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。Ｒ１及び（又は）
Ｒ２に関してはメチル基が好ましい。
好ましい式（１）なる化合物は、＾が直接結合、−ｏ−
、−ＣＨｚ−又は−５（０□）−及びＲ１がメチル基を
示すものである。
一般式（１）なる化合物を、 ａ）一般式（ＩＩ） ／ ＼ （式中Ａ及びＲ１は上述意味を有する。）なる化合物を
ニトロソ化する、あるいはｂ）一般式（ＩＩ［） ／ （式中へ及びＲ１は上述の意味を有する。）なる置換さ
れた３−アミノ−シドノンイミンの酸付加塩と塩基とを
反応させ、得られた化合物をＡ・−Ｎ（Ｒ”）−である
場合、場合により薬学的に妥当な酸付加塩に変えること
によって製造することかできる。
式（’ＩＩ）なる化合物のニトロソ化を公知方法で、好
ましくは適当な不活性溶剤又は溶剤混合物中で、好まし
くは水中で、通常Ｏ〜４０°Ｃの温度で好ましくは０〜
１０℃の温度でニトロソ化する。ニトロソ化は、たとえ
ば亜硝酸、Ｎｏ、　Ｎ０ＣＩ又はＮｏ−含をガス混合物
を用いて行われる。ニトロソ化を亜硝酸−これは亜硝酸
アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナトリウム及び酸、特
に塩酸から有利に得られる−で行うのが好都合である。
化合物（旧の水性溶液を酸、特に塩酸でｐＨ−値１〜３
に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌
されかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利で
ある。
式（１）なる化合物は、式（ＩＩＩ）なる化合物の酸付
加塩を好ましくは水性溶液の形で塩基、すなわち水中で
アルカリ性反応を生じる化合物、たとえば水酸化アルカ
リ、たとえば水酸化−リチウム、−ナトリウム又は−カ
リウム、炭酸アルカリ、たとえば炭酸−リチウム、−カ
リウム又は−ナトリウム又は重炭酸アルカリ、たとえば
重炭酸ナトリウム、あるいはアミン、特に第三アミン、
たとえばトリエチルアミンで処理することによっても製
造することができる。この反応を常法で１０〜４０℃、
好ましくは室温で実施する。少なくとも、酸残基を完全
に結合する量の塩基を添加する。一般に酸付加塩を水又
は水と溶剤から成る混合物中で溶解し、水性溶液がアル
カリ性反応する量の塩基を加える。酸残基の結合を交換
樹脂で行うこともできる。
一般式（ｎ）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の方
法でシュトレソカーのアミノニトリル合成に従って一般
式（ＩＶ） （式中Ａ及びＲ１は前述の意味を有する。）なる化合物
からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナトリウムと
を適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製造すること
ができる。この場合一般式（ＩＩ）なる化合物が生じる
。次いでこれをニトロソ化して化合物（１）に変える。
その際得られた化合物（１）の溶液から化合物（１）を
単離することができる。
式（ＩＩ［）なる出発化合物は、式（Ｉ）なる化合物又
は化合物（ｎ）のニトロソ化で生じる溶液を環化するこ
とによって製造することができる。化合物（１）の環化
を適する有機又は無機溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化
剤の添加下で、通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、
好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。
環化剤として水性溶液中でｐＨ−値を３又はそれ以下に
調整するもの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸
、たとえば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素
、しかもまた強有機酸、たとえばスルホン酸又はトリフ
ルオル酢酸が適当である。環化を通常水冷下で実施する
。環化剤をたとえば式（１）なる化合物１モルあたり０
．１〜１０モル、好ましくは１〜５モルを使用する。環
化剤を通常過剰に使用する。特に反応混合物中に通常飽
和するまで導入される環化剤として塩化水素の使用が好
都合である。環化で直ちに化合物（ＤＩ）の酸付加塩が
得られる。
適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえばアルコール、
Ｃ−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好ましくは
Ｃ−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノール、
エタノール、ｉ−及びｎ−プロパツール、１−１Ｓ−及
びｔ−ブタノール、ｎ−１ｉ−１Ｓ−１ｔ−ペンタノー
ル、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、２−エ
チルヘキサノール、イソオクチルアルコール、シクロペ
ンタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサ
ノール（混合）、ベンジルアルコール；エーテル、特に
１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たとえ
ばジエチルエーテル、メチルーエ子ルーエーテル、ジ−
ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エーテ
ル、メチル−〇−ブチルーエーテル、メチル−ｔ−ブチ
ル−エーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−ブチ
ル−エーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサ
ン、１．２−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキジエ
チル−エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジメチ
ル−エーテル、たとえばテトラグリメ又はペンタグリメ
；カルボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−原
子を２〜１０個有するもの、たとえばギ酸−メチル−１
−エチル−１−ブチル−又は−イソブチルーエステル、
酢酸−メチル−１−エチル−１−プロピル−１−イソプ
ロピル−３−ブチル−１−イソブチル−又は−Ｓ−ブチ
ルー１−アミルー１−イソアミル−１−へキシル−１−
シクロへキシル〜又はベンジル−エステル、プロピオン
酸−メチル−１−エチル−又は−ブチル−エステル；ケ
トン、特に１分子中にＣ−原子を３〜１０個有するもの
、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ
−プロピルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、
３−ヘキサノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−
プロピルケトン、ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペン
タノン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、
ジメチルシクロヘキサノン、ベンゾフェノン、アセトフ
ェノ、；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン
、低−及び高沸点石油エーテル、スペシャルベンジン及
びテストベンジン；環状脂肪族炭化水素、たとえばシク
ロペンクン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、
テトラリン、デカリン；芳香族炭化水素、たとえばペン
ゾール、トルオ−／Ｉｚ、ｏ−ｌｍ−及びｐ４シロール
、エチルペンゾール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム
、四基化炭ｆｉ、１．２−ジクロルエタン、クロルベン
ゾール、ジクロルペンゾール；ヘキサメチルリン酸トリ
アミド：スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシド
；テトラメチレンスルオン；水である。種々の溶剤又は
分散剤の混合物も使用することができる。たとえば水／
メタノール又は好ましくは酢酸エチルエステル−“メタ
ノールである。
化合物（ｎ）のニトロソ化で生じる化合物（Ｉ）の溶液
をそのまま環化反応することができる。しかし常法でニ
トロソ化合物（１）を先ず適当な有機溶剤中に取り、こ
の溶剤中で、場合によりその他の溶剤の添加後環化して
式（ＩＩＩ）なる化合物となす、引き続きの環化が適し
ている。式（１）なる化合物の製造に関して、化合物（
ｎ）のニトロソ化で生じる化合物（Ｉ）の溶液から化合
物（Ｉ）を直接単離するのではなく、式（Ｉ［［）なる
化合物へ環化し、これから式（１）なる化合物を得るの
が有利である。
本発明による弐（１）なる化合物は種々の立体配置でシ
ス−又はトランス−型で存在することができる。この際
トランス−型はラセミ混合物として又は光学的活性形で
存在することができる。この種々の異性体の製造に関し
て公知方法、たとえば公知方法によろうセミ混合物の選
択的合成、光学的合成又は分離を使用することができる
。
一般式（Ｉ）なる化合物（Ａ、、−Ｎ（Ｒ”）−である
場合）は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する
。
この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適
当である。適する酸はたとえば次のものである：塩化水
素、臭化水素、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、
酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸
、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、ス
ルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ
−ドルオールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸、又は
ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸
（１，５）。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸
付加塩を常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤
中で一緒にして製造することができる。
一般式（ＩＶ）なる化合物は一部公知である（たとえば
Ｃ，Ｇ、オーバーベルガー（Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ）等
、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７７、　
（１９５５）４１００参照）又は一般式（Ｖ） ｌ なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる： ａ）式（Ｖ）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロソ
化合物（ＶＩ）　となし、次いで好ましくはリチウムア
ルミニウムヒドリドを用いて還元する：（ＶＩ）　　　
　　　　　　　　　（ＩＶ）又は公知の方法で ｂ）弐（Ｖ）なる化合物をカリウムシアナートで酸性媒
体中で尿素誘導体（■）に変え、次いでこれを次亜塩素
酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化して
化合物（ｒｌ／）に変える：式（Ｖ）なる出発化合物は
、公知である（たとえばＢａｃｋｅｒ、　Ｖａｎ　ｄｅ
ｒ　Ｌａｙ、　Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ。
Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ　７０．　　（１９５１
）５６４；　　ベルリン、Ｓｙｔｓｃｈｅｗａ、　ｚ、
　ｏｂｓｃ、　Ｃｈｉｍ、　２０．　（１９５０）６４
０；Ｉｄｓｏｎ＋　５ｐｏｅｒｒｉ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７６＋（１９５４）２９０
２参照）又はこの化合物クラスに関して公知の方法に従
って製造することができる。式（Ｖ）なる化合物を一般
式（■） Ｒ１”　＝ＣＨ−ＣＨ２−Ａ−ＣＩｌ□−ＣＨ＝Ｒ’“
　　（■）（式中Ａは−Ｓ〇−又は−５−（０２）　、
Ｒ１”はアンモニアとの反応で水素の付加によって前記
Ｒ１１に変わる基を示す。） なる化合物−これは公知方法に従って製造される−から
アンモニアで閉環して製造することができる。アンモニ
アどの反応を２０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００
℃の温度で溶剤の存在又は不在下で実施することができ
る。
式（■）なる化合物とアンモニアとの反応ではなく前記
条件下にこの化合物とヒドラジンとの反応を実施する場
合、閉環の際に直ちに式（ＴＶ）なる化合物となすこと
ができる。
一般式（Ｉ）なる化合物及びその場合により存在する薬
理学的に妥当な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有す
る。特にその作用は心臓−循環系に際立っている。公知
の、３−位が置換されたシドノンイミン化合物、たとえ
ばヨーロッパ特許公開第５９３５６号公報のもの並びに
市場に存在する化合物、モルシドミンと比較した場合よ
り驚くべきことに著しく長い時間にわたって作用する。
これはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心
室最終６拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の色
街の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激しない。
したがって式（Ｉ）なる化合物及びその場合に存在する
薬理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相
互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与すること
ができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、
有効成分として少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又
はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的に申し分の
ない担体及び添加物と共に含有する。
薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ランク錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン
、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与すること
ができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、
又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、
たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。
丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する゛担体物
質は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又
は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する
担体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポ
リオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担
体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオ
ール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄
積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。こ
の調製物は２−又は数種の式（Ｉ）なる化合物及び（又
は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治
療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、
メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン
；鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１，４−ベ
ンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえば
クロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばベン
ザフィブラート、フェノフィブラート；−血栓予防のた
めの剤、たとえばフエンプロコウモンである。
式（１）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは弐（１）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有するーは
人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於いて使用するこ
とができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血
圧の種々の形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用
することができる。投薬量は広い範囲内で変化すること
ができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一
般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１０
０ｍｇ　、好ましくは１〜２０ｍｇが適切である。
他の投与形態の場合−日没薬量は有効物質の良好な吸収
のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０６５
〜１００ｍｇ／人である。−日没薬量は一般に数回、た
とえば２．３又は４回の投与に分ける。
本発明による化合物の抗狭心作用を検出するために、試
験を両性の雑種の犬に於てベンドパルビタール麻酔（３
０〜４０ｍｇ／ｋｇ静脈内注射）又はウレタン−フロラ
ローゼ−麻酔（：Ｍ／ｋｇウレタンークロラローゼー混
合物静脈内注射＝２０ｍｇ／ｋｇクロラローゼ及び２５
０ｍｇ／ｋｇウレタン）で行う。動物の呼吸はバード−
マーク−７−レスビレ−ターを用いて行われる。最終呼
吸の炭酸含有量（赤外線吸収記録計を用いて測定）は４
．５〜５容量％である。試験全工程の間、ベンドパルビ
タール麻酔の動物は一定の麻酔濃度を保証するためにベ
ンドパルビタール静脈内注射：　４ｍｇ　（６−中）／
ＫＧ／ｈの持続注入を行う。ウレタン−フロラローゼ−
麻酔の動物は持続注入を行わない。注入は撓側皮静脈に
より供給される。試験動物の処理後、すべての血液循環
パラメーター力９周整されるまで約１時間待つ（一定の
状態）。その後本来の試験を開始する。
平均末梢血圧（−ＢＤ）を測定するために縮期及び拡張
期血圧を、スタートハム−血圧計によって末梢的に大腿
動脈で測定する。左心室の頚動脈に挿入されたミラー・
チップ・カテーテルは左心室最終拡張期圧（＝ＬＶＥＤ
Ｐ）及び心拍数（＝ＨＦ）に対するシグナルを生じる。
得られた結果を次表に記載する。
物質　投与量　ＢＤ　　　　　ＬＶＥＤＰ　　　ＨＦ　
　　　ＷＤｍｇ／ｋｇ　　６ｍｍ　Ｈｇ　　６ｍｍ　Ｈ
ｇ　　Δｂ／分　分Ａ　　　　Ｏ，３−３５−３＋６　
　１５０Ｍｏｌ　　　Ｏ，１−１８−２，３＋３　　９
０上記表中の略号は次の意味を有する： Ａ　　＝Ｎ−（２，６−シメチルピペリジンー１−イル
）−Ｎ−ニトロソ−アミノアセトニトリル Ｍｏ１＝比較物質モルシドミン （３−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−シドノンイミン） ＢＤ　　・平均末梢血圧 ＬＶＥＤＰ・左心室最終拡張期圧 肝　・心拍数（ｂ／分−分あたりの拍動）ＷＤ　　・作
用時間 次の例中他に明記しない限り、パーセントは重量パーセ
ントで記載する。溶剤−又は流動剤の成分間の記載され
る割合は、容量割合である。
例１ ３−（３，５−ジメチル−チオモルホリン−１，１−ジ
オキシド−１，１−ジオキシド−４−イル）−Ｎ−ニト
ロソアミノアセトニトリル ａ）ジアリルスルホン３２．２ｇ　、ヒドラジンヒトラ
ード５５ｇ及び水５４−から成る混合物を３０分間沸騰
加熱する。仕込物を水浴中で攪拌し、沈殿を吸引濾取し
、エタノールから再結晶する。
収量＝４−アミノー３．５−ジメチル−チオモルホリン
ジオキシド１６．２ｇ 融点：１８１〜１８３℃ ｂ）４−アミノ−３，５−ジメチル−チオモルホリン−
ジオキシド１６．２ｇ　、濃塩酸９．１ｇ、水８０−及
びシアン化ナトリウム５．６ｇから成る混合物を５℃に
冷却し、３９％ホルムアルデヒド溶液９．１’ｇを加え
る（ｐＨ＝７〜７．５）。次いで反応混合物を４時間室
温で攪拌する。水冷下に混合物を酸性（ｐＨ＝１）に調
整し、水２５−中に亜硝酸ナトリウム６．３ｇを含有す
る溶液を滴下する。混合物を室温で更に３時間後攪拌し
、固体を吸引濾取する。
収量：　Ｎ−（３，５−ジメチル−チオモルホリン−１
，１−ジオキシド−４−イル）−Ｎ−ニトロソ−アミノ
アセトニトリル１６．０ｇ 融点：１６３〜１６５°Ｃ 例２ Ｌ　（２，６−シメチルピペリジンーＩ−イル）−Ｎ−
ニトロソ−アミノアセトニトリル ３−（２，６−シメチルピペリジンー１−イル）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド１１．５ｇを有する水性溶
液にＮａＨＣＯ３６ｇを加え、２時間攪拌する。生成物
を酢酸エステルで振出し、有機相を分離し、乾燥し、蒸
発する。残留物を石油エーテルと共に撹拌し、吸引濾取
する。
収量：　６．５ｇ 融点：　９０−９１℃ 必要な出発化合物３−（２，６−シメチルピペリジンー
１−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリドを次の様
に製造する： ａ）１−アミノ−２，６−シメチルビペリジン３０．０
ｇ、濃塩酸２０ｇ及び水１００１ｎ１を有する氷冷され
た混合物に、水２〇−中にシアン化ナトリウム１１．５
ｇを有する溶液を加え、ｐＨ一値を塩酸で６．５に調整
する。
次いで３９％水性ホルムアルデヒド−溶液１９．３ｇを
加え、反応混合物を３時間Ｏ℃で、更に３時間室温で撹
拌する。生成物を酢酸−エチルエステルで抽出し、酢酸
−エチルエステル相を粉氷酢酸で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。蒸発後、３−（２，６−シメチルピペリ
ジンー１−イル）−アミノアセトニトリル２９．１ｇの
油状残留物が残存し、これを更に精製することなく次の
様に順次処理する：ｂ）　Ｎ−（２，６−シメチルピペ
リジンー１−イル）−アミノアセトニトリル２９．１ｇ
　、水１００−１酢酸エチルエステル１００−及び濃塩
酸１２ｇを有する混合物に水１０−中に亜硝酸ナトリウ
ム１３．４ｇを有する溶液を滴下し、５時間室温で有機
相を分離し、メタノール２０−で希釈し、水浴中で攪拌
する。塩酸を飽和するまで導入した後、１５時間室温で
後攪拌し、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物がジエチ
ルエーテルと共に攪拌すると晶出する。吸引濾取し、ア
セトニトリルから再結晶する。
収１：　３−（２，６−シメチルピペリジンー１−イル
）−シドノンイミン−ヒドロクロリド１８．２ｇ融点：
　　１３６−１３７℃（分解） 次の例Ａ〜Ｆに薬学的調製物を記載する。
■」 カプセルあたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセル 左ｌコツｂ１隘グ 有効物質　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂か
ら分留されたトリグリ セリドー混合物　　　　　　　　　１５０　Ｂカプセル
内容物　　　　　　　　　１５５　ｍｇ斑」 −あたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液〆五友ユ 有効物質　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポリ
エチレングリコール４００　　　　０．３　ｍｇ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　２．７−注射用水　　　
　　　　　　　全量　ＩＩＲ１形 ５−あたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョン エマルジョン１００ｍｆｆ１あた 有効物質　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性油　
　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボキシ
メチル セルロース　　　　　　　　　　０．６　　ｇポリオキ
シエチレン−ステアラート　適宜グリセリン純粋　　　
　　　　　０．２〜２．０ｇ嗜好料　　　　　　　　　
　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された）　全ｆｆｉｌ
ｏＯｍｊ！皿」 坐剤あたり有効物質４ｍｇを含有する直腸用薬剤坐剋亙
亙立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇ坐剤基
剤　　　　　　　　　　　全量　２ｇ開」 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤菜」ｌ厚互想 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　　　１５０　ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　５０　ｍｇポリビニルピロリドン
　　　　　　　　２０　ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　２　ｍｇナトリウムカルボキシメチルでん
ぷん２５　ｍｇ０９　ｍｇ 去」 糖衣丸あたり有効物質１ｍｇを含有する糖衣丸Ｕ衣人吏
太包 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　　　１００　ｍｇ乳ｔＪ！　
　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ５−リン酸
カルシウム　　　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でんぷ
ん　　　　　　　　　　　３　ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　’ｌ　ｍｇコロイドのケイ酸　　　
　　　　　　−虹■−００ｍｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａは残基−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｎ（
    Ｒ＾２）−又は直接結合、 Ｒ＾１及びＲ＾２はＣ−原子数１〜４のアルキル基又は
    アルキル基がＣ−原子数１〜４のフェニルアルキル基、 ｎは０、１又は２の数を示す。） なるＮ−置換された−Ｎ−ニトロソ−アミノアセトニト
    リル及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾１はメチル基である請求項１記載のＮ−置換さ
    れた−Ｎ−ニトロソ−アミノアセトニトリル。 ３）Ａは−ＣＨ＿２−、直接結合、−Ｓ（Ｏ＿２）−又
    は−Ｏ−を示す請求項１又は２のＮ−置換された−Ｎ−
    ニトロソ−アミノアセトニトリル。 ４）Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−
    Ｎ−ニトロソ−アミノアセトニトリル。 ５）Ｎ−（２，６−ジメチル−チオモルフィン−１，１
    −ジオキシド−４−イル）−Ｎ−ニトロソ−アミノアセ
    トニトリル。 ６）ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａ及びＲ＾１は請求項１に記載した意味を有する
    。） なる化合物をニトロソ化する、あるいは ｂ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ａ及びＲ＾１は上述の意味を有する。）なる置換
    された３−アミノ−シドノンイミンの酸付加塩と塩基と
    を反応させ、得られた化合物をＡ＝−Ｎ（Ｒ＾２）−で
    ある場合、場合により酸付加塩に変えることを特徴とす
    る、請求項１記載の式（１）なる化合物の製造方法。 ７）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の克服及び予
    防に使用する請求項１記載のＮ−置換された−Ｎ−ニト
    ロソ−アミノ−アセトニトリル及び（又は）その場合に
    より存在する薬理学的に妥当な酸付加塩。 ８）有効物質として薬理学的に妥当な担体及び添加物及
    び場合によりまた１又は数種の他の薬理学的有効物質と
    共に請求項１記載の化合物又はその場合により存在する
    酸付加塩を含有する薬学的調製物。
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