HU207730B - Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207730B
HU207730B HU89122A HU12289A HU207730B HU 207730 B HU207730 B HU 207730B HU 89122 A HU89122 A HU 89122A HU 12289 A HU12289 A HU 12289A HU 207730 B HU207730 B HU 207730B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
january
acid addition
priority
Prior art date
Application number
HU89122A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54147A (en
Inventor
Karl Schoenafinger
Rudi Beyerle
Helmut Bohn
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Priority to HU9203400A priority Critical patent/HUT64528A/hu
Publication of HUT54147A publication Critical patent/HUT54147A/hu
Publication of HU207730B publication Critical patent/HU207730B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás farmakológiailag hatásos, (I) általános képletű helyettesített 3-amino-szidnoniminszármazékok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben A jelentése -CH2-, -0-, -S(On)— képletű csoport, vagy egyszeres kötés,
R1 jelentése hidrogénatom, NO képletű csoport, vagy
-COR4 általános képletű csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy
1-4 szénatomos alkenil-tio-csoporttal lehetnek helyettesítve, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben
1-3-szorosan halogénatommal, 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-3-szorosan 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3-szorosan trifluor-metil-csoporttal, 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal vagy imidazol-l-il-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen piridil-, tienil-, vagy imidazol-1-il-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2.
Ha A jelentése -CH-.-, -O- vagy -S(On)- képletű csoport, akkor a szidnonimin 3-as helyzetében hattagú heterociklusos gyűrű van, amely egy heteroatomot (N) vagy két heteroatomot (N, 0 vagy N, S) tartalmaz és amely a megadott módon van helyettesítve. Ha A jelentése közvetlen kötés, a szidnonimin 3-as helyzetében 2és 5-ös helyzetben diszubsztituált pirrolidincsoport áll.
Az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez akkor is érvényes, ha ezek a csoportok más csoportok, például fenilcsoport szubsztituensei vagy más csoportokkal kapcsolatban szerepelnek, például fenil-alkil-, alkil-karboniloxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoportként nevezzük őket.
A jelentésében előnyös az egyszeres kötés és a kétértékű csoportok: -CH2-, -0- és -S(02)-csoport, amelyek közül különösen előnyös a -CH2- képletű csoport.
Az R2 csoportok egymáshoz képest előnyösen ciszhelyzetűek.
R2 helyén álló megfelelő alkilcsoportok a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az η-butil-, az izobutil-, a terc-butil-csoport. R2 jelentésében előnyös a metilcsoport.
Az R4 helyén álló alkilcsoportok előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Az R4 helyén álló alkilcsoportok lehetnek 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve. R4 jelentésében az alkil- és alkoxi-alkil-csoportok például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-, izo-, szék- és terc-butil-, n- és izopentil-, n- és izohexil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-metil-, 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-n-propoxi-, 2-izopropoxi-, 2-n-butoxi-etil-, 2-metoxi-, 3-etoxi-, 3-npropoxi-, 3-izopropoxi-propil- és -izopropil-csoport. Az R4 helyén álló alkilcsoportok lehetnek alifás, legfeljebb 4 szénatomos tiocsoporttal helyettesítve. Ilyen alifás tiocsoportok például az 1-4 szénatomos alkil-tioés alkenil-tio-csoportok, például a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az η-butil-, a terc-butil-tio-csoport, előnyösen az allil-tio-csoport (CH2=CH-CH2-S-). Az R4 jelentésében szereplő alkoxicsoporttal helyettesített alkoxicsoportok előnyösen 1-4 szénatomosak. Az R4 helyén álló alkoxicsoportok és alkoxi-alkoxi-csoportokként megemlítjük a következőket: metoxi-, etoxi-, n- és izopropoxi-, η-, izo-, szék- és terc-butoxi-, η-pentil-oxi-, izohexil-oxi-, η-oktil-oxi-, n-dodecil-oxi-, n-hexadecil-oxi-, η-heptadecil-oxi-, n-oktadecil-oxi-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-metοχί-, 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-n-propoxi-, 2-izo-propoxietoxi-, 3-metoxi-, 3-etoxi-, 3-n-propoxi-, 3-izopropoxipropoxi-, 4-metoxi-, 4-etoxi-, 4-n-propoxi-, 3-propoxi-, 4-n-butoxi-butoxi-csoport.
Az R4 helyén álló fenilcsoport lehet egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve. A nagy térigényű szubsztituenseknél csak egyszeres vagy kétszeres szubsztitúció lehetséges. A halogénatommal helyettesített fenilcsoport például fluor-, klór- és/vagy brómatommal helyettesített csoport. A fenilcsoport alkil-karboniloxi-szubsztituensei például a következők: acetoxi-, propionil-oxi-, n-butiril-οχί-, izobutiril-oxi-csoport.
Az R4 helyén álló, adott esetben helyettesített fenilcsoportok például a következők: fenil-, 2-, 3- vagy 4-metil-, -etil-, -η-propil-, izopropil-fenil-; 2-, 3- vagy 4-metoxi-, -etoxi-, η-propoxi-, -izopropoxi-fenil-; 2-,
3- vagy 4-fluor-, -klór-, vagy -bróm-fenil-; 2-, 3- vagy
4- acetoxi-, -propionil-oxi-, n-butiril-oxi-fenil-; 2,3-, 2,4-, 2,5- vagy 2,6-dimetil-, -dietil-, -dipropil-fenil-; 2vagy 3-metil-4-klór-fenil-; 2- vagy 3-etil-4-fluor-fenil-;
2- klór-4-etil-fenil-; 2-bróm-4-izopropil-fenil-; 2,6-dietoxi-4-klór-fenil-; 2,3,4-, 3,4,5- vagy 2,3,5-trimetil-, trietil-, -tripropil-, -trimetoxi-, -trietoxi- vagy -tripropoxi-fenil; 2-hidroxi-3-, -4- vagy -5-klór-fenil; 2-metil3- , -4- vagy -5-acetoxi-fenil-csoport.
Az R4 helyén álló helyettesített fenilcsoport különösen a következő: metil-fenil-csoport (=tolilcsoport), metoxi-fenil-csoport és klór-fenil-csoport. Az R4 helyén álló imidazolilcsoport előnyösen 1-imidazolílcsoport.
R4 előnyösen a következő csoportokat jelenti: metil-, etil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-decil-oxi-, n-oktadecil-oxi-, 2η-propoxi-etoxi-, 2-izopropoxi-etoxi-, n-butoxi-metil-, 2n-butoxi-etoxi- és allil-tio-metil-csoport.
n értéke előnyösen 2.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése közvetlen kötés -CH2- vagy -S(O2)-képletű csoport, R2 jelentése metilcsoport és R, jelentése hidrogénatom, -NO, -COR4 képletű csoport és R4 jelentése metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, n- vagy izopropoxi-, feni!-, ciklohexil-, allil-tiometil-, η-butoxi-metil-, 2-n-butoxi-etoxi-csoport.
Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése egyszeres kötés,
HU 207 730 Β
-CH2-, -0- vagy -S(O2)- képletű csoport és R2 jelentése metilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - A és R2 jelentése a megadott - egy (la) általános képletű vegyületté - a képletben A és R2 jelentése a megadott - ciklizálunk és a kapott vegyületet vagy savaddíciós sóját kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R] jelentése -COR4 általános képletű csoport, -COR4 általános képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezőszerrel acilezzük vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, jelentése -NO képletű csoport, nitrozáljuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeknek az (la) általános képletű vegyületekké való ciklizálását megfelelő szerves vagy szervetlen oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben folytatjuk le ciklizálószerrel, általában -10 °C és +40 °C, különösen 0 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten.
Ciklizálószerként olyan vegyületek alkalmasak, amelyek vizes oldatban 3 vagy ennél alacsonyabb pHértéket adnak, tehát az erős savak, így az ásványi savak, például a kénsav, a salétromsav vagy a foszforsav, előnyösen a hidrogén-klorid, vagy az erős szerves savak, így a szulfonsavak vagy a trifluor-ecetsav. A ciklizálást általában jéghűtés közben folytatjuk le. 1 mól (H) általános képletű vegyületre számítva 0,1-10 mól, előnyösen 1-5 mól ciklizálószert alkalmazunk. A ciklizálószert általában feleslegben alkalmazzuk. Különösen célszerű ciklizálószerként hidrogén-klorid alkalmazása, amelyet általában a reakcióelegy telítéséig vezetünk be. A ciklizálás során általában az (la) általános képletű vegyület megfelelő savaddíciós sóját kapjuk.
Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek, illetve hígítószerek, például az alkoholok, például az 1-8 szénatomos alkoholok, különösen az 1-6 szénatomos alkoholok, előnyösen az 1-4 szénatomos alkoholok, például a metanol, az etanol, az izo- és n-propanol, az izo-, szék- és terc-butanol, az η-, izo, szék- és terc-pentanol, az n-hexanol, a 2-etil-butanol, a 2-etil-hexanol, az izooktil-alkohol, a ciklopentanol, a ciklohexanol, a metilciklohexanol (elegy), a benzil-alkohol; az éterek, különösen a 2-8 szénatomos éterek, így például a dietiléter, a metil-etil-éter, a di-n-propil-éter, a diizopropiléter, a metil-n-butil-éter, a metil-terc-butil-éter, az etilpropil-éter, a dibutil-éter, a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán, a bisz^-metoxi-etil-éter; az oligo-etilén-glikol-dimetil-éterek, így például a tetraglim vagy a pentaglim; a karbonsav-alkil-észterek, különösen a 2-10 szénatomos észterek, így például a hangyasav-metil-, -etil-, -butil- vagy -izobutil-észter, az ecetsav-metil-, -etil-, -propil-, -izopropil-, -butil-, -izobutil- vagy -szek-butil-, -amil-, -izoamil-, -hexil-, -ciklohexil- vagy -benzil-észter, a propionsav-metil-, -etil- vagy -butil-észter; a ketonok, különösen a 3-10 szénatomos ketonok, így például az aceton, a metiletil-keton, a metil-n-propil-keton, a dietil-keton, a 2hexanon, a 3-hexanon-, a di-n-propil-keton, a diizopropil-keton, a diizobutil-keton, a ciklopentanon, a ciklohexanon, a metil-hexanon, a dimetil-ciklohexanon, a benzofenon, az acetofenon; az alifás szénhidrogének, így például a hexán, a heptán, az alacsony és magas forráspontú petroléterek, a speciális benzinek és tesztbenzinek; a cikloalifás szénhidrogének, így például a ciklopentán, a ciklohexán, a metil-ciklohexán, a tetralin, a dekalin; az aromás szénhidrogének, így például a benzol, a toluol, az ο-, az m- és p-xilol, az etil-benzol; a halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például a metilén-klorid, a kloroform, a széntetraklorid, az 1,2-diklór-etán, a klór-benzol, a diklór-benzol; a hexametil-foszforsav-triamid; a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; a tetrametilén-szulfon; a víz. A különböző oldószerek és diszpergálószerek elegyét is alkalmazhatjuk, így például alkalmazhatunk víz-etanol vagy előnyösen etil-acetát-metanol elegyet.
Az (la) általános képletű vegyületek szintén a találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi köre alá esnek, ebben az esetben R1 jelentése hidrogénatom.
Az (la) általános képletű vegyületek acilezését - a vegyületek savaddíciós sóik formájában is jelen lehetnek - az R1=-COR4 általános képletű csoport bevezetésére ismert módon megfelelő (ΠΙ) általános képletű acilezőszerrel - a képletben X jelentése nukleofilen lehasítható csoport - végezzük.
A (III) általános képletben X jelentése különösen halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom; hidroxilcsoport; -O-alkil-csoport, különösen 1-5 szénatomos csoport; -O-aril-csoport, amelyben az arilcsoport különösen fenilcsoport, amely alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen lehet helyettesítve és lehet például tőül-, dinitro-fenil- vagy nitro-fenil-csoport; -O-CO-R4 általános képletű csoport; -O-CO-O-alkil-csoport, különösen az alkilrészben 1-5 szénatomos csoport vagy nitrogénatomon keresztül kötött azolból vagy benzazolból származó csoport, amely legalább két nitrogénatomot tartalmaz a kvázi-aromás öttagú gyűrűben.
Az acilezést célszerűen folyékony fázisban folytatjuk le inért oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer vagy pedig az acilezőszer feleslegének jelenlétében, célszerűen keverés közben.
Az acilezés során az (la) általános képletű vegyületnek és a (III) általános képletű vegyületnek a mólaránya elméletileg 1:1. Célszerűen a (III) általános képletű acilezőszert kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában a 30 mól%-ig terjedő felesleg kielégítő, azaz az (la) általános képletű vegyületnek és a (III) általános képletű acilezőszernek a mólaránya általában 1: (1-1,3), előnyösen 1: (1-1,2). Ha az acilezési reakcióban sav hasad le, savmegkötőszert, így például alkálifém-hidroxidot, így például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így például piridint vagy trietil-amint, alkálifém-kar3
HU 207 730 Β bonátot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, így például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot vagy gyenge szerves savak alkálifémsóit, így például nátrium-acetátot is alkalmazunk. Az acilezési reakcióban megfelelő katalizátorokat, így például 4dimetil-amino-piridint is használhatunk. Az acilezést elvileg -10 °C és az alkalmazott oldószer diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót sok esetben 0-50 °C, különösen 0-30 °C, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületek acilezőszerek és például a következők lehetnek X = halogénatom jelentése esetén savhalogenidek, illetve halogén-hangyasav-észterek, ezek közül a savkloridok és a klór-hangyasav-észterek előnyösek; X=hidroxilcsoport jelentése esetén karbonsavak, X=O-alkil-vagy O-aril-csoport jelentése esetén észterek, amelyek közül a tolil-, a 2,4-dinitro- és a 4-nítro-fenil-észterek előnyösek; X = O-CO-R4 jelentése esetén anhidridek; X=-OCO-O-alkil-csoport jelentése esetén vegyes karbonsav-szénsav-anhidridek; vagy heterociklusos amidok vagy azolidok, különösen N,N’-karbonil-diazolának, így példáuli Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 2,2’-karbonilditri azol( 1,2,3), 1,1’ -karbonil-ditriazol- (1,2,4)-N,N’ karbonil-dipirazol, 2,2’-karbonil-ditriazol [H. A. Staab,
M. Lücking és F. H. Dürr. Chem. Bér. 95, (1962), 1275 ff, H. A. Staab és A. Mannschreck, Chem. Bér. 95, (1962), 1284 ff.; H. A. Staab és W, Rohr, „Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)” „Neuere Methoden dér Práparativen Organischen Chemie”, V. kötet, Verlag Chemie, 1967, 53, ff. oldal, különösen 65-69. oldal]. A (III) általános képletű acilezőszerek ismert módon állíthatók elő.
Ha acilezőszerként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen aktiválószert is használunk, amelynek az a feladata, hogy a karbonsav acilezési potenciálját megnövelje, vagy a karbonsavat aktiválja, illetve a karbonsavat in situ vagy előnyösen az (la) általános képletű vegyülettel való reakció előtt röviddel, a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékává alakítsa. Ilyen aktiválószerek például az
N, N’-diszubsztituált karbodiimidek, különösen ha azok legalább egy szekunder vagy tercier alkilcsoportot tartalmaznak, így például a diizopropil-, a diciklohexil- és az N-metil-N’-tercier-butil-karbodiimid (Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, 6. kötet, (1974), 682/683. oldal és HoubenWeyl, Methoden dér Org. Chemie, 8. kötet (1952), 521/522. oldal); a szénsav-származékok, így például a foszgén, a klór-hangyasav-észterek, különösen az alkilrészben 1-5 szénatomos észterek (Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365-3368); a szénsav-észterek, így például az Ν,Ν’-diszukcinimido-karbonát, a diftálimido-karbonát, az l,l’-(karboníl-dioxi)-dibenzotriazol- és a di-2-piridil-karbonát (Tetrahedron Letters, 25. kötet, 43. szám, 4943-4946), adott esetben megfelelő katalizátorok, így például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Az aktiválószer lehet N,N’karbonil-diazol, így például N,N’-karbonil-diimidazol, 2,2’-karbonil-ditriazol(l,2,3), l,l’-karbonilditriazol-( 1,2,4), N,N’-karbonil-dipirazol, 2,2’-karboníl-ditetrazol, Ν,Ν’-karbonil-dibenzimidazol vagy Ν,Ν’-karbonil-dibenztriazol (H. A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr. loc. cit; H. A. Staab és A. Mannschreck loc. cit.; H. A. Staab és W. Rohr loc. cit). Az Ν,Ν’-karbonil-diazol általában a kereskedelemben hozzáférhető karbonil-diimidazol. További Ν,Ν’-karbonil-diazolok könnyen előállíthatók a megfelelő azolból és foszgénből.
A karbonsav aktiválószerei lehetnek továbbá az oxálsavszármazékok, így például az oxalilklorid (2139225 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és az Ν,Ν’-oxalil-diazol-származékok, így például az Ι,Γ-oxalil-diimidazol, az 1,1 ’-oxalil-di-l,2,4-triazol és az l,l’-oxalil-di-l,2,3,4-tetrazol [Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)]; a metiletil-foszfinsav-anhidrid (3 101427 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat); a difoszfotetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); a dialkil-diszulfit [Indián J. Chem. 21, 259 (1982)] és egyéb reaktív ágensek.
Az acilezésnél megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek, például a ciklizálási reakciónál már felsorolt vegyületek, ezenkívül például a piridin és az amidok, így például a dimetil-formamid. Az acilezésnél a víz mellett poláros szerves oldószereket, így dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy piridint alkalmazunk előnyösen. Oldószerelegyeket, így például víz és metilén-klorid elegyét is alkalmazhatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése -NO képletű csoport, egy (la) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját ismert módon, célszerűen megfelelő oldószerben, előnyösen vízben és előnyösen 0-10 °C hőmérsékleten nitrozálunk. Anitrozálást például salétromossavval, nitrogén-monoxiddal, nitrogén-hipoklorittal vagy nitrogén-monoxidot tartalmazó gázeleggyel végezzük. A nitrozálást előnyösen salétromossavval végezzük, amelyet előnyösen alkálifém-nitritből, például nátrium-nitritből és sósavból állítunk elő. Az (la) általános képletű vegyület vizes oldatát célszerűen sósavval 1-3 pHértékűre állítjuk be és a vegyületnek a kevert és lehűtött oldatához csepegtetjük hozzá az alkálifémnitrit vizes oldatát.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előfordulhatnak különböző cisz- vagy transzkonfigurációjú alakokban, a transz-alakok racém elegyekként vagy optikailag aktív alakokban is jelen lehetnek. A különböző izomerek előállításához ismert eljárásokat, így szelektív szintézist, királis szintézist vagy a racém elegyeknek ismert módon való elválasztását alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok szervetlen és szerves, savakkal savaddíciós sókat képeznek. A (II) általános képletű vegyületek A=N-(R3)- képletű csoport jelentése esetén szintén képezhetnek savaddíciós sókat.
HU 207 730 Β
A savaddíciós sók képzéséhez szervetlen vagy szerves savak alkalmasak. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav, az ecetsav, a szalicilsav, a benzoesav, a hangyasav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleinsav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a citromsav, az adipinsav és a naftalin-diszulfonsav, különösen a naftalin-diszulfonsav(l,5). Előnyösek a farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat ismert módon a komponenseknek célszerűen megfelelő oldószerben vagy hígítószerben való reagáltatásával állítjuk elő. Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál a savaddíciós sók válnak ki.
A (Π) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A és R2 jelentése a megadott - nitrozálunk és egy kapott olyan vegyületet, amelynek képletében A jelentése -N(R3)-általános képletű csoport, kívánt esetben farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek nitrozálását ismert módon, célszerűen megfelelő inért oldószerben vagy oldószerelegyben, előnyösen vízben, általában 040 °C, előnyösen 0-10 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A nitrozálást például salétromossavval, nitrogén-monoxiddal, nitrogén-hipoklorittal vagy nitrogén-oxid-tartalmú gázeleggyel folytatjuk le.
A nitrozálásnál általában salétromossavat alkalmazunk, amelyet előnyösen alkálifém-nitritből, például nátrium-nitritből és savból, különösen sósavból állítunk elő. A (II) általános képletű vegyületnek a vizes oldatát célszerűen savval, különösen sósavval, 1-3 pHértékűre állítjuk be és a vegyületnek a kevert és lehűtött oldatához csepegtetjük hozzá az alkálifém-nitrit vizes oldatát.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon a Strecker-féle amino-nitril-szintézis szerint állíthatók elő az (V) általános képletű vegyületekből - a képletben A és R2 jelentése a megadott - formaldehiddel vagy hidrogén-cianiddal, illetve nátrium-cianiddal megfelelő oldószerben, például vízben és így a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk, amely nitrozálással a (H) általános képletű vegyületté alakítható.
A (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatból a (II) általános képletű vegyület izolálható, vagy a (Π) általános képletű vegyület oldatát közvetlenül vihetjük ciklizálási reakcióba. Általában a (II) általános képletű nitrozo-vegyületet általában a ciklizálási reakció előtt megfelelő szerves oldószerben vesszük fel és adott esetben további oldószer hozzáadagolása után ciklizáljuk az (la) általános képletű vegyületté.
Az (V) általános képletű vegyületek részben ismertek [Overberger et. al., J. Amer. Chem. Soc. 77, (1955) 4100], illetve előállíthatók a (VI) általános képletű vegyületekből úgy, hogy
a) egy (VI) általános képletű vegyületet a (VH) általános képletű nitrozo-vegyülettel nitrozálunk, majd a kapott vegyületet célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet ismert módon savas közegben kálium-cianáttal a (VIII) általános képletű karbamid-származékká alakítunk, amelyet ezután a Hoffmann-féle leépítési reakcióban nátrium-hipoklorittal való oxidálással alakítunk a (IV) általános képletű vegyületté. A reakciókat az a), b) és c) reakcióvázlat szemlélteti.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek [Backer, van dér Ley, Rec. Trav. Chim. PaysBas 70, (1951) 564; Berlin, Sytschewa, Z. obsc. Chim. 20, (1950) 640; Idson, Spoerri, J. Amer. Chem. Soc. 76, (1954) 2902], illetve ismert módon állíthatók elő. így például a (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű vegyületekből - a képletben A jelentése -SO- vagy -S(O)2- képletű csoport és
R2 jelentése olyan csoport, amely ammóniával való reakció során hidrogénaddícióval R2 csoporttá alakítható és amely csoport ismert módon állítható elő ammóniával lefolytatott gyűrűzárási reakcióban.
Az ammóniával lefolytatott reakciót 20-150 °C, előnyösen 60-100 °C hőmérsékleten végezzük oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében.
Ha a (EX) általános képletű vegyülettel lefolytatott reakciót nem ammóniával végezzük, hanem a későbbiekben megadottak szerint hidrazinnal, úgy a gyűrűzárási reakcióban közvetlenül az (V) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik, valamint a (Π) általános képletű vegyületek és adott esetben jelen lévő farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságúak. Különösen kifejezett hatásuk a szív-keringési rendszerre. Az ismert, a 3-as helyzetben helyettesített szidnonimin-származékokkal, például az 59356 számú európai szabadalmi leírás szerinti vegyületekkel, valamint a kereskedelemben hozzáférhető szerkezetileg hasonló mólszidomin-származékokkal szemben a találmányunk szerint előállított vegyületek meglepő módon lényegesen hosszabb hatásúak. A vegyületek csökkentik például a vérnyomást, mind a tüdő artériás nyomást és a bal ventrikuláris végső diasztolés nyomást és így a szív tehermentesítéséhez járulnak hozzá, amely antianginás hatásban jelentkezik anélkül, hogy reflektorikus tachikardíát váltanának ki.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik, valamint a (H) általános képletű vegyületek alkalmazhatók ezért embereknél gyógyszerekként önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik formájában, vagy gyógyászati készítményeikként, amelyek enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók és hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületnek, ennek savaddíciós sójának vagy a (H) általános képletű vegyületnek a hatásos adagját tartalmazzák a szokásos gyógyászati inért hordozó- és adalékanyagok mellett.
HU 207 730 Β
A gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, például pilulák, tabletták, bevonattal ellátott tabletták, drazsék, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók vagy aeroszolos keverékek formájában. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldatokként, vagy perkután, például kenőcsök vagy tinktúrák formájában.
A gyógyászati készítmények előállításához inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. A pilulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához laktózt, kukoricakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit alkalmazhatjuk. A lágy zselatinkapszulák és kúpok hordozóanyagai lehetnek a zsírok, a viaszok, a félkemény és folyékony poliolok, a természetes és keményített olajok. Az oldatok és szirupok előállításánál alkalmas hordozóanyag például a víz, a szacharóz, az invert cukor, a glükóz és a poliolok. Az injekciós oldatoknál hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat vagy növényt olajokat alkalmazunk.
A gyógyászati készítmények a hatóanyag és a hordozóanyagok mellett adalékanyagokat is, így töltőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, síkosítóanyagokat, nedvesítőszereket, stabilizálószereket, emulgeálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavító anyagokat és aromaanyagokat, pufferanyagokat, továbbá oldószereket vagy oldást közvetítő szereket vagy a depothatás eléréséhez szükséges szereket, továbbá az ozmotikus nyomás módosításához szükséges sókat, bevonószereket és antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját és/vagy egy vagy több (II) általános képletű vegyületet és egyéb gyógyászatilag hatásos anyagot.
Ilyen gyógyászatilag hatásos anyagok például a β-receptor blokkoló szerek, így például a propranolol, a pindolol, a metoprolol; az értágító szerek, így például a karbokromén; a nyugtatószerek, így például a barbitursavszármazékok, az 1,4-benzodiazepinek és a meprobamat; a diuretikumok, így például a klór-tiazid; a szívet Ionizáló szerek, így például a digitális készítmények; a vérnyomáscsökkentő szerek, így például a hidralazin, a dihidralazin, a prazoszin, a klonidin, a rauwolfia-alkaloidák; a vér zsírsavtükrét-csökkentő szerek, így például a bezafibrát, a fenofibrát; a trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így például a fenprokumon.
Az (I) általános képletű vegyületek, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik és/vagy a (II) általános képletű vegyületek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók embereknél a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek a megelőzésére, illetve a leküzdésére, alkalmazhatók így például vérnyomáscsökkentő szerként különböző okok miatt kialakult magas vérnyomás esetén, az angina pektorisz megelőzésére vagy leküzdésére. Az adagolási mennyiség széles határok között változhat és mindig az adott esettől függ. Orális adagolásnál az adagolási mennyiség naponta mintegy 0,5100 mg, előnyösen 1-20 mg egyénenként. Más adagolási formáknál a napi adag a hatóanyagok jó reszorpciója következtében hasonló mennyiségi határok között változhat, azaz általában szintén 0,5100 mg/egyén. A napi adagot általában több, például
2-4 részadagra osztjuk.
A találmány szerinti vegyületek antianginás hatásának meghatározásához mindkét nembeli Bastard-kutyákon végeztünk vizsgálatokat pentobarbitallal végzett narkózis (30-40 mg/kg iv.), illetve uretán-klóralózzal végzett narkózis (3 ml/kg uretán-klóralóz elegy iv. = 20 mg/kg klóralóz és 250 mg/kg uretán) alkalmazásával. Az állatok lélegeztetését Bird-Mark-7respirátorral végeztük. A végső légzési szénsavtartalom (ultravörös abszorpciós kiírószerkezettel mérve) 4,5-5 térfogat% volt. A vizsgálat alatt a pentobarbitallal altatott állatok tartós pentobarbital-infúziót kaptak iv. 4 mg (6 ml)/kg/óra mennyiségben, hogy konstans narkózist biztosítsunk. Az uretán-klóralózzal altatott állatok nem kaptak tartós infúziót. Az infúziót a véna cephalicába adtuk. A kísérleti állatok preparálása után mintegy egy órát vártunk, míg az összes hemodinamikus paraméter beállt (steady State). Ezután kezdtük a kísérletet.
Az átlagos perifériás vérnyomás ( = BD) meghatározásához a perifériás artéria femoralisban mértük a szisztolés és diasztolés vérnyomást Statham-nyomásfelvevő berendezéssel. A bal ventrikuláris végső diasztolés nyomást (= LVEDP) és a pulzusszámot (= HF) a bal ventrikulába az artéria carotison keresztül bevezetett Millar-típusú katéterrel mértük.
Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.
A vegyület Adagolás mg/kg BD Amm Hg LVEDP Amm Hg HF Ab/min WD min
A 0,3 -30 -3 +5 180
B 0,3 -25 -3 +5 180
C 0,3 -35 -4 +7 200
D 0,3 -25 -4,5 180
E 0,3 -35 -4 +5 150
F 0,3 -40 -7 +8 150
G 0,1 -18 -2,3 +3 90
Mól 0,1 -18 -2,3 +3 90
A táblázatban alkalmazott jelölések:
A = 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonomin-hidroklorid
B = 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-iI)-N-benzoil-szidnonimin
C = 3-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-N-(allil-tio)-acetilszidnonimin
D = 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-N-izopropoxi-karbonil-szidnonimin
E=3-(2,6-dimetil-piperidin- l-il)-N-butoxi-acetil-szidnonimin
HU 207 730 Β
F=3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin-hidroklorid
G=N-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-N-nitrozo-aminoacetonitril
Mól-összehasonlító vegyületként alkalmazott molszidomin [3-(morfolin-l-il)-N-(etoxi-karbonil)szidnonimin]
BD - átlagos perifériás vérnyomás
LVEDP=bal ventrikuláris végső diasztolés nyomás HF=pulzusszám (b/perc=percenkénti ütések száma) WD=hatástartam.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyület savaddíciós sóját, célszerűen vizes oldatban, bázissal, azaz olyan vegyülettel, amely a vizes oldatban alkalikus reakciót hoz létre, így például alkálifém-hidroxiddal, így például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal, így például lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy alkálifémhidrogén-karbonáttal, így például nátrium-hidrogénkarbonáttal vagy aminnal, különösen tercier aminnal, így például trietil-aminnal kezeljük. A reakciót általában 10 °C és 40 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Legalább annyi bázist alkalmazunk, hogy a savcsoportot teljesen megkössük. Általában a savaddíciós sókat vízben vagy víz és egy oldószer elegyében oldjuk és annyi bázist adunk hozzá, míg a vizes oldat lúgosán reagál. A savcsoport megkötését ioncserélő gyantával is végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös a
3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója, különösen a hidrokloridja, valamint a 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)N-benzoil-szidnonimin és a 3-(2,6-dimetil-piperidin-lil)-N-(allil-tio)-metil-karbonil-szidnonimin [=3-(2,6dimetil-piperidin-l-il)-N-(allil-tio)-acetil-szidnonimin] és ezek savaddíciós sói.
A következő példákban - amennyiben másként nem adjuk meg - a százalékos értékek tömegszázalékot jelentenek. A komponenseknek és az oldószereknek, illetve futtatószereknek a megadott aránya térfogatarányt jelent.
1. példa
3-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin-hidroklorid
a) 29,1 g N-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-amino-acetonitril, 100 ml víz, 100 ml etil-acetát és 12 g tömény sósav-oldat elegyéhez hozzácsepegtetjük 13,4 g nátriumnitritnek 10 ml vízben készített oldatát és 5 percig a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 20 ml metanollal hígítjuk és jégfürdőn keverjük. A reakcióelegybe telítésig sósavat vezetünk be, a kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük és vízsugárvákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag dietil-éterrel való elkeveréssel kristályosodik. Kitermelés: 18,2 g 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin-hidroklorid Olvadáspont: 136-137 °C (bomlás).
b) Az a) szerint előállított kiindulási vegyületet a
3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-amino-acetonitrilt a következők szerint állítjuk elő:
30,0 g l-amino-2,6-dimetil-piperidinnek, 20 g tömény sósav-oldatnak és 100 ml víznek a jéggel hűtött elegyéhez hozzáadjuk 11,5 g nátrium-cianidnak 20 ml vízben készített oldatát és a reakcióelegy pH-értékét sósav-oldattal 6,5-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyhez 19,3 g 39%-os vizes formaldehid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist híg jégecettel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után olaj marad vissza (29,1 g), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel az a) lépésben.
2. példa
3-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-N-etoxi-karbonilszidnonimin g 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin-hidrokloridnak, amelyet az la) példa szerint állítottunk elő, 20 ml vízben készített, jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 3,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd
2,5 g klór-hangyasav-etil-észtemek 20 ml metilén-kloridban készített oldatát és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.
Kitermelés: 4,2 g
Olvadáspont: 90-91 °C.
3. példa
-(3,5-Dimetil-tiomorfolin-1,1 -dioxid-4-il)-szidnonimin-hidroklorid
a) 32,2 g diallil-szulfon, 55 g hidrazin-hidrát és 54 ml víz elegyét 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 16,2 g 4-amino-3,5-dimetil-tiomorfolin-dioxid
Olvadáspont: 181-183 °C.
16,2 g 4-amino-3,5-dÍmetil-tiomorfolin-dioxidnak, 9,1 g tömény sósav-oldatnak, 80 ml víznek és 5,6 g nátrium-cianidnak az elegyét lehűtjük 5 °C hőmérsékletre és 9,1 g 39%-os formaldehid-oldattal elegyítjük (pH = 7-7,5). A reakcióelegyet ezután 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jéggel való lehűtés után a reakcióelegy pH-értékét savasra (pH= 1) állítjuk be és hozzácsepegtetjük 6,3 g nátrium-nitritnek 25 ml vízben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük és a kapott szilárd anyagot leszívatjuk.
Kitermelés: 16,0 g N-(3,5-dimetil-tiomorfolin-l,l-dioxid-4-il)-N-nitrozo-amino-acetonitril
Olvadáspont: 163-165 °C.
c) 15,8 g N-(3,5-dimetil-tiomorfolin-l,l-dioxid-4il)-N-nitrozo-amino-acetonitrilt 100 ml metanolban és 100 ml etil-acetátban oldunk és sósavval telítünk. A kiváló szilárd anyagot leszívatjuk és a szűrletet bepá7
HU 207 730 Β roljuk. A visszamaradó anyagot abszolút etanollal és etil-acetáttal elkeverjük, leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 8,5 g 3-(3,5-dimetil-tiomorfolin-l,l-dioxid-4-il)-szidnonimin-hidroklorid Olvadáspont: 192 °C (bomlás).
4. példa
N-(Etoxi-karbonil)-3-(3,5-dimetil-tiomorfolin-1,1dioxid-4-il)-szidnonimin
5,8 g 3-(3,5-dimetil-tiomorfolin-l,l-dioxid-4-il)szidnonimin-hidrokloridnak 20 ml vízben készített jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 3,9 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 3 g klór-hangyasav-etil-észternek 20 ml metilén-kloridban készített oldatát és a reakcióelegyet 6 órán át jégfürdőben keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan dolgozzuk fel (kovasavgél, CH2Cl2:MeOH=97:3). A megfelelő frakciókat bepároljuk, a visszamaradó anyagot dietiléterrel elkeverjük és leszívatjuk.
Kitermelés: 2,1 g
Olvadáspont: 180 °C (bomlik)
5. példa
N-Benzoil-3-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-szídnonimint állítunk elő a 2. példában leírtakkal analóg módon
2,5 g klór-hangyasav-etil-észter helyett 3,2 g benzoilkloridot alkalmazva, a terméket izopropanol/petroléter elegyéből kristályosítjuk át.
Kitermelés: 3,4 g
Olvadáspont: 141-142 °C.
6. példa
N-(Ciklohexil-karbonil)-3-(2,6-dimetil-piperidin-lil)-szidnonimin-hidrokloridot állítunk elő a 2. példában leírtakkal analóg módon 2,5 g klór-hangyasav-etil-észter helyett 3,3 g ciklohexán-karbonsav-kloridot alkalmazva. A kapott olajos bázist etil-acetátban oldjuk és hidrogén-kloriddal sója formájában csapatjuk ki. Kitermelés: 3,8 g
Olvadáspont: 111 °C (bomlás).
7. példa
W-(Allil-tio)-acetÍl-3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)szidnonimin-hidrokloridot állítunk elő a 2. példában leírtakkal analóg módon 2,5 g klór-hangyasav-etil-észter helyett 3,4 g (allil-tio)-acetil-kloridot alkalmazva. A terméket diizopropil-éterből hidrogén-kloriddal csapatjuk ki. Kitermelés: 2,9 g
Olvadáspont: 91 °C (bomlás).
8, példa
M-n-Butoxi-acetil-3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)szidnonimin-hidroklorídot állítunk elő a 2. példában leírtak szerint klór-hangyasav-etil-észter helyett 3,4 g n-butoxi-acetil-kloridot alkalmazva, a terméket dietiléterből hidrogén-kloriddal csapatjuk ki.
Kitermelés: 2,3 g
Olvadáspont: 101 °C (bomlás).
9. példa
N-(IzopropoxÍ-karbonil)-3-(2,6-dÍmetil-piperidinl-il)-szidnonimint állítunk elő a 2. példában leírtakkal analóg módon 2,5 g klór-hangyasav-etil-észter helyett 2,7 g klór-hangyasav-izopropil-észtert alkalmazva, a terméket izopropil-éterből kristályosítjuk át. Kitermelés: 4,0 g
Olvadáspont: 89-90 °C.
10. példa
N-(2-Izopropoxi-etoxi-karbonil)-3-(2,6-dimetilpiperidin-l-il)-szidnonimint állítunk elő a 2. példában leírtakkal analóg módon 2,5 g klór-hangyasav-etil-észter helyett 3,0 g klór-hangyasav-2-izopropoxi-etil-észtert alkalmazva.
Kitermelés: 4,5 g
Olvadáspont: olaj.
11. példa
N-(Imidazol-l-il-karbonil)-3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin
3,7 g 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnoniminhidroklorid, 2,4 g karbonil-diimidazol, 2,5 g nátriumhidrogén-karbonát és 50 ml metilén-klorid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 40 ml 2 n sósav-oldatban és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes fázist semlegesítjük, majd a kapott terméket dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,8 g
Olvadáspont: 119-120 °C.
12. példa
3-(2,5-Dimetil-pirrolidin-l-iI)-szidnonimin-hidroklorid
A vegyületet az 1. példában analóg módon állítjuk elő 11,4 g N-(2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-amino-acetonitrilből és 7,6 g nátrium-nitritből.
Kitermelés: 4,4 g
Olvadáspont: 120 °C (bomlás).
13. példa
N-Nitrozo-3-(2,6-dimetil-piperidino)-szidnonimin.
A vegyületet 3 g 3-(2,6-dimetil-piperidino)-szidnonimin-hidrokloridból 0,93 g nátrium-nitrittel állítjuk elő vízben, annyi sósavat adagolunk, hogy a reakcióelegy pH-értéke 2 és 3 között legyen.
Kitermelés: 2,1 g
Olvadáspont: 74 °C (bomlás).
A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket.
HU 207 730 Β
Példaszám A R1 Op. (’C)
14 -ch2- -COCH3 115 (bomlás)
15 -ch2- -COCH(CH3)2 131
16 -CHy- -Co^-Cl 128
17 -ch2- -c°-p o^coch3 91 (bomlás)
18 - -co-0-f 132
19 - CH3 109
20 - och3 -coh^-och3 138
21 -ch2- -co-4>och3 118
22 -ch2- - CO^Q- Br 138 (bomlás)
23 -ch2- - CO -θ-0(0Η3)3 118 (bomlás)
24 -CH2- ct 124-125
25 -ch2- cop>’ Cl 101-102
26 -ch2- Cl 151-153
HU 207 730 Β
Példaszára A R1 Op. (°C)
27 -ch2- och3 och3 149-151
28 -ch2- 97-98
29 -CH2- -JU 117-118
30 -ch2- 108-110
31 -ch2- 120-121
32 -CH,- 9, O JT 1 66-88
33 -ch2- - C0-CH=CH— 149-152
34 -CH,- -C0-^j>-0O2 )3—CH3 97-99
35 -ch2- -CO2(CH2)9-CH3 104 (bomlás) (hidroklorid)
36 -ch2- -CO2(CH2)17-CH3 81 (bomlás) (hidroklorid)
A táblázatban 18-20. példájánál az jelölés A jelentésében az egyszeres kötést jelenti, azaz ezeknél a vegyületeknél a szidnonimin 3-as helyzetében 2,5-dimetil-pirrolidin-l-il-csoport van.
37. példa
N-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-N-nitrozo-aminoacetonitríl
11,5 g 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnoniminhidrokloridot 6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítünk és 2 órán át keverünk. A kapott terméket etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterrel elkeverjük és leszívatjuk.
Kitermelés: 6,5 g
Olvadáspont: 90-91 °C.
A következő A-F példákban gyógyászati készítményeket ismertetünk.
A) példa
Lágy zselatinkapszulák, amelyek 5 mg hatóanyagot tartalmaznak kapszulánként
Kapszulánként
Hatóanyag 5 mg
Kókuszzsírból frakcionált trigliceridelegy 150 mg kapszulatartalom 155 mg
HU 207 730 Β
B) példa Injekciós oldat, amely ml-enként 1 mg hatóanyagot
tartalmaz Hatóanyag Polietilén-glikol 400 Nátrium-klorid Injekciós célra szolgáló víz ml-enként 1,0 mg 0,3 ml 2,7 mg 1 ml térfogatig
C) példa
Emulzió, amely 5 ml-enként 3 mg hatóanyagot tar-
talmaz
100 ml emulzióra számítva
Hatóanyag 0,06 g
Semleges olaj q. s.
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,6 g
Polioxi-etilén-sztearát q. s.
Tiszta glicerin 0,2-2,0 g
Ízesítőanyag q.s.
Víz (sómentesített vagy desztillált) 100 ml térfogatig
D) példa
Rektális készítmény, amely kúponként 4 mg ható-
anyagot tartalmaz Kúponként
Hatóanyag 4 mg
Kúpalapmassza 2 g térfogatig
E) példa
Tabletták, amelyek tablettánként 2 mg hatóanyagot
tartalmaznak Tablettánként
Hatóanyag 2 mg
Kukoricakeményítő 150 mg
Tejcukor 60 mg
Mikrokristályos cellulóz 50 mg
Polivinil-pirrolidon 20 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 25 mg
309 mg
F) példa
Drazsék, amelyek drazsénként 1 mg hatóanyagot
tartalmaznak Drazsénként
Hatóanyag 1 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
Laktóz 60 mg
Szek-kalcium-foszfát 30 mg
Oldható keményítő 3 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Kolloid kovasav 4 mg 200 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített 3amino-szidnonimin-származékok - a képletben
A jelentése -CH2-, -0-, -S(On)- képletű csoport, vagy egyszeres kötés,
R1 jelentése hidrogénatom, -NO képletű csoport, vagy -COR4 általános képletű csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio- vagy 1-4 szénatomos alkenil-tio-csoporttal lehetnek helyettesítve, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxiesoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal, 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal vagy 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3-szorosan trifluor-metil-csoporttal, 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal vagy imidazol-l-il-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen piridil-, tienil-, vagy imidazol-l-il-csoport, n értéke 0,1 vagy 2 -, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Aés R2 jelentése a megadott - egy (la) általános képletű vegyületté - a képletben A és R2 jelentése a megadott - ciklizálunk és a kapott vegyületet vagy savaddíciós sóját kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése -COR4 általános képletű csoport, a -COR4 általános képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezőszerrel acilezzük vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése -NO képletű csoport, nitrozáljuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1989.01. 13.)
2. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített 3amino-szidnonimin-származékok - a képletben
A jelentése -CH2-, -0-, -S(On)- képletű csoport, vagy egyszeres kötés,
R1 jelentése hidrogénatom, vagy -COR4 általános képletű csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben 1-3-szorosan halogénatommal vagy 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal vagy 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2 -, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós só11
HU 207 730 Β ik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A és R2 jelentése a megadott - egy (la) általános képletű vegyületté - a képletben A és R2 jelentése a megadott - ciklizálunk és a kapott vegyületet vagy savaddíciós sóját kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése -COR4 általános képletű csoport, a -COR4 általános képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezőszerrel acilezzük, és az így kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, (Elsőbbsége: 1988.01. 14.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése metilcsoport, R1 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése metilcsoport, R1 és A jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége; 1988.01. 14.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2- képletű csoport, egyszeres kötés, —S(O2)— vagy -O- képletű csoport, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2- képletű csoport, egyszeres kötés, —S(O2)— vagy -O- képletű csoport, R1 és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988. 01. 14.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988. 01. 14.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-N-benzoil-szidnonimin és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988. 01. 14.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-N-(allil-tio)-metil-karbonil-szidnonimin és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálási reakciót oldószerben vagy diszpergálószerben folytatjuk le 0-40 °C, előnyösen 0-20 °C hőmérsékleten ciklizálószerrel, amely vizes oldatban 3 vagy ennél alacsonyabb pH-értéket biztosít. (Elsőbbsége: 1988. 01. 14.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálási reakciót oldószerben vagy diszpergálószerben folytatjuk le 0-40 °C, előnyösen 020 °C hőmérsékleten ciklizálószerrel, amely vizes oldatban 3 vagy ennél alacsonyabb pH-értéket biztosít. (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
12. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és egyéb adalékanyaggal gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
13. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, R2, R3 jelentése a 2. igénypontban megadott vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és egyéb adalékanyaggal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU89122A 1988-01-14 1989-01-13 Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207730B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203400A HUT64528A (en) 1988-01-14 1989-01-13 Process for producing new substituted n-nitrozo-amino-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3800830A DE3800830A1 (de) 1988-01-14 1988-01-14 Substituierte 3-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54147A HUT54147A (en) 1991-01-28
HU207730B true HU207730B (en) 1993-05-28

Family

ID=6345233

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89122A HU207730B (en) 1988-01-14 1989-01-13 Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU923400V HU9203400D0 (en) 1988-01-14 1989-01-13 Method for producing new n-substituted n-nitroso-amino-aceto-nitryl derivatives and pharmaceutical derivatives containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU923400V HU9203400D0 (en) 1988-01-14 1989-01-13 Method for producing new n-substituted n-nitroso-amino-aceto-nitryl derivatives and pharmaceutical derivatives containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4937241A (hu)
EP (2) EP0324408B1 (hu)
JP (2) JPH0276852A (hu)
KR (1) KR890011878A (hu)
AT (2) ATE63117T1 (hu)
CA (2) CA1329200C (hu)
DE (3) DE3800830A1 (hu)
DK (2) DK14389A (hu)
ES (2) ES2045197T3 (hu)
GR (2) GR3002567T3 (hu)
HU (2) HU207730B (hu)
IE (1) IE61284B1 (hu)
MX (1) MX9203756A (hu)
PT (1) PT89457B (hu)
ZA (1) ZA89253B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015236A1 (de) * 1990-05-13 1991-11-14 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3921460A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-03 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3921796A1 (de) * 1989-07-03 1991-01-17 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE59001784D1 (de) * 1989-11-30 1993-07-22 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
DE4216310A1 (de) * 1992-05-16 1993-11-18 Cassella Ag Salze von 3-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)-sydnonimin
FR2703047B1 (fr) * 1993-03-25 1995-06-09 Hoechst Lab Derives nitres de la sydnonimine, leur procede de preparation et leur application comme medicament.
DE4321109C2 (de) * 1993-06-25 1998-01-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Pharmakologisch aktive Verbindungen mit Nitrosohydrazinpartialstruktur
DE4337335A1 (de) * 1993-11-02 1995-05-04 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von Sydnoniminium-hydrogensulfaten
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1496056A (fr) * 1964-06-08 1967-09-29 Takeda Chemical Industries Ltd Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine
US4002652A (en) * 1974-05-23 1977-01-11 Morton-Norwich Products, Inc. 2-Substituted-5,6-dimethoxyindazoles
US4009177A (en) * 1974-05-23 1977-02-22 Morton-Norwich Products, Inc. Compound 2-(2-thiazolyl)-5,6-dimethoxyindazoles
US4014886A (en) * 1974-05-23 1977-03-29 Morton-Norwich Products, Inc. 2-Substituted-5,6-dimethoxyindazoles
US4014878A (en) * 1974-05-23 1977-03-29 Morton-Norwich Products, Inc. 2-(3-Morpholinopropyl)-5,6-dimethoxy indazole
US3966760A (en) * 1974-05-23 1976-06-29 Morton-Norwich Products, Inc. 2-Substituted-5,6-dimethoxyindazoles
DE3702083A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Cassella Ag Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA1329200C (en) 1994-05-03
KR890011878A (ko) 1989-08-23
EP0324408A1 (de) 1989-07-19
DK14389A (da) 1989-07-15
IE890089L (en) 1989-07-14
ES2045197T3 (es) 1994-01-16
DK14389D0 (da) 1989-01-13
HU9203400D0 (en) 1993-01-28
EP0327808A1 (de) 1989-08-16
GR3002567T3 (en) 1993-01-25
PT89457A (pt) 1990-02-08
DK85593A (da) 1993-07-19
DE3800830A1 (de) 1989-07-27
ZA89253B (en) 1989-09-27
HUT54147A (en) 1991-01-28
CA1327362C (en) 1994-03-01
PT89457B (pt) 1993-12-31
EP0327808B1 (de) 1991-05-02
MX9203756A (es) 1992-09-01
DK85593D0 (da) 1993-07-19
DE58900439D1 (de) 1991-12-19
GR3003575T3 (hu) 1993-03-16
JPH0276852A (ja) 1990-03-16
IE61284B1 (en) 1994-10-19
ATE63117T1 (de) 1991-05-15
JPH01216990A (ja) 1989-08-30
EP0324408B1 (de) 1991-11-13
US4937241A (en) 1990-06-26
ES2039291T3 (es) 1993-09-16
DE58900098D1 (de) 1991-06-06
ATE69444T1 (de) 1991-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4436743A (en) 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines
HU207730B (en) Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT55389A (en) Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU203749B (en) Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine derivatives
US5179206A (en) Substituted 3-aminosydnone imines
HU201535B (en) Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT62275A (en) Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5120732A (en) Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use
HU203086B (en) Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT61757A (en) Process for producing 3-piperazinosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5221680A (en) Substituted 3-aminosydnonimines
HUT60481A (en) Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT58730A (en) Process for producing 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0429751B1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HUT61015A (en) Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT61756A (en) Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee