PT89457A

PT89457A - Processo para a preparacao de 3-aminosidnoniminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT89457A
Application number: PT89457A
Authority: PT
Inventors: Karl Schonafinger; Rudi Beyerle; Helmut Bohn
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1988-01-14
Filing date: 1989-01-13
Publication date: 1990-02-08
Also published as: HU9203400D0; EP0327808B1; HU207730B; GR3003575T3; JPH0276852A; ES2039291T3; CA1327362C; IE61284B1; ATE63117T1; DK14389D0; IE890089L; EP0327808A1; EP0324408B1; PT89457B; DK85593D0; JPH01216990A; ES2045197T3; DE58900439D1; DE58900098D1; DE3800830A1

Description

t

Descrição referente â patente de invenção de CASSELLA AKTIENGESEL-LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer Landstras-se 526, D-6000 Frankfurt em Main 61, República Federal Alemã (inventores: Dr. Karl Schonafinger, Dr. Rudi Bey-erle e Dr. Helmut Bohn, residentes na Alemanha Ocidental) para : "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-AMIN0-SIDNONIMINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM"

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a 3-amino-sidnoniminas substituídas dotadas de actividade farmacológica da fórmula geral I 2

R CR. CHr A \ CH,

CH

N ^R2 1

N - CH

N +

C (I)

N — R 1 0

e aos seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis em que A significa um resíduo -C^-, -0-, -S(0n)-, -N(R^)-ou uma ligação directa, R^" significa hidrogénio, um grupo nitroso (-N0) ou o re- , 4 siduo -COR , 2 3 R e R significam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no resíduo alquilo, R^ significa um resíduo alifático com 1 a 6 átomos de carbono, o qual pode conter como substituintes grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo tio alifático com um máximo de 4 átomos de carbono; um resíduo cicloalifático com 5 a 7 átomos de carbono; um resíduo bicicloalifático com 7 a 14 átomos de carbono; um resíduo tricicloalifático com 7 a 16 átomos de carbono; um resíduo alcoxi com 1 a 18 átomos de carbono, o qual também pode conter como substituintes grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; um resíduo ariloxi com 6 a 19 átomos de carbono; um resíduo al-coxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono; um resíduo arilo com 6 a 10 átomos de carbono; um resíduo arilo com 6 a 10 átomos de carbono contendo um, dois ou três substituintes seleccionados de entre 1 a 3 átomos de halogénio e/ou 1 a 3 resíduos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 a 3 resíduos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 a 2 grupos nitro e/ou 1 ou 2 grupos hidroxilo e/ou 1 ou 2 resíduos alquilcarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 a 3 resíduos alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e/ou um resíduo trifluorometilo e/ou um resíduo imidazoli-lo; imidazolilo; piridilo; tienilo ou estirilo.

A presente invenção refere-se também aos N-nitroso-aminoacetonitrilos N-substituídos da fórmula II necessários para a preparação dos compostos da fórmula I 2

R 2

N —ch2 NO

CN (II) e aos seus sais de adiçao de acido farmacologicamente acei- 2 taveis, nos quais A e R possuem os significados anterior mente definidos. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a pr£ sente invenção I e II e à sua utilização.

No caso de A significar um dos resíduos 3 -CH2-, -0-, -S(0 )- ou -N(R )-, na posição 3 da sidnonimina situa-se o resíduo de um anel hexagonal heterocíclico com um heteroátomo (N) ou com dois heteroátomos (N, 0 ou N,S ou Ν,Ν), o qual é substituído do modo referido. No caso de A significar uma ligação directa, na posição 3 da sidnonimina situa-se um resíduo de pirrolidina dissubstituído nas posições 2 e 5.

Os resíduos alifáticos, os resíduos tio, os resíduos alquilo e os resíduos alcoxi podem ser lineares ou ramificados. Esta condição é também válida quando se trata de outros substituintes de outros resíduos, por exemplo nos casos de fenilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi ou alcoxialcoxi.

Os significados preferidos para A são uma ligação directa e os resíduos bivalentes : -CI^-, -0- e -S(0n)-, sendo de entre estes especialmente preferido o resíduo -CH9-. ^ 2 3 -r

Quando R ou R significam resíduos alquilo ou fenilalquilo, estes podem ser iguais ou diferentes. Os resíduos R estão de preferencia em posição cis um em relação ao outro. São exemplos apropriados de resíduos 3

2 3 fenilalquilo para tomarem o significado R e/ou R benzilo, 2-fenetilo, 3-fenil-propilo e 3-fenil-butilo. São exemplos apropriados de resíduos alquilo para tomarem o significado 2 3 R e/ou R metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i~ 2 3 -butilo e terc-butilo. Para R e/ou para R considera-se preferível o grupo metilo.

Os resíduos alifáticos para tomarem o A ^ Λ f significado de R sao de preferencia resíduos alquilo, de preferência com 1 a A átomos de carbono. Os resíduos alquilo preferidos para tomarem o significado de R podem também conter como substituintes grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência com 1 a 3 átomos de carbono. São exemplos para resí- 4 duos alquilo e alcoxi que podem tomar o significado de R : metilo-, etilo; n-propilo; i-propilo; n-, i-, sec- e terc-butji lo; n- e i-pentilo; n- e i-hexilo; metoxi-, etoxi-, n-propo- xi-, i-propoxi-, n-butoxi- e i-butoxi-metilo; 2-metoxi-, 2- -etoxi-, 2-n-propoxi-, 2-i-propoxi- e 2-n-butoxi-etilo; 2- -metoxi-, 3-etoxi-, 3-n-propoxi-, 3-i-propoxi-propilo ou -i- -propilo. Os resíduos alifáticos, de preferência resíduos 4 alquilo, que podem tomar o significado de R podem também con ter como substituinte um resíduo tio alifático com um máximo de 4 átomos de carbono. Sao exemplos destes resíduos tio al_i fáticos resíduos alquil-tio com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil ou terc--butil-tio, de preferência contudo aliltio (CH2=CH-CH2-S-). Consideram-se como exemplos para os resíduos cicloalifáticos que podem tomar o significado de R^ principalmente resíduos cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclo pentilo, e de preferência ciclo-hexilo. Consideram-se como exemplos para os resíduos bicicloalifáticos que podem tomar o significado de R^ principalmente o 2,6,6-trimetilbiciclo (3.1.1)-3-heptilo (=pinanilo-3). Consideram-se como exemplos para os resíduos tricicloalifáticos que podem tomar o signifi A 3 7 cado de Rq principalmente o triciclo (3.3.1.1 ' )-]_-decilo (= adamantilo-1).

Os substituintes alcoxi para os resíduos alcoxi apresentam de preferência 1 a 4 átomos de carbono. 4

Sao exemplos de resíduos alcoxi e alco- 4 xialquilo que podem tomar o significado de R : metoxi; eto-xi; n- e i-propoxi; n-, i-, sec- e terc-butoxi; n-pentil£ xi; i-hexiloxi; n-octiloxi; n-dodeciloxi; n-hexadeciloxi; n--heptadeciloxi; n-octadeciloxi; metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, i-propoxi-, n-butoxi-metoxi; 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-n-propo-xi- e 2-i-propoxi-etoxi; 3-metoxi-, 3-etoxi-, 3-n-propoxi-e 3-i-propoxi-propoxi; 4-metoxi-, 4-etoxi-, 4-n-propoxi-, 3--propoxi- e 4-n-butoxi-butoxi.

Os resíduos alcoxicarbonilo que podem tomar o significado de apresentam de preferência 2 a 5 átomos de carbono. Como exemplos podem referir-se: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, i-propoxi-, n-butoxi- e i-butoxi-carboni-lo. 0 resíduo alcoxicarbonilo preferido para o significado de R^ é o resíduo etoxicarbonilo.

Podem referir-se como exemplos de resíduos arilo substituídos e não substituídos que podem tomar o significado de R^ , resíduos -ou^b -naftilo, de preferência porém o resíduo fenilo. Podem referir-se como exemplos de resíduos ariloxi que podem tomar o significado de R^ , resíduos oL - ou β -naftoxi, de preferência porém o resíduo fenoxi. Os resíduos arilo que podem tomar o significado de 4 R podem conter um, dois ou tres substituintes, podendo no entanto existir apenas no máximo 2 grupos nitro mesmo no caso de conter três substituintes, como por exemplo 2-metil-4,6--dinitrofenil e 2-cloro-6-metil-4-nitrofenil. No caso de substituintes volumosos eventualmente apenas é possível a existência de dois ou de um substituinte. No caso de os subs tituintes dos resíduos arilo serem átomos de halogénio, são exemplos apropriados átomos de flúor, cloro e/ou bromo. Para substituintes alquilcarbonilo para os resíduos arilo, especia^L mente para um resíduo fenilo, podem referir-se por exemplo: acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi e i-butiriloxi. São exemplos para os resíduos arilo even tualmente substituídos que podem tomar o significado de R^ : fenilo, 2-, 3- ou 4-metil-, -etil-, -n-propil , -i-propil--fenilo; 2-, 3- ou 4-metoxi-, -etoxi-, -n-propoxi-, -i-pro-poxi-fenilo; 2-, 3- ou 4-fluoro-, -cloro-, ou -bromo-feni- 5

lo; 2-, 3- ou 4-nitrofenilo; 2-, 3- ou 4-hidroxifenilo; 2-, 3- ou 4-acetoxi-, -propioniloxi-, -n-butiriloxi-fenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5- ou 2,6-dimetil-, -dietil- e -dipropil-feni- lo; 2- ou 3-metil-4-clorofenilo; 2- ou 3-etil-4-fluorofe- nilo; 2-cloro-4-etilfenilo; 2-bromo-4-i-propilfenilo; 2,6- -dietoxi-4-clorofenilo; 2,3,4-, 3,4,5- ou 2,3,5-trimetil-, -trietil-, -tripropil-, -trimetoxi-, -trietoxi- ou -tripro- poxi-fenilo; 2-hidroxi-3, -4- ou -5-clorofenilo; 2-metil-3-, -4- ou -5-acetoxi-fenilo.

Para os resíduos arilo substituídos que 4 podem tomar o significado de R podem referir-se especialmen te ; metilfenilo (= tolilo), metoxifenilo e clorofenilo. 0 resíduo imidazolilo que pode tomar o significado de é de preferência um resíduo 1-imidazolilo. 4

Para R sao preferidos : metilo, etilo, ciclo-hexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-deciloxi, n-octaceciloxi, 2-n--propoxi-etoxi, 2-i-propoxi-etoxi, n-butoximetilo, 2-n-buto-xi-etoxi e aliltiometilo. n é de preferência o número 2.

Sao preferidos os compostos da fórmula I nos quais A significa uma ligação directa, -CH9- ou 2 1 ^ „ -S(0~)-, R significa metilo e R significa hidrogénio, ^4 4 -NO, -COR com R = metilo, etilo, metoxi, etoxi, n- e i--propoxi, fenilo, ciclo-hexilo, aliltiometilo, n-butoximetilo ou 2-n-butoxi-etoxi.

Os compostos da fórmula II preferidos são os compostos em que A significa uma ligação directa, 2 -0- ou -Sl^)- e R significa metilo.

Um composto da fórmula geral I pode ser preparado provocando-se a ciclização de um composto da fórmula geral II 6

2 na qual A e R possuem os significados anteriormente defini dos de modo a obter-se um composto da fórmula geral Ia R2

(Ia) e submetendo-se este composto ou um seu sal de adição de ácido para o caso em que o composto da fórmula I possa ser preparado com R^ = -COR^, a acilação com um agente de acilação que intro duza o resíduo - COR^ , ou, no caso em que o composto da fórmula I possa ser preparado com R^ = - NO, a nitração e transformando-se eventualmente o composto assim obtido num seu sal de adição de ácido farmacológicamente aceitável. A ciclização do composto II de modo a obter-se o composto Ia é levada a efeito num solvente, disper sante ou diluente apropriado orgânico ou inorgânico com adição de um agente de ciclização, normalmente a temperaturas de -10 a 402C, especialmente a temperaturas de 0 a 409C, de preferência de 0 a 20°C.

Para agentes de ciclização são apropriados os agentes que apresentam em solução aquosa um valor de 7

pH de 3 ou inferior, como por exemplo ácidos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, nítrico ou fosfórico, de preferência cloreto de hidrogénio, mas também ácidos fortes orgânicos, como ácidos sulfónicos ou ácido trifluoroacético. A ciclização é normalmente levada a efeito com arrefecimento em banho de gelo. A quantidade do agente de ciclização utilizada em relação a 1 mole do composto da fórmula II é de 0,1 a 10 moles, de preferência 1 a 5 moles. O agente de ciclização é normalmente usado em excesso. É especialmente cómoda a utilização de cloreto de hidrogénio para agente de ciclização, o qual é normalmente adicionado no reactor até ã saturação. Na ciclização obtém-se normalmente o respectivo sal de adição de ácido do composto Ia. São solventes, dispersantes ou diluentes apropriados por exemplo: álcoois, por exemplo álcoois com 1 a 8 átomos de carbono, especialmente com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, como por exem pio metanol, etanol, i- e n-propanol, i-, sec- e terc-butanol, n-, i-, sec e terc-pentanol, n-hexanol, 2-etilbutanol, 2-etil--hexanol, álcool isooctílico, ciclopentanol, ciclo-hexanol, metilciclo-hexanol (mistura), álcool benzílico; éteres, especialmente os éteres com 2 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo éter dietílico, éter metil-etílico, éter di--n-propílico, éter di-isopropílico, éter metil-n-butílico, éter metil-terc-butílico, éter etil-propílico, éter di-butíli-co, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter bis-y^ -metoxietílico; éteres oligoetileno-glicol-dimetílicos, como por exemplo tetraglime ou pentaglime; ésteres alquílicos de ácidos carboxílicos, especialmente os ácidos com 2 a 10 á-tomos de carbono na molécula, como por exemplo formiato de metilo, de etilo, de butilo ou de isobutilo, acetato de meti-lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec-but_i lo, amilo, isoamilo, hexilo, ciclo-hexilo ou benzilo, propio-nato de metilo, etilo ou butilo; cetonas, especialmente ceto-nas com 3a 10 átomos de carbono na molécula, como por exem pio acetona, metiletilcetona, metil-n-propilcetona, dietilce-tona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propilcetona, di-iso-pro-pilcetona, di-iso-butilcetona, ciclopentanona, ciclo-hexano- 8

na, metilciclo-hexanona, dimetilciclo-hexanona, benzofenona ou acetofenona; hidrocarbonetos alifáticos, como por exemplo hexano, heptano, éter de petróleo de baixo ou de alto ponto de ebulição, gasolina extra e gasolina de experiências; hidrocarbonetos cicloalifáticos, como por exemplo ciclopentano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, tetralina ou decalina; hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, tolueno, o-, m- e p-xileno ou etilbenzeno; hidrocarbonetos halogena-dos alifáticos ou aromáticos, como por exemplo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clor£ benzeno ou diclorobenzeno; triamida hexametilfosfórica; sul-fóxidos, como por exemplo dimetil-sulfóxido; tetrametilenos-sulfona; ou água. Também podem ser utilizadas misturas de diferentes solventes ou dispersantes, por exemplo água-metanol ou de preferência acetato de etilo-metanol.

Os compostos da fórmula Ia representam os compostos de acordo com a presente invenção da fórmula geral I para o caso em que = hidrogénio.

A acilação dos compostos da fórmula Ia, que se podem também apresentar sob a forma dos seus sais de adição de ácido, para introdução do resíduo = -COR^ pode ser levada a efeito de um modo conhecido em si com um agente de acilação apropriado da fórmula III 0

X

R (III) em que X representa um grupo cindível nucleófilo.

Na fórmula III, X significa por exemplo especialmente halogénio, de preferência -Cl ou -Br; ou -OH; -O-alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono; -O-arilo no qual o resíduo arilo é especialmente um resíduo fenilo, o qual pode conter um ou vários substituintes alquilo, especialmente metilo, e/ou nitro e é especialmente um resíduo tolilo, dinitrofenilo ou nitrofenilo; -O-CO-rS -O-CO-O-al-quilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no resíduo alquilo ou um resíduo de um azol ou benzazol com pelo menos 2 átomos de azoto no anel pentagonal quase aromático ligado 9

através de um átomo de azoto. A acilação é levada a efeito de modo conveniente em meio líquido na presença de um solvente, dis-persante ou diluente inerte ou num excesso do agente de aci-laçao, de modo conveniente com agitação.

Para a acilação a proporção molar entre 0 composto da fórmula Ia e o agente de acilação da fórmula III é teoricamente de 1:1. De modo conveniente usa-se o agente de acilação da fórmula III num pequeno excesso molar. Como regra são suficientes excessos molares até um máximo de 30%, isto é, a proporção molar entre o composto da fórmula Ia e o agente de acilação da fórmula III é normalmente de 1 : (1 a 1,3), de preferência de 1: (1 a 1,2). No caso de durante a reacção de acilação se separar um ácido, é conveniente a adição de um aceitador de ácido, como por exemplo um hidróxido alcalino, como por exemplo hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio, uma amina orgânica terciária, como por exemplo piridina ou trietilamina, um carbonato alcalino ou um bicarbonato alcalino, como por exemplo carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, ou um seu sal alcalino de um ácido orgânico fraco, como por exemplo acetato de sódio. Na reacção de acilação podem utilizar-se também catalisadores apropriados, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina. A acji lação pode ser efectuada em principio a temperaturas entre -109C e o ponto de ebulição do solvente, dispersante ou diluente. Em muitos casos a reacção pode ser levada a efeito de 0 a 502C, especialmente de 0 a 302C e de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula III são agentes de acilação e representam por conseguinte por exemplo : para X = halogénio, halogenetos de ácido ou ésteres de um ácido halogenofórmico, dos quais são preferidos cloretos de ácido e ésteres do ácido clorofórmico: para -OH, ácidos carboxíli-cos; para -O-alquilo e -O-arilo, ésteres, dos quais são preferidos os ésteres de tolilo, de 2,4-dinitro- ou de 4-nitro-fenilo; para -O-CO-R^, anidridos; para -O-CO-O-alquilo, ani-dridos mistos ácido carboxílico-ácido carbónico; ou amidas ou azolidas heterocíclicas, especialmente de N,N'-carbonila- 10

zolidas, como por exemplo N,N'-carbonildiimidazol, 2,2'-car-bonil-ditriazol (1,2,3), 1,1'-carbonil-ditriazol(1,2,4), N,N'-carbonil-dipirazol ou 2,2'-carbonil-ditriazol (ver, p. ex. H.A. Staab, M. Liicking e F.H. Diirr, Chem. Ber. _95, (1962), 1275 e segs., H.A. Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 e segs.; H.A. Staab e W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" em "Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie", Vol. V, Verlag Chemie, 1967 pág. 53 e segs.,especialmente págs. 65 e 69). Os agentes de acilação da fórmula III podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos em si.

Quando se utiliza um ácido carboxilico para agente de acilação é conveniente a adição de um activa-dor, o qual tem o objectivo de aumentar o potencial de acilação do ácido carboxilico ou de activar in situ o ácido carbo-xílico ou pouco antes da reacção com o composto da fórmula Ia transformando-o num derivado reactivo de um ácido carboxjÇ lico da fórmula III. Os agentes de acilação do tipo dos referidos apropriados são por exemplo: carbodiimidas N,N'-subs-tituídas, especialmente quando estas contêm pelo menos um resíduo alquilo secundário ou terciário, como por exemplo dii-sopropil-, diciclo-hexil- ou N-metil-N'-terc-butil-carbodiimí da (ver Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Estugarda,

Vol. 6, (1974), págs. 682/683, e Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. 8, (1952), págs. 521/522); derivados de ácido carbónico, como por exemplo fosgénio, ésteres de ácido clorofórmico, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no resíduo alquilo (ver p. ex. Tetrahedron Letters ^4 (1983), 3365 a 3368); ésteres de ácido carbónico como por exemplo N,N'-dissuccinimido-carbonato, diftalimido-carbonato, 1,1'--(carbonildioxi)-dibenzo-triazol ou di-2-piridil-carbonato (ver p. ex. Tetrahedron Letters, Vol. 25, N9. 43, 4943-4946), eventualmente na presença de um catalisador apropriado, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina. Para além dos referidos, são apropriados como activadores N,N’-carbonildiazóis, como por exemplo N,N'-carbonil-diimidazol, 2,2'-carbonil-ditria-zol(l,2,3), 1,1'-carbonil-ditriazol(1,2,4), Ν,Ν'-carbonil--dipirazol, 2,2'-carbonil-ditetrazol, N,N'-carbonil-dibenzi- 11 IS2U ^ v -I. =*- —>*" * * _____>

midazol ou N,N'-carbonil-dibenzotriazol (ver p. ex. H.A.

Staab, M. Lucking e F.H. Díirr, loc. cit.; H.A. Staab e A. Mannschreck loc. cit.; H.A. Staab e W. Rohr loc. cit.). 0 N,N'-carbonil-diazol utilizado é muitas vezes o N,N'-carbonil--diimidazol comercial. Os outros N,N'-carbonildiazóis são no entanto facilmente obteníveis a partir do respectivo azol e de fosgénio. Sào também apropriados como activadores para ácidos carboxílicos: derivados do ácido oxálico, como por exemplo cloreto de oxalilo (ver p. ex. GB-P 2 139 225) ou N,N'-oxalil-diazóis, como por exemplo 1,1'-oxalildi-imida-zol, 1,1'-oxalildi-1,2,4-triazol e 1,1'-oxalildi-1,2,3,4--tetrazol (ver p. ex. Shizuaka Murata, Buli. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)); anidrido de ácido metiletilfosfinico (ver p. ex. DE-OS 31 01 427); tetraiodeto difosfórico (Chem. Lett. 1983, 449); dissulfito de dialquilo (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); ou outros agentes reactivos. São solventes, dispersantes e diluentes apropriados para a acilação por exemplo os referidos para a efectivação da ciclização e ainda para além destes por exemplo piridina e amidas, como por exemplo dimetilformamida. Além da água, são preferidos para a acilação solventes orgânicos polares, como dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou piridina. Também são apropriadas misturas de solventes, como por exemplo uma mistura de água e diclorometano.

No caso de se pretender preparar um com posto da fórmula I com R^ = -NO, submete-se a nitrosaçào um composto da fórmula Ia, o qual também se pode apresentar sob a forma de um sal de adição de ácido, de um modo conhecido em si, de modo conveniente num solvente apropriado, de preferência em água e de preferência a temperaturas entre 0 e 109C. A nitrosaçào é levada a efeito por exemplo com ácido nitroso, NO, NOC1 ou misturas gasosas contendo NO. De modo conveniente a nitrosaçào é levada a efeito com ácido nitroso, o qual pode ser produzido de modo vantajoso a partir de um nitrito de um metal alcalino, por exemplo de nitrito de sódio, com ácido clorídrico. É vantajoso ajustar o pH da solução aquosa do composto Ia a um valor de 1 a 3 e adicionar 12

gota a gota o nitrito de um metal alcalino sob a forma de uma solução aquosa a uma solução arrefecida e sob agitação do composto. Os compostos das fórmulas I e II de acordo com a presente invenção podem apresentar-se em diferentes configurações sob a forma cis ou trans, podendo a forma trans apresentar-se como mistura racémica ou sob forma opticamente activa. Para a preparação destes diferentes isómeros podem utilizar-se métodos conhecidos em si, como sintese selectiva, síntese quiral ou separação da mistura racémica de modo conhecido em si.

As 3-amino-sidnoniminas substituídas da fórmula geral I formam sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os compostos da fórmula II podem igualmente formar sais de adição de ácido no caso de A signi ficar -N(R )-. Para a formaçao destes sais de adiçao de ácido são apropriados ácidos inorgânicos ou orgânicos. São ácidos apropriados por exemplo cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido fosfórico, nitroso, sulfúrico, oxáli-co, láctico, tartárico, acético, salicílico, benzóico, fór-mico, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succíni co, pimélico, fumárico, maleico, mãlico, sulfamínico, fenil-propiónico, glucõnico, ascórbico, isonicotínico, metanossul-fónico, p-toluenossulfónico, cítrico, adípico ou um dos ácidos naftalenodissulfónicos, especialmente o ácido naftale-nodissulfónico (1,5). São preferidos os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido podem ser preparados como habitualmente pondo em contacto os componentes, de modo conveniente num solvente ou diluente apropriado. Na síntese dos compostos da fórmula Ia os sais de adição de ácido precipitam.

Um composto da fórmula geral II pode ser preparado submetendo a nitrosação um composto da fórmula geral IV. 13

R 2 CH^-CH / \

CH2-CH \ / -r«

N -NH-CH,

CN

(IV) em que 2 A e R possuem os significados anteriormente definidos e transformando o composto obtido, no caso de A signi- 3 _ ficar -N(R ), eventualmente num seu sal de adiçao de acido farmacologicamente aceitável. A nitrosação dos compostos da fórmula IV é levada a efeito num solvente inerte apropriado ou numa mistura de solventes, de preferência em água, normalmente a temperaturas de 0 a 402C e de preferência a temperaturas de 0 a 102C. A nitrosação é levada a efeito por exemplo com ácido nitroso, NO, N0C1, ou misturas gasosas contendo NO.

De modo conveniente a nitrosação é levada a efeito com ácido nitroso, o qual é de modo vantajoso obtido a partir de um nitrito de um metal alcalino, por exemplo de nitrito de sódio, e de um ácido, especialmente ácido clorídrico. É vantajoso ajustar o pH da solução aquosa do composto II a um valor de 1 a 3 e adicionar gota a gota o nitrito de um metal alcalino sob a forma de uma solução aquosa a uma solução arrefecida sob agitação do composto.

As matérias primas necessárias da fórmula geral IV podem ser preparadas de um modo conhecido em si de acordo com a síntese de aminonitrilo de Strecker a partir de compostos da fórmula geral V 14

R 2

í A V

N

nh2 R* (V) em que 2 A e R possuem os significados anteriormente definidos, por reacção com formaldeído e ácido prússico ou cianeto de sódio num solvente apropriado, por exemplo em água, obten do-se um composto da fórmula geral IV, o qual é transformado no composto II por nitrosação. A partir da solução do composto II assim obtido é possível isolar o composto II ou a solução do composto II pode ser submetida directamente à reacção de ci-clização. Normalmente, no entanto, antes da ciclização o composto nitroso II é em primeiro lugar dissolvido num solvente orgânico apropriado efectuando-se a ciclização de modo a obter-se o composto da fórmula Ia eventualmente após adição de mais solvente.

Os compostos da fórmula geral V são em parte conhecidos ( ver p. ex. C.G. Overberger et al., J. Amer Chem. Soc. ]]_, (1955) 4100) ou podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula geral VI 2

R

15 (VI) por a) nitrosação de um composto da fórmula VI de modo a obter-se um composto N-nitroso VII seguida de redução de modo conveniente com hidreto de lítio e alumínio:

(VII) (V) ou b) reacção de um modo conhecido em si de um composto da fórmula VI com cianato de potássio em meio áci do de modo a obter-se um derivado de ureia VIII, o qual é em seguida transformado no composto IV por oxidação com hipoclorito de sódio de acordo com a decomposição de Hoffmann:

(V) (VIII) 16

As matérias primas da fórmula VI são conhecidas (ver p. ex. Backer, van der Ley, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 70., (1951) 564; Berlin, Sytschewa, Z. obsc. Chim. 20, (1950) 640; Idson, Spoerri, J. Amer. Chem. Soc. 76, (1954) 2902) ou podem ser preparadas por processos conhecidos para esta classe de compostos. Deste modo é possível preparar compostos da fórmula VI por exemplo a partir de compostos da fórmula geral IX. R2*=CH-CH2-A-CH2-CH=R2* (IX) em que A significa -S0- ou -S(09)- e 2* ^ 2

R significa um resíduo que se transforma no resíduo R já referido por reacção com amoníaco por adição de hidrogénio e que pode ser obtido por métodos conhecidos em si por fecho do anel com amoníaco. A reacção com amoníaco pode ser levada a efeito a temperaturas de 20 a 1502C, de preferência de 60 a 1002C com ou sem solvente.

Quando a reacção dos compostos da fórmula IX não é feita com amoníaco mas sim nas condições referidas com hidrazina, é possível obter directamente os compostos da fórmula V após o fecho do anel.

Os compostos da fórmula geral I e os seus sais de adiçao de ácido farmacologicamente aceitáveis bem como os compostos da fórmula geral II e os seus sais de adição de ácido eventualmente existentes farmacologicamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas notáveis. É especialmente notável a sua actividade sobre o sistema cir culatório coronário. Por comparação com compostos de sidno-niminas substituídos na posição 3 conhecidos, por exemplo os da EP-B-59356, bem como com o composto comercializado estruturalmente análogo molsidomina, estes compostos apresen tam por exemplo uma duração de actividade surpreendentemente muito mais longa. Por exemplo estes compostos provocam a redução da pressão sanguínea bem como da pressão arterial pul^ monar e da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo 17 s ; - ;i»·., »<·«*««£ e contribuem deste modo para um alívio da actividade coronária no sentido de uma actividade anti-angina, sem com isso provocar uma taquicardia reflexiva.

Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido bem como os compostos da fórmula geral II podem por conseguinte ser administrados a seres humanos como medicamentos isoladamente, em misturas com compostos semelhantes ou sob a forma de composições farmacêuticas que são apropriadas para utilização enteral ou parenteral e que contêm como componentes activos uma dose activa de pelo menos um composto da fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido ou de um composto da fórmula II, em conjunto com substâncias veiculares e aditivos habituais farmacêuticos aceitáveis.

As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e branda, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou misturas em aerossóis. A administração pode no entanto ser efectuada também por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exem pio sob a forma de soluções injectáveis, ou por via percutâ-nea, por exemplo sob a forma de pomadas ou de tinturas.

Para a preparação de preparados farmacêuticos podem utilizar-se substâncias veiculares farmacêuticas inertes inorgânicas ou orgânicas. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se por exemplo lactose, amido de milho ou derivados deste, talco, ácido esteárico ou os seus sais etc.. São substâncias veiculares apropriadas para as cápsulas de gelatina branda e para os supositórios por exemplo gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc.. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções e xaropes são apropriadas por exemplo água, sacarose, açúcar invertido, glucose, polióis, etc.. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções injectáveis são apropriadas por exemplo água, álcoois, glicerina, polióis ou óleos vegetais. 18

}

As composições farmacêuticas podem conter ainda, para além das substâncias activas e das substâncias veiculares, aditivos, como por exemplo dispersantes, diluentes, ligantes, deslizantes, agentes de reticulação, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, aromas ou fragâncias, substâncias tampão e ainda soluções ou promotores de dissolução ou agentes para se alcançar um efeito "depot", bem como sais para modificar a pressão osmótica, agentes para revestimento ou antioxidantes. As composições farmacêuticas podem também conter dois ou mais compostos da fórmula I ou dos seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis e/ou um ou vários compos^ tos da fórmula II e ainda outras substâncias terapêuticamente activas.

As outras substâncias terapêuticamente activas referidas são por exemplo : bloqueadores de recepto-res , como por exemplo propanolol, pindolol ou metropolol; vasodilatadores, como por exemplo carbocromeno; sedativos, como por exemplo derivados barbitúricos, 1,4-benzodiazepinas e meprobamato; diuréticos, como por exemplo, clorotiazida; tónicos cardíacos, como por exemplo preparados digitálicos; hipotensores, como por exemplo hidralazina, diidralazina, prazosina, clonidina e alcaloides de Rauwolfia; agentes de redução do nível de gordura no sangue, como por exemplo ben-zafibrato e fenofibrato; agentes para a profilaxia da trombose, como por exemplo fenprocumona.

Os compostos da fórmula I, os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e/ou os compostos da fórmula II e as composições farmacêuticas que contêm como substâncias activas os compostos da fórmula I, os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e/ou os compostos da fórmula II podem ser utilizados para o tratamento ou para a profilaxia de doenças do sistema cardiovascular, por exemplo como anti-hipertensores nas diferentes formas de pressão sanguínea alta, para o tratamen to ou a profilaxia da angina do peito e de outras doenças. A dosagem pode variar entre limites amplos e deve ser em cada caso ajustada às circunstâncias individuais. Em geral 19

£U Χ,:τητ-

para a administração oral por indivíduo do sexo masculino é adaptada uma dose diária de cerca de 0,5 a 100 mg, de preferência de 1 a 20 mg. Também em outras formas de aplicação a dose diária situa-se entre limites semelhantes em virtude da boa absorção da substância activa, isto é, em geral igua_l mente entre 0,5 e 100 mg/indivíduo. A dose diária é normalmente dividida em várias administrações parciais, por exemplo 2 a 4.

Para a detecção da actividade anti-an-gina dos compostos da presente invenção procedeu-se a uma investigação com cães híbridos de ambos os sexos em narcose provocada por pentobarbital (30 a 40 mg/kg i.v.) ou em narco se provocada por uretano-cloralose ( 3 ml/kg de mistura de uretano-cloralose i.v. = 20 mg/kg de cloralose e 250 mg/kg de uretano ). A respiração dos animais foi conseguida com um respirador Bird-Mark-7. 0 conteúdo final de dióxido de carbono na expiração foi de 4,5 e de 5% em volume. Durante toda a experiência os animais com narcose de pentobarbital receberam uma perfusão contínua de pentobarbital i.v. = 4 mg (em 6 ml)/kg/h, a fim de assegurar uma narcose profunda cons tante. Os animais com narcose de uretano-cloralose não receberam qualquer perfusão contínua. A perfusão foi admini^ trada através da veia cefálica. Após a preparação dos animais de experiência aguardou-se cerca de 1 hora até se terem estabilizado todos os parâmetros hemodinâmicos (steady State) . Em seguida iniciou-se a experiência propriamente dita.

Para a determinação da pressão sanguínea periférica média (=PS) mediram-se as pressões sanguíneas periféricas sistólica e diastólica na artéria femural por meio de um manómetro de Statham. Um cateter de Millar-Tip impelido através da artéria carótida no ventrículo esquerdo forneceu o sinal para a pressão final diastólica do ventrículo esquerdo (=PFDVE) e para a frequência cardíaca (=FC).

Os resultados obtidos sao apresentados no quadro seguinte. 20

Substância Dose mg/kg PS .Δ mm Hg PFDVE Amm Hg FC Λ b/min DA min A 0,3 -30 -3 +5 180 B 0,3 -25 -3 +5 180 C 0,3 -35 -4 +7 200 D 0,3 -25 -4,5 +4 180 E 0,3 -35 -A +5 150 F 0,3 -AO -7 +8 150 G 0,1 -18 -2,3 +3 90 Mol 0,1 -18 -2,3 +3 90

No quadro anterior as letras que identificam as substâncias significam: A = cloridrato de 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-sidnonimina B = 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-N-benzoil-sidnonimina C = 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l) -N- (aliltio)-acetil-sidnoni. mina D = 3-(2,6-dimetilpiperídinil-l)-N-i-propoxicarbonil-sidno- nimina E = 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-N-butoxi-acetil-sidnonimi- na F = cloridrato de 3-(2,5-dimetilpirrolidinil-l)-sidnonimina G = N-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-N-nitroso-amino-acetoni-trilo 21

Mol = substância de comparação molsidomina (3-(morfolinil-1)-N-etoxicarbonil-sidnonimina PS = pressão sanguínea periférica média PFVDE = pressão final diastólica do ventrículo esquerdo FC = frequência cardíaca (b/min = batidas por minuto) DA » duração da actividade. É possível também preparar um composto da fórmula II por tratamento de um composto da fórmula Ia, de modo conveniente em solução aquosa, com uma base, isto é, com um composto que provoque em água uma reacção alcalina, como por exemplo um hidróxido alcalino, como por exemplo hidróxido de lítio, de sódio ou de potássio, um carbonato alcalino, como por exemplo carbonato de lítio, de sódio ou de potássio, ou um bicarbonato alcalino, como por exemplo bicarbonato de sódio, ou uma amina, especialmente uma amina terciária, como por exemplo trietilamina. A reacção é de preferência levada a efeito a uma temperatura de 10 a 402C, de preferência à temperatura ambiente. Usa-se pelo menos uma quantidade de base suficiente para ligar integralmente o resíduo ácido. Como regra, dissolve-se o sal de adição de ácido em água ou numa mistura de água e de um solvente e adiciona-se uma quantidade de base suficiente para obter uma reacção alcalina da solução aquosa. A ligação do resíduo ácido também pode ser efectua-da com uma resina permutadora.

De entre os compostos da fórmula de acordo com a presente invenção são preferidos a 3-(2,6-dime-tilpiperidinil-1)-sidnonimina e os seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis, especialmente o cloridra-to, bem como a 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-N-benzoil-sidnonimina e a 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-N-aliltio-metilcarbonil-sidnonimina ( = 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-N-(aliltio)-acetil-si-dnonimina ) e os seus sais de adição de ácido. 22

Nos exemplos que se seguem as percentagens são indicadas em peso por cento sempre que nada em con trário seja indicado. As proporções indicadas entre os componentes de soluções ou entre líquidos são dadas em volume. A indicação p.f. significa ponto de fusão e "dec." significa decomposição. EXEMPLO 1

Cloridrato de 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-sidnonimina a) A uma mistura de 29,1 g de N-(2,6-dimetilpiperidinil-l) -aminoacetonitrilo, 100 ml de água, 100 ml de acetato de etilo e 12 g de ácido clorídrico con centrado adiciona-se gota a gota uma solução de 13,4 g de nitrito de sódio e 10 ml de água e após 5 horas de agitação â temperatura ambiente separa--se a fase orgânica, dilui-se com 20 ml de metanol e agita-se num banho de gelo. Após a passagem de ácido clorídrico até saturação, agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente e concentra-se à secura sob vácuo de trompa de água. Cristaliza-se o resíduo por trituração com éter dietílico. Separa-se por filtração e recristaliza-se a partir do acetonitrilo.

Rendimento : 18,2 d de cloridrato de 3-(2,6-Dime-tilpiperidinil-1)-sidnonimina Ponto de fusão : 136-1379C (dec.) b) A matéria prima necessária para a), N-(2,6-dimetilpiperidinil-l) -aminoacetonitrilo, é preparada como se segue: A uma mistura de 30,0 g de l-amino-2,6-dimetilpipe-ridina, 20g de ácido clorídrico concentrado e 100 ml de água adiciona-se a solução de 11,5 cianeto de sódio em 20 ml de água e ajusta-se o pH a 6,5 com ácido clorídrico. Em seguida adicionam-se 19,3 g de uma solução aquosa de formaldeído a 39% e a mistura reaccional é ainda agitada durante 3 horas a 09C e mais 3 horas à temperatura ambiente. Extrai-se o produto com ácido acético-acetato de 23

etilo, lava-se a fase orgânica com ácido acético diluído e seca-se sobre sulfato de sódio. Após concentração à secura fica um resíduo oleoso (29,ig^ o qual foi utilizado na fase a) sem qualquer puri-ficaçào. EXEMPLO 2 3-(2,6-Dimetilpiperidinil-l)-N-etoxicarbonil-sidnonímina A uma solução arrefecida em banho de gelo de 5 g de cloridrato de 3-(2,6-Dimetilpiperidinil-l)-sidnonimina, preparada de acordo com o Exemplo la), em 20 ml de água adicionam-se 3,5 g de bicarbonato de sódio, em seguida adiciona-se a solução de 2,5 g de cloroformiato de etilo em 20 ml de diclorometano e agita-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se à secura. Tritura-se o resíduo com éter de petróleo e separa-se por filtração.

Rendimento : 4,2 g

Ponto de fusão : 90 a 912C EXEMPLO 3

Cloridrato de 3-(2,6-dimetil-tiomorfolina-l,l-dióxido-4-il)--sidnonimina a) Aquece-se à ebulição durante 30 minutos uma mistura de 32,2 g de dialilsulfona, 55 g de hidrato de hidrazina e 54 ml de água. Agita-se a mistura reaccional num banho de gelo, separa-se o precipitado por filtração e recristaliza-se a partir do álcool .

Rendimento: 16,2 g de 4-amino-3,5-dimetil-tiomor-folino-dióxido

Ponto de fusão : 181 a 1832C b) Arrefece-se a 52C uma mistura de 16,2 g de 4-amino--3,5-dimetil-tiomorfolino-dióxido, 9,1 g de ácido clorídrico concentrado, 80 ml de água e 5,6 g de cianeto desódio e trata-se com 9,1 g de uma solução de formaldeído a 39% (pH=7 a 7,5). Em seguida agita-se a mistura reaccional durante 4 horas à tempe- 24 r&T, ratura ambiente. Com arrefecimento em banho de gelo acidifica-se a mistura (pH=l) e adiciona-se gota a gota uma solução de 6,3 g de nitrito de sódio em 25 ml de água. Agita-se ainda durante 3 horas a mistura reaccional à temperatura ambiente e separa-se o sólido por filtração.

Rendimento: 16,2 g de N-(3,5-dimetil-tiomorfolina--1,l-dióxido-4-il)-N-nitroso-aminoace-tonitrilo

Ponto de fusão: 163 a 1659C c) Dissolvem-se 15,8 g de N-(3,5-dimetil-tiomorfolina--1,l-dióxido-4-il)-N-nitroso-aminoacetonitrilo em 100 ml de metanol e 100 ml de acetato de etilo e satura-se com HC1. Elimina-se o sólido precipitado por filtração e concentra-se o filtrado ã secura. Tritura-se o resíduo com etanol absoluto e com acetato de etilo, filtra-se e seca-se.

Rendimento : 8,5 g de cloridrato de 3-(3,5-dimetil--tiomorfolina-1,l-dióxido-4-il)-sidno-nimina

Ponto de fusão: 1929C (dec.) EXEMPLO 4 N-Etoxicarbonil-3-(3,5-dimetil-tiomorfolina-l,l-dióxido-4-il)--sidnonimina A uma solução arrefecida em banho de gelo de 5,8 g de cloridrato de 3-(3,5-dimetil-tiomorfolina--1,l-dióxido-4-il)-sidnonimina em 20 ml de água adicionam-se 3,9 g de bicarbonato de sódio e em seguida adiciona-se uma solução de 3g de cloroformiato de etilo em 20 ml de dicloro-metano e agita-se a mistura durante 6 horas num banho de gelo. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, CP^C^íMeOH = 97 : 3). Concentram-se à secura as fracçóes que contêm o produto, tritura-se o resíduo com éter dietílico e separa-se por filtração. 25

Rendimento : 2,1 g

Ponto de fusão : 1809C (dec.) EXEMPLO 5

Prepara-se N-benzoil-3-(2,6-dimetilpipe-ridinil-1)-sidnonímina de modo análogo ao do Exemplo 2 por reacçao com 3,2 g de cloreto de benzóilo em vez de 2,5 g de cloroformiato de etilo e recristaliza-se a partir de isopro-panol/éter de petróleo.

Rendimento : 3,4 g

Ponto de fusão : 141-1422C EXEMPLO 6

Prepara-se N-ciclo-hexilcarbonil-3-(2,6— -dimetilpiperidinil-1)-sidnonímina cloridrato de modo análogo ao do Exemplo 2 usando 3,3 g de cloreto de ácido ciclo-hexanc) carboxílico em vez de 2,5 g de cloroformiato de etilo. Dissolve-se a base oleosa em acetato de etilo e precipita-se o sal com cloreto de hidrogénio.

Rendimento : 3,8 g

Ponto de fusão : 1112C (dec.) EXEMPLO 7

Prepara-se cloridrato de N-(aliltio)-ace til-3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-sidnonímina de modo análogo ao do Exemplo 2 usando 3,4 g de cloreto de (aliltio)-acetilo em vez de 2,5 g de cloroformiato de etilo e precipita-se com cloreto de hidrogénio a partir de éter diisopropílico.

Rendimento : 2,9 g

Ponto de fusão: 912C (dec.) EXEMPLO 8

Prepara-se N-n-butoxi-acetil-3-(2,6-di-metilpiperidinil-1)-sidnonimina cloridrato de modo análogo ao do Exemplo 2 usando 3,4 g de cloreto de n-butoxi-acetilo em vez de cloroformiato de etilo e precipita-se com cloreto de hidrogénio a partir de éter dietílico.

Rendimento : 2,3 g

Ponto de fusão : 1012C (dec.) 26

í3x2S&

EXEMPLO 9

Prepara-se N-isopropilcarbonil-3 - (2,6-dimetilpiper^L dinil-1)-sidnonimina de modo análogo ao do Exemplo 2 (2,7 g de cloroformiato de isopropilo em vez de 2,5 g de cloroformiato de etilo) e precipita-se a partir de éter diisopropílico.

Rendimento : 4,0 g Ponto de fusão : 89-909C EXEMPLO 10

Prepara-se N-(2-isopropoxi-etoxi-carbonil)-3-(2,6--dimetilpiperidinil-1)-sidnonimina de modo análogo ao do Exemplo 2 (3,0 g de cloroformiato de isopropoxietilo em vez de 2,5 g de cloroformiato de etilo).

Rendimento : 4,5 g Ponto de fusão : óleo EXEMPLO 11 N-(Imidazolil-l-carbonil)-3-(2,6-dimetilpiperidinil-l)-sidnonimina

Agita-se durante 16 horas ã temperatura ambiente uma mistura de cloridrato de 3,7 g de 3-(2,6-dimetilpiperidinil-l) -sidnonimina, 2,4 g de carbonildiimidazol, 2,5 g de bicarbonato de sódio e 50 ml de diclorometano. Após a elimi nação do solvente, retoma-se o resíduo em 40 ml de ácido clor_£ drico 2 N e extrai-se com éter dietílico. Após neutralização da fase aquosa, extrai-se o produto com éter dietílico, seca--se a fase etérea e concentra-se à secura. Recristaliza-se o resíduo a partir de éter diisopropílico.

Rendimento : 2,8 g

Ponto de fusão : 119-1202C EXEMPLO 12

Cloridrato de 3-(2,5-dimetilpirrolidinil-l)-sidnonimina A preparação deste composto é efectuada de modo análogo ao do Exemplo 1 partindo de 11,4 g de N-(2,5-dimetilpirrolidinil-l) -amino-acetonitrilo e de 7,6 g de nitrito de sódio. 27

Rendimento : 4,4g

Ponto de fusão : 1202C (dec.) EXEMPLO 13 N-Nitroso-3-(2,6-dimetilpiperidino)-sidnonimina

Este composto é obtido por reacção de 3g de cloridrato de 3-(2,6-dimetilpiperidino)-sidnonimina com 0,93 g de nitrito de sódio em água, adicionando-se ácido clorí. drico numa quantidade suficiente para se obter um valor de pH entre 2 e 3.

Rendimento : 2,1 g

Ponto de fusão : 74°C (dec.)

De modo análogo ao do Exemplo 2 são obtidos os compostos da fórmula Ib referidos no quadro seguinte.

CH CH

N / CH

N + \ CH3

N

O

CH

(Ib) 28 ,.-χ N9 A R1 14 -ch2- -coch3 15 -ch2- -coch(ch3)2 16 -ch2- h y . Cl

P.f. em QC

Ref.3387-A Dr. Eu/Jt 115 (dec.) 131 (dec.) 128 18 19 20 21

-CO 91 (dec.)

F 132

109 138

118 29 Ν9.

A

R 22 -CHr 23 24 25 26 27 28 29

P.f. em QC. CO —7 Br -CH0- -CO- •CHo- -CHr CHr,- -CH0- -CHr 138 (dec.)

C(CH3)3

3 149-151

-CH0- -CO

V // _N

-CO^X 118 (dec.) (cloridrato) 124-125 101-102 151-153 97-98 117-118 30 Ν°.

A

R 30 -ch2

-CO 31 -ch2 32 33 34 35

P.f. em Sc.

1 N 108-110

120-121

86-88 149-152 -ch2

-CO // 0(CH2)3-CH3 97-99 -ch2- -co2(ch2)9-ch3 104 (dec.) (cloridrato) -CH2- -C02(CH2)17-CH3 81 (dec. (cloridrato) 31 36 ,.,^ΐ'ννήΤΓ^ -«·*·***-; ... ,.,^ΐ'ννήΤΓ^ -«·*·***-;

A indicação "-" para o significado de A nos exemplos 18 a 20 do quadro significa uma ligação directa, isto é, nos exem pios 18 a 20 existe um resíduo 2,5-dimetilpirrolidinil-l na posição 3 da sidnonimina. EXEMPLO 37 N- (2,6-Dimetilpiperidinil-l)-N-nitroso-aminoacetonitrilo

Trata-se uma solução aquosa de 11,5 g de cloridrato de 3--(2,6-Dimetilpiperidinil-l)-sidnonimina com 6 g de NaHCO^ e agita-se durante 2 horas. Extrai-se o produto com acetato de etilo, separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se ã secura. Tritura-se o resíduo com éter de petróleo e separa-se por filtração.

Rendimento : 6,5 g Ponto de fusão : 90-919C

Nos exemplos que se seguem A a F descrevem-se composições farmacêuticas.

EXEMPLO A Cápsulas de gelatina branda contendo 5 mg de substância acti-va por cápsula: por cápsula 5 mg 150 mg 155 mg por ml 1,0 mg 0,3 mg 2,7 mg 1 ml

Substância activa

Mistura de triglicéridos fraccionados de gordura de coco Conteúdo de cada cápsula

EXEMPLO B

Solução injectável contendo 1 mg de Substância activa por ml:

Substância activa Polietilenoglicol 400 Cloreto de sódio água injectável até - 32 - EXEMPLO C Emulsão contendo 3 mg de substância activa por 5 tnl: pnr 100 ml de emulsão Substância activa 0,06 g óleo neutro q. b. Carboximetilcelulose sódica 0,6 g Estearato de polioxietileno q. b. Glicerina pura 0,2 a 2,0 g Aroma q. b. água (desmineralizada ou destilada) até 100 ml EXEMPLO D Forma farmacêutica rectal contendo 4 mg de substância activa por supositório: por supositório Substância activa 4 mg Massa de base de supositórios até 2 g EXEMPLO E Comprimidos contendo 2 mg de substância activa por comprimido: por comprimido Substância activa 2 mg Amido de milho 150 mg Lactose 60 mg Celulose microcristalina 50 mg Polivinilpirrolidona 20 mg Estearato de magnésio 2 mg Amido carboximetilado sódico 25 mg 309 mg EXEMPLO F Drageias contendo 1 mg de substância activa por drageia: por drageia Substância activa 1 mg Amido de milho 100 mg Lactose 60 mg - 33 -

Claims

Fosfato de cálcio sec 30 mg Amido solúvel 3 mg Estearato de magnésio 2 mg Ácido silícico coloidal 4 mg 200 mg REIVINDICAÇÕES - 1§. - Processo para a preparação de 3-aminosi-dnoniminas substituídas de fórmula geral I 2 R

CH N ch2 _ CH ^R2 N - CH + N C H — R1 O (I) e dos seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis em que A significa o grupo -C^-, -0-, -S(0)n~, -N(R )- ou uma ligação directa, 34 v’" * > R^ significa hidrogénio, NO ou o grupo -COR^, 2 3 R , R significam alquilo com 1 a A átomos de carbono ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, 4 - - R significa um grupo alifatico com 1 a 6 átomos de carbono, que pode ainda estar substituído por alcóxido com 1 a 6 átomos de carbono ou por um grupo tio-alifático com até 4 átomos de carbono , um grupo cicloalifático com 5 a 7 átomos de carbono; um grupo bicicloalifático com 7 a 14 átomos de carbono; um grupo tricicloalifático com 7 a 16 átomos de carbono; um grupo alcoxilo com la 18 átomos de carbono, que pode ainda estar substituído por alcoxilo com 1 a 6 átomos de carbono; um grupo ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono; um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono; um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono; um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, mono-, di- ou tri- substituído por 1 a 3 átomos de halogénio e/ou 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e/ou 1 a 3 grupos alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 ou 2 grupos nitro e/ou 1 ou 2 grupos hidroxilo e/ou 1 ou 2 grupos alquilcarbo- níloxi com 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 a 3 grupos alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono e/ou um grupo tri. fluorometilo e/ou um grupo imidazolilo; um grupo imida- zolilo, piridilo, estirilo; n e o numero o, 1 ou 2, caracterizado por se ciclizar um composto de fórmula geral II n 2 /CH2 c\ 'n N - / I CH0 CH 1 z \n2 NO -CH, CN 35 (II)

em que A e R possuem os significados anteriormente meneio nados, obtendo-se um composto de fórmula Ia R / / k\ CH, CH N N CH CH, CH R N / NH (Ia) e se acilar este ou um seu sal de adição de ácido com um agente de acilação que introduza o grupo -COR^, no caso de se pretender um composto de fórmula I com R^= COR^, ou se nitrosar, no caso de se pretender um composto de fórmula I com R^ = - NO, e se transformar o composto obtido, conforme 0 caso, num sal de adição de ácido. - 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I 2 em que R significa metilo. - 3§. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que A significa -C^-, uma ligação directa, -SÍC^)-ou -0-. - 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-(2,6-dimetilpiperidino-l--il)-sidnonimina, bem como os seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis. - 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-(2,6-dimetilpiperidino--1-il)-W-benzoil-sidnonimina, bem como os seus sais de adição 36

de ácido farmacológicamente aceitáveis. - 6ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-(2,6-dimetilpiperidino--1-il)-N-aliltiometilcarbonil-sidnonimina, bem como os seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis. - 7§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se efectuar a ciclização num solvente ou num meio de dispersão, a temperaturas de 0 a 402C, de preferência de 0 a 202C, por meio de um agente de ciclização que provoca em solução aquosa um valor de pH de 3 ou inferior . - 8ê. - Processo para a preparação de N-nitroso-aminoacetonitrilos N-substituídos, de fórmula geral II

CH2-CN (II) e, conforme o caso, dos respectivos sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis, na qual A significa o grupo -CH2-, -0-, S(0 )-, -N(R3)- ou uma ligação directa, 2 3 R , R significam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, n é o número 0, 1 ou 2, 37 ••v Λ ) caracterizado por a) se nitrosar um composto de formula IV

(IV) 2 em que A e R possuem os significados acima indicados, ou b) se fazer reagir um sal de adição de ácido de uma 3- -aminosidnonimina substituída, de fórmula Ia
2 em que A e R possuem os significados acima indicados, com uma base, e se transformar o composto obtido, caso se pretenda um composto de fórmula II em que A signifique o 3 grupo -N(R ), eventualmente, num sal de adiçao de ácido farmacológicamente aceitável. - 9§. - Processo de acordo com a reivindicaçãao 8, caracterizado por se preparar um N-nitrosoaminoacetonitri- 2 lo N-substituído em que R significa metilo e/ou A signifi ca o grupo -C^-, -0-, ou uma ligação directa. 38 - 10§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o combate ou profilaxia de doenças cardio-vasculares, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma 3-aminosidnonimina substituída ou um dos seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, com veículos ou aditivos farmacêuticos adequados e, conforme o caso, com um ou vários outros ingredientes activos farmacológicos. - 11§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e profilaxia de doenças cardiovasculares, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um N-nitrosoaminoacetonitrilo N-substituído ou eventualmente um dos seus sais de adição de ácido farmacológ_i camente aceitáveis, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações 8 ou 9, com veículos ou aditivos farmacêuticos adequados e, conforme o caso, com um ou vários outros ingredientes activos farmacológicos. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 14 de Janeiro de 1988, sob o n°. P 38 00 830.0. Lisboa, 13 de Janeiro de 1989 • JkcexTt írieiAi »i rsormcsAPs inbus»»*

__1 39 RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
3-AMINOSIDNONIMINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM" A invenção refere-se a utn processo para a preparação de 3-aminosidnoniminas substituídas de fórmula geral I R2

N - CH + N C ‘N-R1 (I) e dos seus sais de adição do ácido farmacológicamente aceitáveis que compreende ciclizar-se um composto de fórmula geral II R2

N -CH2- CN NO obtendo-se um composto de fórmula Ia (II)