JPH0232069A - 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式（１） （式中 Ａは水酸基、Ｃ−原子数１〜４のアルコキシ基、全体で
Ｃ−原子数２〜８のジアルキルアミノ基、モルホリノ基
、ピペリジノ基又はピロリジン−１−イル基、 Ｒは水素原子又は残基−ＣＯＲ’、 Ｒ１はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原子
数１〜３のアルコキシ基によって置換されていてよい一
１Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜
１４の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１６の二環状
脂肪族残基、Ｃ−原子数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原
子数６〜１０のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２
〜７のアルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜１０の
アリール残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−
原子数１〜３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原
子数１〜３のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ
基１又は２個によってモノ−、ジー又はトリ置換された
Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基、 ｎは２又は３の数を示す。） なる薬学的に有効な置換された３−アミノシドノンイミ
ン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

更に本発明は本発明による化合物（１）の製造方法及び
その使用法に関する。

ｎに関しては２の数が好ましい。

脂肪族残基、アルキル基及びアルコキシ基は直鎖状又は
分枝状であってよい。このことはこれらがその他の残基
の置換基として、たとえばアリール残基に対する置換基
として、又は他の残基と一緒に、たとえばフェナルキル
基として、アルコキシカルボニル基としである場合にも
あてはまる。

Ａが意味する、全体でＣ−原子２〜８のシアルギルアミ
ノ基の例としてＮ、Ｎ−ジメチル−１Ｎ、Ｎ−ジエヂル
ー、Ｎ、Ｎ−ジプロピル−又はＮ、Ｎ−ジブチル−アミ
ノ基、Ｎ、Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチル−アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ
ル−アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−Ｓ−ブチル−アミノ基
、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−アミノ基、Ｎ〜ジプロピ
ルＮ〜ジブチルアミノ基が挙げられる。

Ａは次の意味が好ましい：水酸基、メトキシ基、エトキ
シ基、イソプロポキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基、モルホリノ基。

Ｒ１が意味する脂肪族残基として特にＣ−原子数１〜４
のアルキル基が挙げられる。Ｒ１が意味する脂肪族残基
−これはＣ−原子数１〜３のアルコキシ基によって置換
されていてもよい−特にメトキシメチル基である。

Ｒ１が意味する環状脂肪族残基として、殊にＣ−原子数
５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、好
ましくはシクロヘキシル基があげられる。Ｒ１が意味す
る二環状脂肪族残基として特に２６．６−　トリメチル
ビシクロ（３，１，１）へブタン−３−イル（・ビナニ
ル−３）が挙げられる。Ｒ１が意味する二環状脂肪族残
基として特にトリシクロ（３，３，１，１’＝　’）デ
カン−１−イル（・アダマンタニル）が挙げられる。

Ｒ１が意味するアルコキシ基として特にＣ−原子１〜４
のアルコキシ置換基、特にメトキシ基及びエトキシ基が
挙げられる。

Ｒ１が意味するアルコキシカルボニル基は全体でＣ−原
子数２〜４個を有するもの、特にエトキシカルボニル基
が挙げられる。

Ｒ１が意味するアリール残基としてたとえばα−又はβ
−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。Ｒ＋が意
味するアリールオキシ基としてたとえばα−又はβ−ナ
フトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。Ｒ１が意
味するアリール残基はモノ−ジー又はトリー置換されて
いてよい。この場合しかしまたトリ置換に於て最高２個
のニトロ基しか存在することができない。それはたとえ
ば２−メチル−４，６−シクロアルキル基及び２−クロ
ル−６−メチル−４−ニトロフェニル基である。アリー
ル残基に対するハロゲン置換基としてたとえばクロル及
びブロム原子が挙げられる。

Ｒ１が意味する置換されたアリール残基として特に次の
ものが挙げられる：メチルフェニル（・トリル）基、ニ
トロフェニル基及びクロルフェニル基、特に４−ニトロ
フェニル基及ヒ４−クロルフェニル基。

Ｒ１に関しては次のものが好ましい：Ｃ−原子数１〜４
のアルキル基、Ｃ−原子数１〜４のアルコキシ基、Ｃ−
原子数５又は６のシクロアルキル基。特に好ましいもの
は次のものである二メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、メ
トキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基
、フェニル基。

Ｒの好ましい意味は、水素原子及びＲ１の前記の好まし
い意味及び前記の特に好ましい意味を有する一ＣＯＲ’
である。

一般式（１）なる化合物は、−数式（ＩＮ）ＣＨ３ ＨｚＣ−ｃ　−ＣＩ（３ 八−（ＣＬ）　１ｌ−Ｎ　−Ｎ　−ＣＨｚ−ＣＮ　　　
（ＩＩ　）Ｎ。

（式中Ａ及びｎは上述の意味を有する。）なる化合物を
環化して一般式（Ｉａ） ＣＨ。

Ｈ：ｌＣ−ＣＣＨｉ Ａ　−（ＣＨ２）Ｉ、−Ｎ　−Ｎ ＣＩ＋ （Ｉａ） なる化合物となし、次いでこれを又はその酸付加塩を式
（１）なる化合物（Ｒ＝−ＣＯＲ’）を製造する場合、
残Ｍ　−ＣＯＲ’を導入するアシル化剤でアシル化し、
得られた化合物を場合により薬学的に妥当な酸付加塩に
変えることによって製造することができる。

化合物（ＩＩ）の化合物（Ｉａ）への環化を、適する有
機−又は無機の溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化剤の添
加下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、好ましく
は０〜２０℃の温度で実施する。

環化剤として水性溶液中でｐＨ−値を３以下に調整する
もの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸、たとえ
ば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、しかも
また強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当である
。環化を通常水冷下で実験する。環化剤をたとえば弐（
ｆｆ）なる化合物１モルあたり０．１〜ｌＯモル、好ま
しくは１〜５モルを使用する。環化剤を通常過剰に使用
する。特に反応混合物中に通常飽和する゛まで導入され
る環化剤として塩化水素の使用が好都合である。環化で
通常化合物（Ｉａ）の対応する酸付加塩が得られる。

適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえばアルコール、
Ｃ−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好ましくは
Ｃ−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノール、
エタノール、ｉ−及びｎ−プロパツール、１−１Ｓ−及
びｔ−ブタノール、ｎ−１ｉ−１Ｓ−１Ｌ−ペンタノー
ル、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、２−エ
チルヘキサノール、イソオクチルアルコールシクロペン
タノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノ
ール（混合）、ベンジルアルコール；エーテル、特に１
分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たとえば
ジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、ジ−ｎ
−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エーテル
、メチル−〇−ブチルーエーテル、メチル−ｔ−７’チ
ルエーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−ブチル
−エーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン
、Ｌ２−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチル
−エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジメチル−
エーテル、たとえばテトラヒドロ又はペンタグリメ；カ
ルボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−原子を
２〜１０個有するもの、たとえばギ酸−メチル−−エチ
ル−−ブチル−又はイソブチル−エステル、酢酸−メチ
ル−−エチル−１−プロピル−−イソプロピル−−ブチ
ル−−イソブチル−又は−Ｓ−ブチルー１−アミル−−
イソアミル−−ヘキシル−−シクロへキシル−又はベン
ジル−エステル、プロピオン酸−メチル−−エチル−又
は−ブチル−エステル；ケトン、特に１分子中にＣ−原
子を３〜１０個有するもの、たとえばアセトン、メチル
エチルケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、ジエチル
ケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジ−ｎ−プ
ロピルケトン、ジ−イソ−プロピルケトン、ジ−イソ−
ブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、
メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサノン、ベ
ンゾフェノン、アセトフェノン；脂肪族炭化水素、たと
えばヘキサン、ヘプタン、低−及び高沸点石油エーテル
、スペシャルベンジン及びテストベンジン；環状脂肪族
炭化水素、たとえばシクロペンクン、シクロヘキサン、
メチルシクロヘキサン、テトラリン、デカリン；芳香族
炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、０−ｌｍ
−及ヒ叶キジロール、エチルペンゾール；ハロゲン化さ
れた脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロルエ
タン、クロルベンゾール、ジクロルペンゾール；ヘキサ
メチルリン酸トリアミド：スルホキシド、たとえばジメ
チルスルホキシド；テトラメチレンスルオン；水である
。種々の溶剤又は分散剤の混合物も使用することができ
る。たとえば水−メタノール又は好ましくは酢酸エチル
エステル−メタノールである。

式（Ｉａ）なる化合物はＲが水素原子を示す場合、−数
式（１）なる本発明による化合物である。

残基Ｒ＝−ＣＯＲ’を導入するための式（Ｉａ）なる化
合物−これは酸付加塩の形で存在することもできる−の
アシル化を、公知方法で式（Ｉ［［）（式中Ｘは求核的
に離脱しうる残基である。）なる適当なアシル化剤を用
いて実施することができる。

式（ＴＩＩ）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子、好
ましくは−Ｃ１又は−Ｂｒ　：　−０Ｈ−；−０−アル
キル、。

特ＣごＣ７原子数１〜５のもの；−０−アリール（但し
７リール残基は特にフェニル基であり、これはフルキル
基、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１−又は数
回置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニｌ司１
フェニル−又はニトロフェニル基である。＞　；　−ｏ
−ｃｏ−ｒｓ’　、−ｏ−ｃｏ−ｏ−アルキル、特にア
ルキル基がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５
員環が少なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール又は
ベンズアゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基であ
る。

アシル化を液相中で不活性溶剤、分散剤又は希釈剤の存
在下に又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは攪拌下で
実施するのが好ましい。

了シル化に於て式（Ｉａ）なる化合物と式Ｕ）なるアシ
ル化剤とのモル割合は１：１である。式（ＴＩＮ）なる
アシル化剤を僅かにモル過剰で使用するのが有利である
。３０モル％までの過剰が一般に十分である。すなわち
式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩＩ）なるアシル化剤と
のモル割合は通常１：（１〜１．３）、好ましくは１：
（１〜１．２）である。アシル化反応で■を離脱する場
合、酸捕捉剤、たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸
化−ナトリウム、−カリウム又は−リチウム、第三有機
アミン、たとえばピリジン又はトリエチルアミン、炭酸
アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又は重炭
酸すトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、たと
えば酢酸す１−リウムの添加が好ましい、アシル化反応
に於て適する触媒、たとえば４−ジメチルアミノピリジ
ンを添加してもよい。

アシル化を原則的に一１０℃から使用される溶剤、分散
剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うことができる。多
くの場合反応を０〜５０℃、特に０〜３０℃で、好まし
くは室温で実施する。

式（ＩＩ）なる化合物はアシル化剤であり、したがって
たとえば次のものである：Ｘ−ハロゲンの場合酸ハロゲ
ニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニド
及びクロルギ酸エステルが好ましい、−ＯＨの場合カル
ボン酸；−０−アルキル及び呻アリールの場合エステル
、そのうちトリル−２，４−ジニトロー又は４−二ｌ・
ロフェニルエステル基が好ましい、　−０−Ｃｏ−Ｒ’
の場合無水物、　−ｏ−ｃｏ−。

アルキルの場合混合されたカルボン酸−炭酸一無氷物；
又はヘテロ環状アミド又はアゾリド、特にＮ　Ｎ’−カ
ルボニルジアゾール、たとえばＮ、Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール、２．２’−カルボニル−ジトリアゾール
（１，２，３）　、ＬＬ’−エルボニル−ジトリアゾー
ル（１，２，４）　、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール
、２．２゛−カルボニル　ジトリアゾール（たとえばＨ
，Ａ、　シュタブ（Ｓｔａａｂ）　、Ｍ、リプー−キン
グ（１、ｕ（：ｋｉｎｇ）及びＦ、ｌ（、デュール（Ｄ
ｕｒｒ）、Ｃｈｅ＋ｉ、　Ｂｅｒ。

９５、　（１９６２）、第１２７５頁以下、Ｈ，Ａ、シ
ュタブ及びへ〇マンシュレノク（Ｍａｎｎｓｅｈｒｅｃ
ｋ）　、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

９５、　（１９６２）、第１２８４頁以下、　Ｈ，Ａ、
シュタブ及び引ロール（Ｒｏｈｒ）、“製造有機化学の
新しい方法”中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）との
合成”第Ｖ巻、ヘミ−出版、１９６７、第５３頁以下、
特に第６５〜６９頁参照）、、式（ＩＩＩ）なるアシル
化剤は公知方法で製造することができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合、次の活性
剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポテ
ンシャルを高める又は活性化するあるいはカルボン酸を
その場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物との反応
直前に式（ＩＩＩ）なる反応性カルボン酸誘導体に変え
るという課題を有する。

この様な活性剤はたとえば次のものが適当である：Ｎ、
Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも１
個の第二又は第三アルキル基を有する場合、たとえばジ
イソプロピル−、ジシクロヘキシル又はＮ−メチル−Ｎ
’−ｔ、ブチルカルボジイミド（Ｍｅｔｈｏｄｉｅｕｍ
　Ｃｈｉｍｉｅｕｍ、　Ｇ、　Ｔｈｉｅｍｅ出版、シｊ
−７ツガルト、第６巻、（１９７４）、第６８２／６８
３頁、及びボウベンヴエイル、有機化学の方法、第８巻
、（１９５２）、第５２１１５２２頁参照）；炭酸誘祁
体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアル
キル基がＣ−原子数１〜５のもの（たとえばテトラヘド
ロンレター２４　（１９８３）、３３６５〜３３６８参
照）；炭酸エステル、たとえばＮ、　Ｎ’−ジサクシン
イミドーカルボナート、シフタルイミド−カルボナート
、１．１’−（カルボニルオキシ）ジベンゾトリアゾー
ル又はジル２−ビリジルーカルボナート　（たとえばテ
トラヘドロンレター、第２５巻、Ｎｏ、４３．４９４３
−４９４６参照）：これを場合により適当な触媒、たと
えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下に使用する。

更に活性剤としてＮ、Ｎ“−カルボニルジアゾール、た
とえばＮ、Ｎ”−カルボニル−ジイミダゾール、２．２
゛−カルボニル−ジトリアゾール（１，２，３）、１．
１゛−カルボニル−ジトリアゾール（１，２，４）、Ｎ
、Ｎ’−、カルボニルジアゾール、２，２”−カルポニ
ルージテトラゾール、Ｎ、Ｎ”−カルボニル−ジベンズ
イミダゾール又はＮ、　Ｎ’−カルボニルベンズトリア
ゾールが適する（たとえばＨ，Ａ、　ＳｔａａｂｔＭ、
　Ｌａｃｋｉｎｇ及びＦ、Ｈ，Ｄｕｒｒ、上記に引用；
　Ｈ，Ａ、５ｔａａｂ及びＭ、Ｍａｎｎｓｃｈｒｅｃｋ
上記に引用ＨＨ，Ａ、５ｔａａｂ及びＨ，Ｒｏｈｒ上記
に引用参照）。Ｎ、　Ｎ’−カルボニル−ジアゾールと
してしばしば市販のＮ、　Ｎ’−カルボニル−ジイミダ
ゾールを使用する。しかし他のＮ、　Ｎ’−カルボニル
ジアゾールはその都度アゾールとホスゲンから同様に容
易に入手することができる。

更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当で
ある：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
（たとえば英国特許第２，１３９，２２５号明細書参照
）又はＮ、Ｎ”−オキザリル−ジアゾール、たとえば１
，１゛−オキザリルジ−イミダゾール、１．１°−オキ
ザリルジー１．２．４−　１−リアゾール及び１．１゛
−オキザリルジー１．２，３．４−テトラゾール（たと
えばシズアカ　ムラタ、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　Ｊａｐ。

鉦、　３５９７−３５９８（１９８４）；無水メチルエ
チルホスフィン酸（ドイツ特許公開第３１０１４２７号
公報参照）：ジホスホルテトラヨーダイド（Ｃｈｅｍ、
　Ｌｅｔｔ、　１９８３゜４４９）　；　ジアルキルジ
スルフィット（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ。

Ｃｈｅｗ、　２１．２５９（１９８２））；又は他の反
応性試剤。

適する溶剤、分散残又は希釈剤はたとえば環化を実施す
るために挙げられたもの、更にまたたとえばピリジン及
びアミド、たとえばジメチルホルムアミドである。水の
他にアシル化のために、掻性有機溶剤、たとえばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジンが
好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレンクロリド
との混合物も適する。

置換された一般式°（Ｉ）なる３−アミノシドノンイミ
ンは無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。こ
の様な酸付加塩の形成のために無機及び有機酸が適当で
ある。適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、
臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジ
スルホン酸（１，５）リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、
乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ
酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グリコン
酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−ドルオールスルホン酸、クエン酸又はアジピン
酸。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を
常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒
にして製造することができる。式（Ｉａ）なる化合物の
合成で酸付加塩が生じる。

式（Ｉａ）なる化合物の合成で通常酸付加塩が生じる。

酸付加塩から遊離の一般式（１）又は（Ｉａ）なる化合
物を所望の場合公知方法で、すなわち水中に溶解又は懸
濁し、たとえば苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、次い
で単離して得ることができる。

−Ｃ式（ＩＩ）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の
方法でシュドレッカーのアミノニトリル合成に従って一
般式（ＩＶ） ＣＨ３ Ｈ２Ｃ−Ｃ−ＣＨ３−（ＴＶ） Ａ　　（ＣＨｚ）−Ｎ　　　　ＮＨｚ （式中Ａ及びｎは前述の意味を有する。）なる化合物か
らホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナトリウムとを
適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製造することが
できる。この場合−数式（Ｖ） ＣＨ。

１１３ｃｍＣ−ＣＨ３（Ｖ　） １に−（ＣＩ！□）、−Ｎ　−Ｎ）ｌ　−ＣＨ２−ＣＮ
なる化合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソ化して
化合物（ＩＩ）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当
な不活性溶剤又は溶剤混合物、好ましくは水中でたとえ
ば０〜１０℃の温度で実施する。

その際亜硝酸を通常亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜
硝酸ナトリウム、及び塩酸とから製造する。

化合物（Ｖ）の水性溶液を塩酸で１〜３のｐｔｉ−値に
調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で撹拌さ
れかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利であ
る。

その際得られた化合物（ＩＩ）の溶液を直ちに環化反応
することができる。しかし通常ニトロン化合物（ｎ）を
先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合によ
りその他の溶剤の添加後−船式（Ｉａ）なる化合物への
環化を実施するが適してい（Ｖｌ） る。

一般式（ＩＶ）なる化合物は一部公知である又は−数式
（Ｖｌ） Ｃ１（３ Ｈ３Ｃ−Ｃ−ＣＨ３（ｖｔ） Ａ　−（Ｃｔｌｚ）ｎ−Ｎ　−Ｈ なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； ａ）弐（ＶＩ）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−二ｉ−
ロソ化合物（■）となし、次いで好ましくはリチウムア
ルミニウムヒドリドを用いて還元する：ＣＩ・３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ。

ノ →　　　　　　　　ＨｉＣ−ｃ−ＣＨ３→　　　　　　
　　　　　Ｈ：ｌＣ−Ｃ−ＣＩ。

Ａ　　−（ＣＨｚ）　、１−Ｎ　　−ＮＯＡ　　−（Ｃ
Ｌ）　、　−Ｎ　　−Ｎ１３（■）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（■）又は公知の方法で ｂ）式（Ｖｌ）なる化合物をカリウムシアナートで酸性
媒体中で尿素誘導体（■）に変え、次いでこれを次亜塩
素酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化し
て化合物（ＩＶ）に変える：ＣＨ３ＣＨ３ （Ｖｌ） （■） ＣＩ。

（■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）式
（Ｖｌ）及び（ＶＩ）なる出発化合物の製造は、公知で
ある又は公知の方法に従って製造することができる。

−Ｃ式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付
加塩は価値ある薬理学的性質を有する。

特にその作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、
３−位が置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨ
ーロッパ特許公開第５９３５６号公報のもの並びに市場
に存在する、構造上類似の化合物、モルシドミンと比較
した場合驚（べきことには著しく長い時間にわたって作
用する。これはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧
及び左心室最終６拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心
機能の免荷の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激し
ない。

その上血小板凝集の阻止によってこの化合物は抗血栓症
作用を示す。

したがって式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として
少なくとも１個の式（１）なる化合物又はその酸付加塩
の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のない担体及び添
加物と共に含有する。

薬剤をたとえば九剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン
、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与すること
ができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、
又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、
たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。

火剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質
は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は
硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担
体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリ
オール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体
物質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄
積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。・
この調製物は２−又は数種の式（Ｉ）なる化合物及び（
又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の
治療上有効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、
メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン
：鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１．４−ベ
ンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえば
クロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧硬化剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばペン
ザフイラート、フェノフィブラート；血栓予防のための
剤、たとえばフエンプロコウモン。

式（１）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有する−は
人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於て使用すること
ができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧
の種々の形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用す
ることができる。投薬量は広い範囲内で変化することが
でき、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。

一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１
００ｍｇ　、好ましくは１〜２０ｍｇが定説である。他
の投薬形態の場合−日投薬量は有効物質の良好な吸収の
ゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５〜
１００ｍｇ／人である。−日投薬量は一般に数回、たと
えば２ないし４回の投与に分ける。

式（１）なる化合物の薬理作用はゴドフラニド（Ｇｏｄ
ｆｒａｎｉｄ）及びカバ（Ｘａｂａ）による変性法（Ａ
ｒｃｈ。

Ｉｎｔ、　Ｐａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　１９
６．（Ｓｕｐｐｌ）３５〜４９゜１９７２）並びにシュ
ーマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ）等による変法（Ｎａｕｎｙ
ｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、２８９゜４０９〜４１８．１９７５）
に従って確認する。その場合モルモットの右肺動脈のラ
セン形条片をカルシウム不含タイロード溶液中で均衡化
後、カリウム４０ミリモルを用いて減極する。次いでＣ
ａＣ１ｚ　０．５　ミリモルの添加が筋収縮を解除する
。緩衝物質の緩和作用を１／２　ｌｏｇ　１０の等級に
分けられた濃度で累加添加して確認する。濃度作用曲線
（横軸：　−１ｏｇｍｏｌ／ｌ緩衝物質、縦軸：最大筋
収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）から濃度を
約５０％に阻止する（・ＩＣ，。、モル／ｌ）緩衝物質
の濃度が確認される。次表に得られたＩＣ，。−値を記
載する。

公知の化合物モルシドミン（＝Ｎ−エトキシーカルボニ
ルー３−モルホリノ−シドノンイミン）　〔ドイツ特許
第１．６９，８９７号明細書参照〕に対するＩＣｓ。−
値３　・１０　　との比較で明らかな様に式（Ｉ）なる
化合物に対する値は著しく有利である。

ＩＣ５゜−値（モル／ｆ） ａ）　３−（ｔ−ブチル−２−ヒドロキシエチル−アミ
ノ）−シドノンイミン−ヒドロ クロリド ｂ）　３−（ｔ−ブチル−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−アミノ）−シトノンイ ア・１０−６ ４・１０−６ ミンージヒドロクロリド ｃ）　３−（ｔ　グチル、（２−モルホリノエチル）ア
ミノ）−シドノンイミン−ヒドロ　　４・１０−６クロ
リド ｄ）　Ｎ−工トキシカルボニル−３−モルホ　３・１０
−４リノ−シドノンイミン ａ−ｃ：本発明による化合物 ｄ：比較化合物モルシドミン 例１ ３−（ｔ−ブチル−２−ヒト１］キシエチル、アミノ）
−シドノンイミン−ヒドロクロリド ａ）Ｎ−二１・日ソ−ｔ−ブチル−（２−ヒドロキシエ
チル）アミン ２−ｔ　　・ブチルアミノ−エタノール２３．４ｇを水
６０ｍ１中に溶解し、濃塩酸１９．７ｇを加える。水３
Ｑｍｊｉ中に亜硝酸２０．７ｇを有する溶液を３０−４
０℃で滴下する。添加終了後、混合物を１時間７０℃に
加熱し、次いで水浴中で攪拌する。生成物を吸引濾取す
る又は次の例の油状誘導体の場合ジエチルエーテルを振
出し、エーテル相を乾燥し、蒸発する。

収量：　２３．９ｇ　　融点６５−６８℃ｂ）Ｎ−ｔ−
ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）、ヒドラジン Ｎ−ニトロソ−ｔ・ブチル−（２−ヒドロキシエチル）
アミン２３ｇと無水テトラヒドロフラン２００　ｄとの
混合物に一部づつ６０゛Ｃで全体でリチウムアラナート
１２．２ｇを加える。添加終了後、更に１時間６０℃に
加熱し、水浴中で冷却し、過剰のりチウムアラナ−１・
をメタノール、次いで水の慎重な滴下によって加水分解
する。固体を吸引濾取して除去し、濾液を蒸発する。無
色油状物（１４ｇ）が残存する。

これを次の精製なしに更に使用する。

Ｃ）３−（ｔ−ブチル−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリド Ｉ　８　ｂ　）で得られた油状物（１４ｇ）を水５０ｄ
及び濃塩酸８．１ｇ中に溶解し、−５℃に冷却する。次
いで水２Ｍ中にシアン化カリウム６．６ｇを有する溶液
を滴下する。メタノール１５ｍ１の添加後、３９％ホル
マリン溶液（８，２ｇ）を滴下し、混合物のｐ）Ｉ−値
を７に調整する。２時間室温で攪拌し、濃塩酸でｐＨ＝
１．５に調整し、氷冷却下で水２５−中に亜硝酸すトリ
ウム５．６ｇを有する溶液を滴下する。−晩室温で攪拌
し、次いでジエチルエ゛−チルで抽出し、乾燥し、蒸発
する。残存する油状物をメタノール性濃塩酸５Ｑｄ中に
溶解し、酢酸エチルエステル５０ｄを加える。析出した
沈殿物を吸引濾取し、排除する。濾液を２時間後に蒸発
し、残留物を酢酸エチルエステルで攪拌し、固体を吸引
濾取し、エタノール／ジエチルエーテル（１：２）から
再結晶する。

収量：５゜９ｇ　　　　　融点−１６１−１６３℃　（
分解）例２ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（ｔ−ブチル−２−ヒド
ロキシ−エチル−アミノ）−シドノンイミン例１ｃによ
る３−（ｔ−ブチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−
シドノンイミン−ヒドロクロリド５．７ｇを水２０ｍ１
中に溶解し、０〜５℃に冷却し、無水重炭酸すＩ−リウ
ム５．１ｇを加える。これにメチレンクロリド３〇−中
にクロルギ酸エチルエステル３．９ｇを有する溶液を滴
下する。添加終了後、１時間攪拌し、メチレンクロリド
−相を分離し、乾燥し、蒸発する。残留物を酢酸イソプ
ロピルエステルから再結晶する。

融点：　　１１１−１１３℃ 例１と同様に製造する： 例３ ３−（ｔ−ブチル−（２−メトキシエチル）−アミノ）
−シドノンイミン−ヒドロクロリド ａ）Ｎ−ニトロソ−ｔ−ブチル−（２−メトキシエチル
）アミン（黄色油状物） ｂ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−ヒ
ドラジン（油状物） ｃ）３−（ｔ−ブチル−（２メトキシエチル）−アミノ
シドノンイミン−ヒドロクロリド 融点：１４７℃　（分解） 例４ ３−ｔ−ブチル−（２−イソプロポキシエチル）−アミ
ノシドノンイミン−ヒドロクロリド ａ）Ｎ−ニトロ−ソーｔ−フ゛チ月へ（２−イソプロポ
キシエチル）−アミン（黄色油状物） ｂ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル
）−ヒドラジン（油状物） ｃ）３−（ｔ−ブチル−（２−イソプロポキシエチル）
アミノ−シドノンイミン−ヒドロクロリド融点＝１６０
℃（分解） 例５ ３−（ｔ−ブチル−（２−ジメチルアミノエチル）−ア
ミノ）−シドノンイミンージヒドロクロリド ａ）Ｎ−ニトロソ−ｔ−ブチル−（２−ジメチルアミノ
−エチル）−アミン（黄色油状物） ｂ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−ヒドラジン（油状物） ｃ）３−（ｔ−ブチル−（２−ジメチルアミノエチル）
−アミノ）−シドノンイミン−ジヒドロクロリド融点：
１３３℃　（分解） 例６ ３−（ｔ−ブチル−（２−ジイソプロピルアミノエチル
）−アミノ）−シドノンイミン−ジヒドロクロリドａ）
Ｎ−ニトロソ−ｔ−ブチル−（２−ジイソプロピルアミ
ノエチル）−アミン（黄色油状物） ｂ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−ヒドラジン（黄色油状物） ｃ）３−（ｔ−ブチル−（２−ジイソプロピルアミンエ
チル）−アミノ）−シドノンイミンージヒドロクロリ　
　ド 融点：　　１５９−１６０℃　（分解）例２と同様に製
造する： 例７ Ｎ−ベンゾイル−３−（ｔ−ブチル−２−メトキシエチ
ル）−アミノ）−シドノンイミン 融点：　　１２２−１２４℃ 例８ Ｎ−シクロへキシルカルボニル−３−（ｔ−ブチル−２
−イソプロポキシエチルアミノ）−シドノンイミン融点
：　　Ｌｏｔ−１０４℃ 例９ Ｎ−アセチル−３−（ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ
エチル−アミノ）−シドノンイミン 融点：　８９−９０℃ 例１Ｏ Ｎ−ピバロイル−３−（ｔ−ブチル−２−ジイソプロピ
ルアミノ−エチル−アミノ）−シドノンイミン融点：　
９０−９２℃ 次の例Ａ−Ｆに薬学的調製物を記載する。

斑」 カプセルあたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセル 左フコソ顕１祉凱 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂
から分留されたトリグリ セリドー混合物　　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカ
プセル内容物　　　　　　　　　　１５５　ｍｇ炎」 −あたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液メ夷友立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポ
リエチレングリコール４００　　　　　０．３　ｍ！塩
化ナトナトリウム　　　　　　　　　２．７−注射用水
　　　　　　　　　　　全量　ＩＷｄ１斑」 ５ｉあたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョエマル
ジジン１００−あた 有効物質　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性油　
　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボキシ
メチル セルロース　　　　　　　　　　０．６ｇポリオキシエ
チレン−ステアラート　適宜グリセリン純粋　　　　　
　０．２〜２．０ｇ嗜好料　　　　　　　　　　　　　
　適宜水（脱塩又は蒸留された）　　全量１０〇−氾 坐剤あたり有効物質４ｍｇを含有する直腸薬剤坐■上人
亙 有効物質　　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇ坐剤基
剤　　　　　　　　　　　全量　２ｇ斑」 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤跋剋魚太立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２　ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇトウモロコ
シでんぷん　　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でんぷん
　　　　　　　　　　　４　ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　４…ｌ−１００町 鼾 糖衣丸あたり有効物質１ｍｇを含有する糖衣九捜衣丸」
犬ルー 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　　　１００　ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇＳ−リン酸カル
シウム　　　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でんぷん　
　　　　　　　　　　３　ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２　ｍｇコロイドのケイ酸　　　　　　
　　−一」ノＬ−２０Ｏｆｆ１ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａは水酸基、Ｃ−原子数１〜４のアルコキシ基、全体で
   Ｃ−原子数２〜８のジアルキルアミノ基、モルホリノ基
   、ピペリジン基又はピロ リジン−１−イル基、 Ｒは水素原子又は残基−ＣＯＲ＾１、 Ｒ＾１はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原
   子数１〜３のアルコキシ基によって置換 されていてよい−、Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基
   、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数
   ７〜１６の三環状脂肪族残基、Ｃ−原子数１〜６のアル
   コキシ基、Ｃ−原子数６〜１０のアリールオキシ基、全
   体がＣ−原子数２〜７のアルコキシカルボニル基、 Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基、ハロゲン原子１〜
   ３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルキル基１〜３
   個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ基１〜３
   個及び（又 は）ニトロ基１又は２個によってモノ−、 ジ−又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１０のアリール
   残基、 ｎは２又は３の数を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩。 ２）ｎは２の数である請求項１記載の置換された３−ア
   ミノシドノンイミン。 ３）Ａは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポ
   キシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ
   −プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はモル
   ホリノ基を示す請求項１又は２記載の置換された３−ア
   ミノシドノンイミン。 ４）Ｒは水素原子又は−ＣＯＲ＾１（Ｒ＾１＝メチル基
   、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル
   基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソ
   プロポキシ基、ブトキシ基又はフェニル基）を示す請求
   項１ないし３のいずれかに記載した置換された３−アミ
   ノシドノンイミン。 ５）３−（ｔ−ブチル−２−ヒドロキシエチル−アミノ
   ）−シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩
   。 ６）３−（ｔ−ブチル−２−ジイソプロピルアミノエチ
   ル−アミノ）−シドノンイミン及びその薬理学的に妥当
   な酸付加塩。 ７）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａは及びｎは請求項１に記載した意味を有する。 ） なる化合物を環化して一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ａ及びｎは上述の意味を有する） なる化合物−これは酸付加塩の形でも存在することがで
   きる−場合により酸付加塩から遊離化合物を単離し、請
   求項１に記載された式（ I ）なる化合物（Ｒ＝−ＣＯ
   Ｒ＾１）を製造する場合、式（ I ａ）なる化合物又は
   その酸付加塩を残基−ＣＯＲ＾１を導入するアシル化剤
   でアシル化し、得られた化合物を場合により酸付加塩に
   変えることを特徴とする、請求項１記載の式（ I ）な
   る化合物の製造方法。 ８）環化を溶剤、分散剤又は希釈剤中で−１０〜４０℃
   、好ましくは０〜２０℃の温度で、水性溶液のｐＨ−値
   を３以下に調整する環化剤によって実施する請求項７記
   載の方法。 ９）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の克服及び予
   防に使用する請求項１記載の３−アミノシドノンイミン
   又はその薬理学的に妥当な塩。 １０）有効物質として薬理学的に妥当な担体及び添加物
   及び場合によりまた１又は数種の他の薬理学的有効物質
   と共に請求項１記載の化合物又はその酸付加塩を含有す
   る薬理学的調製物。