JPH0344391A - 置換された３―アミノシドノンイミン，その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中 Ｒ１は水素原子又は残基−ＣＯＲ’。

Ｒ２はＣ−原子数１〜８のアルキル基、又はアルキル基
がＣ−原子数１〜４及びアリール残基がＣ−原子数６−
１２の場合　により置換されたアラルキル基。

Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒｈは水素原子又はＣ−原子数１〜
４のアルキル基。

Ｒ７はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ原子数
１〜３のアルコキシ基によって置換されていてよい−、
Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１
４の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１６の二環状脂
肪族残基、　Ｃ−原子数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原
子数６〜１０のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２
〜７のアルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜ｌＯの
アリール残基；ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−
原子数１〜３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原
子数１〜３のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ
基ｌ又は２個によってモノ−、ジー又はトリ置換された
Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基を示し、但しこの場
合残基Ｒ３，Ｒ４，Ｒ１，Ｒｈのうちの少なくとも２個
はアルキル基である。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

更に本発明は１本発明による式（Ｉ）なる化合物９式（
Ｉ）なる化合物の製造に使用される一般式（ＩＩ） （式中）＋＋！、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲｈは上述の意
味を有し。

残基Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも２個
はアルキル基である。） なるＮ−置換されたＮ−ニトロソ−アミノ−アセトニト
リル及びその使用方法に関する。

脂肪族残基及びアルキル基及びアルコキシ基は直鎖状又
は分枝状であってよい。このことはこれらがその他の残
基の置換基として、たとえばアリール残基に対する置換
基として、又は他の残基と一緒に、たとえばアラルキル
基としてもしくはアルコキシカルボニル基として存在す
る場合にもあてはまる。

Ｒｔが意味するアラルキル基は、了り−ル残基が非置換
であるか又はハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原
子数１〜４のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子
数１〜４のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基
１〜２個及び（又は）ヒドロキシ基１〜２個及び（又は
）Ｃ−原子数ｌ〜４のアルキルチオ基１〜３個及び（又
は）トリフルオルメチル基１個によってモノ−、ジー又
はトリ置換されていてよい。

場合により置換されていてよい、Ｃ−原子数６〜１０の
アリール残基は、たとえばフェニル−及びα−又はβ−
ナフチル基である。Ｒ２が意味するアラルキル基に関係
する及び置換されていてもよい、ｃ−原子数６〜１２の
アリール残基は、たとえばフェニル基、α−又はβ−ナ
フチル基、ビフェニル基である。

Ｒ２はＣ−原子数ｌ〜８．特にＣ−原子数１〜６のアル
キル基又はアルキル基がＣ−原子数１〜４．特にｌ又は
２のフェニルアルキル基を示すのが好ましい。

Ｒ３，Ｒ４，Ｒ％及びＲ６が意味するアルキル基は、同
一または異なっていてよい。Ｒ３−Ｒ６に関しては特に
直鎖状アルキル基が挙げられる。メチル基が好ましい。

残ＭＲ”＋Ｒ’＋Ｒ５及びＲ６のうちの２つは、アルキ
ル基、好ましくはメチル基が好ましい。この際この２つ
のアルキル基は、ピペリジン環の同一〇一原子（Ｃ−２
又はＣ−６）と及びピペリジン環の異なるＣ−原子（Ｃ
−２及びＣ−６）は結合することができる。この２つの
アルキル基のうちの１つは、特にメチル基はＣ−２と結
合し、もう一方はＣ−６と結合するのが特に好ましい。

この２つのアルキル基は、シスー位及びトラン−位にあ
ってもよい。ピペリジン環のＣ−２及びＣ−６は場合に
より相互に無関係にＲ−立体配置及びＳ−立体配置を有
していてよい。本発明は。

一般式（Ｉ）なる存在する個々の立体異性体及び任意の
組成を有する数種の一般式（Ｉ）なる立体異性体の混合
物を包含する。

Ｒ７が意味する脂肪族残基として特にＣ−原子数１〜４
のアルキル基が挙げられる　Ｒ？が意味する脂肪族残基
−これはＣ−原子数１〜４のアルコキシ基によって置換
されている□として特にメトキシメチル基が挙げられる
。Ｒ７が意味する環状脂肪族残基として、殊にＣ−原子
数５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、
好ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。Ｒ７が意味
する二環状脂肪族残基として特に２，６．６−　）リメ
チルビシクロ（３，１，１）へブタン−３−イル（＝ビ
ナニルー３）が挙げられる。Ｒ７が意味する二環状脂肪
族残基として特にトリシクロ（３，３，１，１’１）デ
カン−１−イル（−アダマンタニル）が挙げられる。Ｒ
７が意味するアルコキシ基として特にメトキシ−及びエ
トキシ基が挙げられる。Ｒ７が意味するアルコキシカル
ボニル基として特にエトキシカルボニル基が挙げられる
。

Ｒ７が意味するアリール残基としてたとえばα−又はβ
−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。

Ｒ？が意味する了り−ルオキシ基としてたとえばα−又
はβ−ナフトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。

Ｒ’ｌが意味する了り−ル残基はモノジー又はトリー置
換されていてよい。この場合しかしまたトリ置換に於て
最高２個のニトロ基しか存在することができなル）。そ
れはたとえば２−メチル−４，６−シニトロフエニル基
及ヒ２−クロル−６−メチル−４−ニトロフェニル基で
ある。アリール残基に対するハロゲン置換基としてたと
えばクロル−及びブロム原子が挙げられる。Ｒ７が意味
する置換されたアリール残基は特に次のものが挙げられ
る：メチルフェニル（＝トルイル）基、ニトロフェニル
ークロルフェニル基及びメトキシフェニル基。

Ｒ１は水素原子、エトキシカルボニル基又はベンゾイル
基が好ましい。式（Ｉ）なる化合物は、好ましい、殊に
特に好ましい残基１又は特に数種を有するのが好都合で
ある。

薬理学的に妥当な酸付加塩、特に４−ヘンシル−３−（
２，６−シメチルピペリジノ）−シドノンイミンの及び
３−（２，６−シメチルピペリジノ）−４−（２−フェ
ネチル）シドノンイミンのヒドロクロリドが特に好まし
い。

一般式（Ｉ）なる化合物は、一般式（旧なる化合物を環
化して一般式（Ｉａ） なる化合物となし１次いでこれを又はその酸付加加塩を
式（Ｉ）なる化合物（Ｒ’・−ＣＯＲ’）を製造しなけ
ればならない場合、残基−ＣＯＲ’を導入するアシル化
剤でアシル化し、得られた化合物を場合により薬理学的
に妥当な酸付加塩に変えることによって製造することが
できる。

化合物（Ｕ）の化合物（Ｉａ）への環化を、適する有機
−又は無機の溶剤又は分散剤中で環化剤の添加下に通常
Ｏ〜４０℃、好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。

環化剤として水性溶液中でｐＨ−値を３以下に調整する
もの、したがってたとえば！酸。

たとえば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、
しかもまた強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当
である。環化で通常化合物（Ｉａ）の対応する酸付加塩
が得られる。

適する溶剤又は分散剤はたとえばアルコール。

特にＣ−原子数１〜６．好ましくはＣ−原子数１〜４の
アルコール、たとえばメタノール、エタノール。

ｉ−及びｎ−プロパツール＋　ｉ−＋　ｓ−及びｔ−ブ
タノール。

ｎ−、ｉ−、ｓ−、ｔ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノー
ル。

シクロペンタノール、シクロヘキサノール；エーテル、
特に１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、た
とえばジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、
ジ−ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エ
ーテル、メチル−ｎ−７’チル−エーテル、エチルプロ
ピル−エーテル、ジ−ブチル−エーテル、テトラヒドロ
フラン；１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ビス−β−メトキシエチル−エーテル：オリゴエチ
レン−グリコール−ジメチル−エーテル、たとえばペン
タグリメ；カルボン酸アルキルエステル、特に１分子中
にＣ−原子を３〜８個有するもの、たとえば酢酸メチル
−又はエチルエステル；ケトン、特に１分子中にＣ−原
子を３〜１０個有するもの、たとえばアセトン。

メチルエチルケトン、メチル−〇−プロピルケトン。

ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン。

ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピルケトン、
ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン。

シクロヘキサノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン；
脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及
び高沸点石油エーテル；環状脂肪族炭化水素、たとえば
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン、
デカリン：芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドル
オール、　ｏ−、ｍ及ヒｐ−キジロール、エチルペンゾ
ール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水素、た
とえばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、
クロルベンゾール、ジクロルペンゾール；ヘキサメチル
リン酸トリアミド；スルホキシド、たとえばジメチルス
ルホキシド：水である。種々の溶剤又は分散剤の混合物
も使用することができる。たとえば水エタノール又は好
ましくは酢酸エチルエステル−メタノールである。

式（Ｉａ）なる化合物は　Ｒ１が水素原子を示す場合一
般式（Ｉ）なる本発明による化合物である。

残基Ｒ′・−ＣＯＲ’を導入するための式（Ｉａ）なる
化合物□これは酸付加塩の形で存在することもできる□
のアシル化を、公知方法で式（ＩＩＩ）Ｘ−Ｃ−Ｒ’　
　　　　（ＩＩＩ） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。）なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。

式（ＩＩＩ）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子。

好ましくは−ＣＩ又は−Ｂｒ　；　−ＯＨ；−０−アル
キル。

特にＣ−原子数１〜５のもの；−０−アリール（但し了
り−ル残基は特にフェニル基であり、これはアルキル基
、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１−又は数回
置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニトロフェ
ニル−又はニトロフェニル基である。）　；　−０−Ｃ
Ｏ−Ｒ’、−０−Ｇｏ−０−アルキル、特にアルキル基
がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５員環が少
なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール又はベンズア
ゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基である。

アシル化を適当な溶剤又は分散剤中で又は過剰のアシル
化剤中で５好ましくは攪拌下Ｏ℃ないし溶剤又はアシル
化剤の沸騰温度、特に０〜５０℃。

好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。

式（Ｉａ）なる化合物のアシル化で９式（Ｉｎ）なるア
シル化剤を等量で又は僅かにモル過剰で使用するのが有
利である。３０モル％までの過剰が一般に十分である。

すなわち式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩＩ）なるアシ
ル化剤とのモル割合は通常１：（Ｉ〜１．３）。

好ましくは１：（Ｉ〜１．２）である。

アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕捉剤。

たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−ナトリウム
、　−カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、たと
えばピリジン又はトリエチルアミン。

炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又は
重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、
たとえば酢酸ナトリウムの添加が好ましい。アシル化反
応に於て適する触媒、たとえば４−ジメチル−アミノピ
リジンを添加してもよい。

弐（ＩＩＩ）なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである：Ｘ・ハロゲンの場合酸ハロ
ゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニ
ド及びクロルギ酸エステルが好ましい、−ＯＲの場合カ
ルボン酸；−０−アルキル及び０−アリールの場合エス
テル、そのうちトリル−９２，４−ジニトロ−又は４−
ニトロフェニルエステル−基が好ましい、　−０−Ｇｏ
−Ｒ’の場合無水物、　−ｏ−ｃｏ−ｏ−アルキルの場
合混合されたカルボン酸−炭酸一無水物；又はヘテロ環
状アミド又はアゾリド。

式（ＩＩＩ）なるアシル化剤は公知方法で製造すること
ができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合。

次の活性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシ
ル化ポテンシャルを高める又は活性化するあるいはカル
ボン酸をその場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物
との反応直前に式（ＩＩＩ）なる反応性カルボン酸誘導
体に変えるという課題を有する。

この様な活性剤はたとえば次のものが適当である二Ｎ、
　Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも
１個の第二又は第三アルキル基を有する場合。

たとえばジイソプロピル−、ジシクロヘキシル又はＮ−
メチル−Ｎ’　−ｔ、ブチルカルボシイミド（Ｍｅｔｈ
ｏｄｉｃｕｍ　Ｃｈｉｍｃｕｍ＋　Ｇ、４−Ｘ（Ｔｈｉ
ｅｍｅ）出版、シュンッガルト、第６＠、　（Ｉ９７４
）、第６８２／６８３頁、及びボウベンヴエイル、有機
化学の方法、第８巻。

（Ｉ９５２）　、第５２１１５２２頁参照）；炭酸誘導
体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアル
キル基がＣ−原子数ｌ〜５のもの（たとえばテトラヘド
ロンレター２４（Ｉ９８３）、　３３６５〜３３６８殺
傷）；炭酸エステル、たとえばＮ、Ｎ’−ジサクシンイ
短ドーカルボナート、ジフタルンミドーカルボナート１
．１’−（カルボニルジオキシ）ジベンゾトリアゾール
又はジー２−ビリジルーカルボナート　（たとえばテト
ラヘドロンレター、第２５巻、　Ｎｏ、４３．４９４３
−４９４６参照）、場合により適当な触媒、たとえば４
−ジメチルアミノビリジンの存在下に使用する。更に活
性剤としてＮ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、たとえば
Ｎ、　Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、　２．２’
カルボニル−ジトリアゾール（Ｉ，２，３）、　１．１
’−カルボニル−ジトリアゾール（Ｉ，２，４）、　Ｎ
、Ｎ’−カルボニルジアゾール、　２．２’−カルボニ
ルージテトラゾール、　Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ベンズ
イミダゾール又はＮ、Ｎ’−カルボニルベンズトリアゾ
ールが適する（たとえばＨ０＾、　５ｔａａｂ、　Ｍ、
Ｌ′Ｘ１ｃｋｉｎｇ及びＦ、ｉ、　Ｄａｒｒ、　　上記
に引用；　Ｈ，Ａ、　５Ｌａａｂ及びＭ、　Ｍａｎｎｓ
ｃｈｒｅｃｋ　　上記に引用；　Ｈ，Ａ、　５ｔａａｂ
及びＷ、　Ｒｏｈｒ上記に引用参照）。Ｎ、Ｎ’−カル
ボニル−ジアゾールとしてしばしば市販のＮ、　Ｎ’−
カルボニル−ジイミダゾールを使用する。しかし他のＮ
、Ｎカルボニルアゾールはその都度アゾールとホスゲン
から同様に容易に入手することができる。

更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当で
ある：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
（たとえば英国特許第２．１３９，２２５号明細書参照
）又はＮ、Ｎ’−オキザリル−ジアゾール、たとえば１
．Ｐ−オキザリルジ−イミダゾール。

１．１゛−オキザリルジー１．２．４−　、　　）リア
ゾール及び１．１゛−オキザリルジー１．２．３．４−
　、テトラゾール（たとえばシズアカ　ムラタ、　Ｂｕ
ｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｊａｐ、５７．３５９７−３５９８（Ｉ９８４））；無
水メチルエチルホスフィン酸（ドイツ特許公開第３１０
１４２７号公報参照）；ジホスホルテトラヨーダイド（
Ｃｈｅｌｖｌ、　Ｌｅｔｔ。

１９８３、４４９）；　ジアルキルジスルフィット（Ｉ
ｎｄｉａｎＪ、　Ｃｈｅｔ２１．２５９（Ｉ９Ｂ２））
；又は他の反応性試剤。

式（Ｉａ）なる化合物のアシル化剤（ＩＩ［）でのアシ
ル化を、すでに述べた様に適当な溶剤又は分散剤中で又
は過剰のアシル化剤中で実施する。適する溶剤又は分散
剤はたとえば環化を実施するために挙げられたもの、更
にまたたとえばピリジン及びアミド、たとえばジメチル
ホルムアミドである。

水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジ
ンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレンクロ
リドとの混合物も適する。

置換された一般式（Ｉ）なる３−アミノシドニξンは無
機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。薬理学的
に妥当な酸付加塩が好ましい。この様な酸付加塩の形成
のために無機−及び有機酸が適当である。適する酸はた
とえば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリ
ンジスルホン酸。

特にナフタリンジスルホン酸（Ｉ，５）　、　　リン酸
、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチ
ル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニ
ルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニ
コチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ｔ−ルオールスルホ
ン酸、クエン酸又はアジピン酸。酸付加塩を常法で成分
を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒にして製造
することができる。弐（Ｉａ）なる化合物の合成にあた
り。

通常酸付加塩が生じる。

酸付加塩から式（Ｉ）の遊離化合物を場合により公知の
方法で、すなわち水中に溶解又は懸濁し。

塩基、たとえば苛性ソーダ溶液を慎重に添加し。

次いで単離して得ることができる。

出発化合物として必須の一般式（ＩＩ）なるＮ−置換さ
れたＮ−ニトロソ−アミノ−アセトニトリルを。

ａ）一般式（ｍＶ） （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は上述の意味を
有する。

なる化合物をニトロソ化するあるいは ｂ）式（Ｉａ）なる化合物の酸付加塩と塩基とを反応さ
せることによって製造することができる。

式（Ｉｔ／）なる出発化合物は、それ自体公知の方法で
シュドレッカーのアミノニトリル合成に従っ） て一般式 （） ％式％ （式中Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は上述の意味を有する
。

なる化合物から一般式（Ｖｌ） Ｒ”−Ｃ−Ｈ（Ｖｌ） 〉 なるアルデヒドと青酸又は適当なシアン化物、たとえば
シアン化ナトリウム又はシアン化シリルとを適当な溶剤
、たとえば水中で反応させて製造することができる。

式（ｍＶ）なる化合物のニトロソ化は公知方法で適当な
不活性溶剤又は溶剤混合物、好ましくは水中で通常０〜
４０°Ｃ１好ましくは０〜１０℃の温度で実施する。ニ
トロソ化は、たとえば亜硝酸、Ｎ０１ＮＯＣＩ又はＮ〇
−含有ガス混合物を用いて行われる。

ニトロソ化は、亜硝酸を用いて行われるのが有利である
。亜硝酸は亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナト
リウム、及び酸、特に塩酸とから製造するのが好ましい
。化合物（ＴＶ）の水性溶液を塩酸で１〜３のｐＨ−値
に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌
されかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利で
ある。

その際得られた化合物（ｎ）の溶液を直ちに環化反応す
ることができる。しかし常法でニトロソ化合物（ｎ）を
先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合によ
りその他の溶剤の添加後。

環化して一般式（Ｉａ）なる化合物となすのが適してい
る。

一般式（Ｖ）なる化合物は一部公知である又は一般式（
■） なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； ａ〉式（■）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロソ
化合物（■ａ）となし９次いで好ましくはリチウムアル
ミニウムヒドリドを用いて還元する：ｂ）公知の方法で
式（■〉なる化合物をカリウムシアナートで酸性媒体中
で尿素誘導体（■）に変え１次いでこれをホフマン−分
解に従って次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化して化合
物（Ｖ）に変える： 式（ｎ）なる化合物は３式（Ｉａ）なる化合物の酸付加
塩を、好ましくは水性溶液の形で、塩基、すなわち水中
でアルカリ性反応を生しる化合物、たとえば水酸化アル
カリ、たとえば水酸化リチウム。

−ナトリウム又は−カリウム重炭酸アルカリ、たとえば
炭酸リチウム、　−カリウム又は−ナトリウム又は重炭
酸アルカリ、たとえば重炭酸ナトリウム、あるいはアミ
ノ、特に第三アミン、たとえばトリエチルアミンで処理
することによっても製造することができる。反応を、一
般に１０〜４０℃、好ましくは室温で実施する。少なく
とも酸残部が完全に結合する量の塩基を添加する。通常
酸付加塩を水中に又は水と溶剤とから成る混合物中に溶
解し、水性溶液がアルカリ性に反応するまで塩基を添加
する。酸残基の結合は、交換体樹脂を用いても行うこと
ができる。

式（ＩＩ）なる化合物は、無機又は有機酸と酸付加塩を
形成することができ、このうち薬理学的に妥当な酸付加
塩が好ましい。この酸付加塩と適当な酸との結合に関し
て、化合物（Ｉ）の酸付加塩ですべて述べたポイントが
あてはまる。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）なる化合物及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩は１価値ある薬理学的性質を有する。

心臓−循環系に対するその効果が。

特に際立っている。公知の、４−位が非置換の３−アミ
ノシドノンイミン、たとえば市販化合物モルシドミンー
これ中でシドノンイミン環の４−位に水素原子１個しか
有しない−との比較は、一般式（Ｉ）なる化合物が、よ
り一層長い作用時間及び（又は）より一層強い作用を示
す。同じことが。

他のＮ−ニトロソ−アミノアセトニトリルとの比較で式
（ＩＩ）なる化合物にもいえる。式（Ｉ）と（ＩＩ）な
る化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩は、たとえ
ば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心室最終拡張圧
を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の免荷の助けとなる
。その場合反射性頻脈を刺激しない。

したがって式（Ｉ）及び（Ｉ［）なる化合物及びその薬
理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互
の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することが
できる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有
効成分として少なくとも１個の式（Ｉ）及び（又は）式
（ｎ）なる化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常
の薬学的に申し分のない担体及び添加物と共に含有する
。

薬剤をたとえば素剤１錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ。

エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの形で行うことも
できる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。

丸剤１錠剤、ＩＪｉ衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造
にあたりたとえば乳糖、トシモロコシ澱粉又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用するこ
とでじきる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体
物質は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然
又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対す
る担体物質はたとえば水、シーＪＩＪ！、転化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
。

ポリオール、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤。

結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤。

甘味料９着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤。

並びに浸透圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤
を含有することができる。この調製物は２−又は数種の
式（Ｉ）及び（又は）（■）なる化合物及び（又は）そ
の薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治療上有
効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール。

ピンドロール、メトプロロール：血管拡張剤、たとえば
カルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導
体、１．４−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤。

たとえばヒドララジン、ジヒドララジン１　プラヅシン
；クロニジン、ラウオルフィアーアルカロイド：血液中
の脂肪酸含有を降下させる剤８たとえばベンザフィブラ
ート、フェノフィブラート：血栓予防のための剤、たと
えばフェンプロコウモン。

薬学的調整物中で９式（Ｉ）及び（又は）（■）なる有
効物質１又は数種の含有量は広い範囲を変動し、たとえ
ばＯ，ＯＳ〜５０重量％、好ましくは０．０５〜２０重
量％であることができる。固形の投与形態。

たとえば糖衣丸１錠剤等々で９式（Ｉ）及び（又は）（
■）なる有効物質１又は数種の含有量は多くの場合２〜
２０重量％である。液状投与形態、たとえば滴剤、エマ
ルジョン及び注射溶液は、しばしば式（Ｉ）及び（又は
）（■）なる有効物１又は数種０．０５〜２重量％、好
ましくは０．０５〜１重量％を含有する。式（Ｉ）及び
（又は）（■）なる有効物質１又は数種の含有量を、場
合により薬学的調製物中で一部たとえば５０重景％まで
、好ましくは５〜４０重量％が他の治療上有効な物質１
又は数種と換えることができる。

式（Ｉ）及び（又は）（■）なる化合物、その薬理学的
に妥当な酸付加塩及び薬学調製物−一これは式（Ｉ）及
び（又は）（■）なる化合物又はその薬理学的に妥当な
酸付加塩を有効物質として含有する□は人に心臓血管系
疾患の克服又は予防に於て使用することができる。これ
はたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に
於て、狭心症等の克服又は予防に使用することができる
。

投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の
場合に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経
口投与で一日投薬量約０．５〜５００ｍｇ。

好ましくは１〜１００ｍｇが定説である。他の投薬形態
の場合−日没薬量は有効物質の良好な吸収のゆえに類（
Ｉ１の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５〜１００
ｍｇ／人である。−日没薬量は一般に数回、たとえば２
ないし４回の投与に分ける。

式（Ｉ）なる化合物の薬理作用はゴドフラニド（Ｇｏｄ
ｆｒａｎｉｄ）及びカバ（Ｋａｂａ）による変性法（Ａ
ｒｃｈ。

Ｉｎｔ、　Ｐａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、１９６
．（Ｓｕｐｐｌ）　３５〜４９゜１９７２）並びにシュ
ーマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ）等による変法（Ｎａｕｎｙ
ｎ−５ｃｈａ＋ｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　２８９゜４０９〜４１８．１９７
５）に従って確認する。その場合モルモットの右肺動脈
のラセン形条片をカルシウム不合タイロード溶液中で均
衡化後、カリウム４０ミリモル／ｌを用いて減極する。

次いでＣａＣ１□０．５ミリモル／ｌの添加が筋収縮を
解除する。緩衝物質の緩和作用を１／２　ｌｏｇ　１０
の等級に分けられた濃度で累加添加して１ｉ！認する。

濃度作用曲線（横軸ニー　ｌｏｇ　ｍｏｌ／　ｌ緩衝物
質、縦軸二最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平
均値）から濃度を約５０％に阻止する（・ｔＣＳ。９モ
ル／Ｉり緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られた
ＩＣ，。−値を記載する。公知の化合物モルシドミン（
＝Ｎ−エトキシーカルボニルー３−モルホリノ−シドノ
ンイミン）　〔ドイツ特許公告第１６９５８７９号明細
書参照〕に対するＩＣ，。−値：〉３・１０−４との比
較で明らかな様に式（Ｉ）なる化合物に対する値は著し
く有利である。

モルシ ３　　　　　　　　　　　　２．４・１０−６６　　　
　　　　　　　　　２．３・１Ｏ−ｂ８　　　　　　　
　　　　　２．０・１０−６ドξン　　　　　　　〉３
．０・１０−４例１ ３−　（２，６− シメチルピペリジノ）−４ メチルシドノン イミンヒドロクロリド ａ　）　２−（（２，６−シメチルビペリジノ）アミノ
）プロピオニトリル １−アミノ−２，６−シメチルピペリジン７．７５ｇ。

水５０１１ｄ及び濃塩酸５．２ｍの混合物に、水冷下に
水２５ｍ１中に溶解されたシアン化ナトリウム３．９ｇ
及びアセトアルデヒド３．５ｇを滴下する。溶液のｐＨ
−値を塩酸で７に調整し２反応混合物を２日間室温で攪
拌する。メタノールの除去後、ジクロルメタンを抽出し
、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。２−（
（２，６−シメチルピペリジノ）アミノ）プロピオニト
リル９．２ｇの残存する残留物を、更に精製することな
く更に加工する。

ｂ）３−（２，６−シメチルビペリジノ）−４−メチル
シドノンイミンヒドロクロリド ａ）に記載した中間体８．７ｇ、水５０ｍ１及び濃塩酸
４．２１ｄｌの混合物に、水冷下に水２〇−中に亜硝酸
ナトリウム３．３ｇを含有する溶液を滴下する。０℃で
ナトリウム溶液で５に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機相を乾燥し、一部蒸発し、メタノール性塩化水
素溶液１００−を加える。更に２時間塩化水素を導入し
、冷間で放置後析出する沈殿を吸引濾取し、濾液を回転
蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン
／メタノール（９：ｌ）でクロマトグラフィー分離する
。３−　（２，６−シメチルピペリジノ）−４−メチル
シドノンイミンヒドロクロリド６．７ｇが得られ、これ
はアセトン／ジエチルエーテルで攪拌し、アセトンから
再結晶した後。

１２７℃で分解下に融解する。

例２ ３−　（２，６−シメチルピベリジノ）−Ｎ−エトキシ
カルボニル−４−メチルシドノンイミン 水２〇−及びジクロルメタン１０ｄ中に１）に記載した
３−（２，６−シメチルビペリジノ）−４−メチルシド
ノンイミンヒドロクロリドに、水冷下に炭酸水素ナトリ
ウム０．９を加え１次いでジクロルメタン５Ｉｎｌ中に
クロルギ酸エチルエステル０．６ｇを有する溶液を滴下
し２反応混合物を２時間Ｑ’ｃで攪拌する。

有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−
緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥シ、蒸発する
。残留物をジエチルエーテルでＦＡ拌し、不溶解物を吸
引濾取し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をヘキサ
ンで磨砕し、吸引濾取する。

収量：３−（２，６−シメチルピベリジノ）−Ｎ−エト
キシカルボニル−４−メチルシドノンイミン融点６２−
６５℃ 例３ ３−（２，６−シメチルビペリジノ）−４−ヘキシルシ
ドノンイくンヒドロクロリド ａ）（（２，６−シメチルピベリジノ）アミノ）オクタ
ン酸ニトリル １−アミノ−２，６−シメチルピペリジン２６．０ｇ。

水１２〇−及び濃塩酸１７．４ｍｆの混合物に、水冷下
に水５０ｄ中にシアン化ナトリウム９．９５ｇを有する
溶液及びメタノール２０−中にヘプタナル２３．１ｇを
有する溶液を滴下する。ｐＨ−値を７に塩酸で調整した
後、２日間室温で攪拌する。溶液をジクロルメタンで抽
出し、−緒にされた有機相を塩酸を含有するρ１１４−
５の水で洗滌し、乾燥し９回転蒸発器中で蒸発する。２
−（（２，６−シメチルーピベリジノ）−アミノ）オク
タン酸ニトリル４２．ｈが得られ、これは更に精製する
ことなく次の工程に使用することができる。

ｂ）　３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−ヘキ
シルシドノンイミンヒドロクロＩＪ　Ｆ ａ）に記載したア旦ノニトリル中間体４２．０ｇ　、水
１００１Ｒ１及び濃塩酸１４．４−を有する混合物に、
水冷下に水３０Ｒ１中に亜硝酸ナトリウム１１゜５ｇを
有する溶液を滴下する。０℃で２時間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出し、−緒にされた有機相を乾燥し。

一部蒸発する。メタノール８０−の添加後、１時間Ｏ℃
で塩化水素を導入する。析出する沈殿を吸引濾取し、濾
液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロ
ルメタン／メタノール（９：　１）でクロマトグラフィ
ー分離し、酢酸エチル／アセトニトリルから再結晶する
。

収ｆｆｉ　：　３−（２，６−ジメチルピペリジン）−
４−ヘキシルシドノンイミンヒドロクロリド。

融点１４４−１４５℃（分解）。

例４ 水４０１ｄ及びジクロルメタン２０ｄ中の３）で記載し
た３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−へキシル
シドノンイミンヒドロクロリド３．６ｇに、水冷下に炭
酸水素ナトリウム１，８ｇを加え２次いでジクロルメタ
ン！（ｌｄ中にベンゾイルクロリド２．０ｇを有する溶
液を滴下し１反応混合物を２時間ｏ℃で攪拌する。

有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−
緒にされた有機相を乾燥し１回転蒸発器中で蒸発する。

残留物をシリカゲルでジクロルメタン及びジクロルメタ
ン／メタノール（９８：　２）でクロマトグラフィー分
離する。Ｎ−ベンゾイル−３−（２，６−ジメチルピペ
リジン）−４−へキシルシドノンイミン１．４ｇが油状
物として得られる。

例５ ３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−イソプロピ
ルシドノンイミンヒドロクロリド ａ　）　２−（（２，６−ジメチルピペリジン）アミノ
）−３−メチルブチロニトリル １−アミノ−２，６−シメチルピペリジン６．４ｇ、水
６゜−及び濃塩酸８．６ｗ１１の混合物に、水冷下に水
１〇−中にシアン化ナトリウム４．９ｇを有する溶液及
びメタノール３０ＴＩｄ中にイソブチルアルデヒド７．
２ｇを有する溶液を滴下する。室温で８時間攪拌後、メ
タノールを回転蒸発器で除去し、溶液をジクロルメタン
で抽出する。−緒にされた有機相を、酢酸を含有するｐ
Ｈ５の水で洗滌し、乾燥し、蒸発する。

２−（（２，６−ジメチルピペリジン）アミノ）−３−
メチルブチロニトリル１１．２ｇが残存し、これを更に
精製することなく次の工程に使用する。

ｂ）　３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−イソ
プロピルシドノンイミンヒドロクロリド ａ）に記載した中間体１０．９ｇ、水５０ｍ１及び濃塩
酸５．１−の混合物に、水冷下に水２０−中に亜硝酸ナ
トリウム４．１ｇを有する溶液を滴下する。３時間の攪
拌の後に、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ５に調整し、
酢酸エチルで抽出する。−緒にされた抽出物を乾燥し、
一部蒸発し、メタノール５０ｍを加える。４０分塩化水
素を導入する。析出する沈殿を吸引濾取■、濾液を回転
蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン
／メタノール（９：１）でクロマトグラフィー分離する
。アセトンと共に攪拌した後、　３−（２，６−ジメチ
ルピペリジン）−４−イソプロピルシドノンイミンヒド
ロクロリド１．２ｇを吸引濾取し、これはアセトン／イ
ソプロパツール／ジエチルエーテルから再結晶（＆、　
１１０　℃から分解下に融解する。

例６ ４−ベンジル−３−（２，６−ジメチルピペリジン〉−
シドノンイミンヒドロクロリド ａ）　２−（（２，６−ジメチルピペリジン）アミノ）
−３−フェニルプロピオニトリル １−アミノ−２，６−シメチルビペリジン１２．８ｇ、
水６゜−及び濃塩酸８．６ｄの混合物に、水冷下に水４
Ｍ中に溶解されたシアン化ナトリウム７．４ｇ及びメタ
ノール３０ａｄ中に溶解されたフェニルアセトアルデヒ
ド１８．０ｇを滴下する０反応混合物を３日間室温で撹
拌し、ジクロルメタンで抽出する。−緒にされた有機相
を、　ｐＨ４−５の酢酸含有水で洗滌し、乾燥し１回転
蒸発器で蒸発する。２−（（２，６−ジメチルピペリジ
ノ）アミノ）−３−フェニルプロピオニトリル３２．５
ｇが得られ、これは更に精製することなく更に反応させ
る。

ｂ）４−ベンジル−３−（２，６−ジメチルピペリジン
）シドノンイミンヒドロクロリド ａ）に記載した中間体３２．０ｇ、水６０ｍ１及び濃塩
酸１０．６−の混合物に、水冷下に水２０ｄ中に亜硝酸
ナトリウム８．６ｇを有する溶液を滴下する。テトラヒ
ドロフラン３０ｄの添加後、２時間Ｏ℃で攪拌し。

酢酸エチルで抽出する。−緒にされた抽出物を。

乾燥し１．一部蒸発し、メタノール性塩化水素溶液１０
０−を加える。２時間水冷下に塩化水素を導入する。析
出する沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し。

シリカゲルでジクロルメタン／メタノール（９：　１）
でクロマトグラフィー分離する。イソプロパツールとジ
エチルエーテルと共に攪拌した後、４−ベンジル−３−
（２，６−ジメチルピペリジン）シドノンイミンヒドロ
クロリド９．２ｇが得られ、これはアセトンから再結晶
後１５３℃で融解する。

例７ ４−ベンジル−３−（２，６−ジメチルピペリジン）−
Ｎ−エトキシカルボニルシドノンイミン 水４０１１ｉ及びジクロルメタン２Ｏｄ中の６）に記載
した４−ベンジル−３−（２，６−ジメチルピペリジン
）シドノンイミンヒドロクロリド３ｇに、水冷下に炭酸
水素ナトリウム１．６ｇを加え１次いでジクロルメタン
１〇−中にクロルギ酸エチルエステル１．２ｇを有する
溶液を滴下し２反応混合物を２時間Ｏ℃で攪拌する。有
機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−緒
にされた有機相を乾燥し９回転蒸発器中で蒸発する。残
留物をジエチルエーテルで磨砕すると同時に結晶化する
。

収量：４−ベンジル−３−（２，６−ジメチルピペリジ
ン）Ｎ−エトキシカルボニルシドノンイミン。

融点９４−９６℃。

例８ ３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−（２−フェ
ニルエチル）シドノンイミン−ヒドロクロリドａ）　２
−（（２，６−ジメチルピペリジン）アミノ）−４−フ
ェニルブチロニトリル １−アミノ−２，６−シメチルビペリジン１２．８ｇ、
水６〇−及び濃塩酸９．４ｄの混合物に、水冷下に水２
〇−中にシアン化ナトリウム５．４ｇを有する溶液及び
メタノール１５ｄ中に３−フェニルピロピオンアルデヒ
ド１４．７ｇを有する溶液を滴下する。ｐＨ−値を塩酸
で７に調整し９反応混合物を３日間室温で攪拌する。ジ
クロルメタンで抽出し、−緒にされた抽出物をｐＨ４の
塩酸含有水で洗滌し、乾燥し２回転蒸発器で蒸発する。

　２−（（２，６−シメチルーピペリジノ）アミノ）−
４−フェニルブチロニトリル２８．９ｇが得られ、これ
を更に精製することなく次の工程で使用する。

ｂ）　３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−（２
−フェニルエチル）シドノンイミンヒドロクロリドａ）
に記載したアミノブチロニトリル２８．６ｇ、水５０ポ
及び濃塩酸８．６−の混合物に、水冷下に水２〇社中に
亜硝酸ナトリウム６．９ｇを有する溶液を滴下する。０
℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、−緒にさ
れた有機相を乾燥し、一部蒸発し。

メタノール性塩化水素溶液１００ｍを加える。１時間水
冷下に塩化水素を導入し、溶液を回転蒸発器中で蒸発し
、残留物をジエチルエーテル及びアセトニトリルと共に
攪拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を回転蒸発器中で蒸発
し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン／メタノール
（９：　１）でカラムクロマトグラフィー分離する。ア
セトニトリル／アセトンから再結晶後、融点１５８−１
６０℃の３−（２，６−シメチルクロリド９．６ｇが得
られる。

例９ 水３〇−及びジクロルメタン１５−中に８）で記載した
３−（２，６−ジメチルピペリジン）−４−（２−フェ
ニルエチル）シドノンイミンヒドロクロリド３．０ｇに
。

水冷下に炭酸水素ナトリウム１．６ｇを加え１次いでジ
クロルメタン５Ｍｉ中にベンゾイルクロリド１．４ｇを
有する溶液を滴下する。２時間Ｏ℃で撹拌し。

有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−
緒にされた有機相を乾燥し７回転蒸発器中で蒸発する。

ヘキサンから残留物を再結晶して。

融点９７−８８℃のＮ−ベンゾイル−３−（２，６−ジ
メチルピペリジン）−４−（２−フェニルエチル）−シ
ドノンイミン２．６ｇを生じる。

次の例Ａ−Ｆに薬学的調製物を記載する。

班Ａ カプセルあたり有効物室５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセル 盈１コ巨□□□４なユ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂
から分留されたトリグリ セリドー混合物　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカプ
セル内容物　　　　　　　　　　１５５　ｍｇ斑」 −あたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液旦亙亙□ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポ
リエチレングリコール４００　　　　　０．３　ｍ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　２．１ｍｌ注射用水
　　　　　　　　　　　全量　１−氾 ５−あたり有効物’ｉｔ　３ｍｇを含有するエマルシヨ
ン エマルジョン１００ｄあた 有効物質　　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性
油　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカル
ボキシメチル セルロース　　　　　　　　　　　　０．６８ポリオキ
シエチレン−ステアラート　　適宜グリセリン純粋　　
　　　　　０．２〜２．０　ｇ嗜好料　　　　　　　　
　　　　　　　適宜水（脱塩又は蒸溜された）　　　全
’Ｆｆｋ　１００ｍｆ坐剤あたり有効物質４Ｉｌ１ｇを
含有する直腸薬剤坐剋蚤立□ 有効物７１　　　　　　　　　　　　　　４ｒｎｇ坐剤
基剤　　　　　　　　　　　全量　２ｇ斑」 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有す°る錠剤錠剤あたり 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２□８ラクター
ト　（微粉砕）　　　　　　　　　２涌ｇトウモロコシ
でんぷん（白色）　　　　１５０　ｍｇ乳糖 微結晶セルロース　　　　　　　　　５０　ｍｇポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　２０　ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　２　ｍｇナトリウムカルボ
キシメチルでんぷん」Ｌ山１１　ｍｇ 貝」 糖衣丸あたり有効物’ｌ　ｌｏｎｇを含有する糖衣丸豊
衣Ａ亙しユ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１　ｔｓｇトウ
モロコシでんぷん　　　　　　　１００　ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇＳ−リン酸カ
ルシウム　　　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でんぷん
　　　　　　　　　　　３□８ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２　Ｂコロイドのケイ酸　　　　　　　
　　−（」盈００　ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中 Ｒ＾１は水素原子又は残基−ＣＯＲ＾７、 Ｒ＾２はＣ−原子数１〜８のアルキル基又はアルキル基
   がＣ−原子数１〜４及びアリール残基がＣ−原子６−１
   ２の場合により置換されたアラルキル基、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は水素原子又はＣ−原
   子数１〜４のアルキル基、 Ｒ＾７はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原
   子数１〜３のアルコキシ基によって置換されていてよい
   −、Ｃ−原子数５〜７の 環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残
   基、Ｃ−原子数７〜１６の三環状脂肪族残基、Ｃ−原子
   数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原子数６〜１０のアリー
   ルオキシ基、ハロ全体がＣ−原子数２〜７のアルコキシ
   カルボニル基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基；ハ
   ロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のア
   ルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアル
   コキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２個によ
   ってモノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１
   ０のアリール残基を示し、但しこの場合残基Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６のうちの少なくとも２個はアルキ
   ル基である。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾２はＣ−原子数１〜８、好ましくは１〜６のア
   ルキル基又はアルキル基がＣ−原子数１〜４、好ましく
   は１又は２のフエナルキル基を示す請求項１記載の置換
   された３−アミノシドノンイミン。 ３）残基Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６のうちの２個
   はアルキル基、特に残基Ｒ＾３又はＲ＾４のうちの１個
   及び残基Ｒ＾５又はＲ＾６のうちの１個はアルキル基、
   好ましくはメチル基である請求項１又は２記載の置換さ
   れた３−アミノシドノンイミン。 ４）４−ベンジル−３−（２，６−ジメチルピペリジノ
   ）シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ５）３−（２，６−ジメチルピペリジノ）−４−（２−
   フエネチル）シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な
   酸付加塩、特にそのヒドロクロリド。 ６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は請
   求項１に記載した意味を有する。） なる化合物を環化して一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は上
   述の意味を有する） なる化合物−これは酸付加塩の形でも存在することがで
   きる−となし、場合により酸付加塩から遊離化合物を単
   離し、請求項１に記載された式（ I ）なる化合物（Ｒ
   ＾１＝−ＣＯＲ＾７）を製造する場合、式（ I ａ）な
   る化合物又はその酸付加塩を残基−ＣＯＲ＾７を導入す
   るアシル化剤でアシル化し、得られた化合物を場合によ
   り酸付加塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の
   化合物の製造方法。 ７）環化を溶剤又は分散剤中で０〜４０℃、好ましくは
   ０〜２０℃の温度で、水性溶液の形でｐＨ−値を３以下
   に調整する環化剤によって実施する請求項６記載の方法
   。 ８）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は請
   求項１に記載した意味を有する。） なるＮ−置換されたＮ−ニトロソ−アミノアセトニトリ
   ル及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ９）ａ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は請
   求項１に記載した意味を有する。） なる化合物をニトロソ化する又は ｂ）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は上
   述の意味を有する。） なる置換された３−アミノシドノンイミンの酸付加塩と
   塩基とを反応させることを特徴とする、請求項８記載の
   式（II）なる化合物の製造方法。 １０）薬理学的有効物質として請求項１記載の置換され
   た３−アミノシドノンイミン及び（又は）その薬理学的
   に妥当な酸付加塩１又は数種及び（又は）請求項８記載
   のＮ−置換されたＮ−ニトロソ−アミノアセトニトリル
   及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩１又は数種
   を、薬理学的に妥当な担体及び（又は）添加物及び場合
   により更に他の治療上有効な物質１又は数種と共に薬学
   的調製物の製造に使用する方法。 １１）有効物質として請求項１記載の置換された３−ア
   ミノシドノンイミン及び（又は）その薬理学的に妥当な
   酸付加塩１又は数種及び（又は）請求項８記載のＮ−置
   換されたＮ−ニトロソ−アミノアセトニトリル及び（又
   は）その薬理学的に妥当な酸付加塩１又は数種を、薬理
   学的に妥当な担体及び（又は）添加物及び場合により更
   に他の治療上有効な物質１又は数種と共に含有する薬学
   的調製物。