JPH0344391A - 置換された3―アミノシドノンイミン,その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
置換された3―アミノシドノンイミン,その製造方法及びその使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式(I)
(式中
R1は水素原子又は残基−COR’。
R2はC−原子数1〜8のアルキル基、又はアルキル基
がC−原子数1〜4及びアリール残基がC−原子数6−
12の場合 により置換されたアラルキル基。
がC−原子数1〜4及びアリール残基がC−原子数6−
12の場合 により置換されたアラルキル基。
R3,R4,R5,Rhは水素原子又はC−原子数1〜
4のアルキル基。
4のアルキル基。
R7はC−原子数1〜4の脂肪族残基−これはC原子数
1〜3のアルコキシ基によって置換されていてよい−、
C−原子数5〜7の環状脂肪族残基、C−原子数7〜1
4の二環状脂肪族残基、C−原子数7〜16の二環状脂
肪族残基、 C−原子数1〜6のアルコキシ基、C−原
子数6〜10のアリールオキシ基、全体がC−原子数2
〜7のアルコキシカルボニル基、C−原子数6〜lOの
アリール残基;ハロゲン原子1〜3個及び(又は)C−
原子数1〜3のアルキル基1〜3個及び(又は)C−原
子数1〜3のアルコキシ基1〜3個及び(又は)ニトロ
基l又は2個によってモノ−、ジー又はトリ置換された
C−原子数6〜10のアリール残基を示し、但しこの場
合残基R3,R4,R1,Rhのうちの少なくとも2個
はアルキル基である。) なる薬理学的に有効な置換された3−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。
1〜3のアルコキシ基によって置換されていてよい−、
C−原子数5〜7の環状脂肪族残基、C−原子数7〜1
4の二環状脂肪族残基、C−原子数7〜16の二環状脂
肪族残基、 C−原子数1〜6のアルコキシ基、C−原
子数6〜10のアリールオキシ基、全体がC−原子数2
〜7のアルコキシカルボニル基、C−原子数6〜lOの
アリール残基;ハロゲン原子1〜3個及び(又は)C−
原子数1〜3のアルキル基1〜3個及び(又は)C−原
子数1〜3のアルコキシ基1〜3個及び(又は)ニトロ
基l又は2個によってモノ−、ジー又はトリ置換された
C−原子数6〜10のアリール残基を示し、但しこの場
合残基R3,R4,R1,Rhのうちの少なくとも2個
はアルキル基である。) なる薬理学的に有効な置換された3−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。
更に本発明は1本発明による式(I)なる化合物9式(
I)なる化合物の製造に使用される一般式(II) (式中)++!、R3,R4,R5及びRhは上述の意
味を有し。
I)なる化合物の製造に使用される一般式(II) (式中)++!、R3,R4,R5及びRhは上述の意
味を有し。
残基R3,R4,R5及びR6のうちの少なくとも2個
はアルキル基である。) なるN−置換されたN−ニトロソ−アミノ−アセトニト
リル及びその使用方法に関する。
はアルキル基である。) なるN−置換されたN−ニトロソ−アミノ−アセトニト
リル及びその使用方法に関する。
脂肪族残基及びアルキル基及びアルコキシ基は直鎖状又
は分枝状であってよい。このことはこれらがその他の残
基の置換基として、たとえばアリール残基に対する置換
基として、又は他の残基と一緒に、たとえばアラルキル
基としてもしくはアルコキシカルボニル基として存在す
る場合にもあてはまる。
は分枝状であってよい。このことはこれらがその他の残
基の置換基として、たとえばアリール残基に対する置換
基として、又は他の残基と一緒に、たとえばアラルキル
基としてもしくはアルコキシカルボニル基として存在す
る場合にもあてはまる。
Rtが意味するアラルキル基は、了り−ル残基が非置換
であるか又はハロゲン原子1〜3個及び(又は)C−原
子数1〜4のアルキル基1〜3個及び(又は)C−原子
数1〜4のアルコキシ基1〜3個及び(又は)ニトロ基
1〜2個及び(又は)ヒドロキシ基1〜2個及び(又は
)C−原子数l〜4のアルキルチオ基1〜3個及び(又
は)トリフルオルメチル基1個によってモノ−、ジー又
はトリ置換されていてよい。
であるか又はハロゲン原子1〜3個及び(又は)C−原
子数1〜4のアルキル基1〜3個及び(又は)C−原子
数1〜4のアルコキシ基1〜3個及び(又は)ニトロ基
1〜2個及び(又は)ヒドロキシ基1〜2個及び(又は
)C−原子数l〜4のアルキルチオ基1〜3個及び(又
は)トリフルオルメチル基1個によってモノ−、ジー又
はトリ置換されていてよい。
場合により置換されていてよい、C−原子数6〜10の
アリール残基は、たとえばフェニル−及びα−又はβ−
ナフチル基である。R2が意味するアラルキル基に関係
する及び置換されていてもよい、c−原子数6〜12の
アリール残基は、たとえばフェニル基、α−又はβ−ナ
フチル基、ビフェニル基である。
アリール残基は、たとえばフェニル−及びα−又はβ−
ナフチル基である。R2が意味するアラルキル基に関係
する及び置換されていてもよい、c−原子数6〜12の
アリール残基は、たとえばフェニル基、α−又はβ−ナ
フチル基、ビフェニル基である。
R2はC−原子数l〜8.特にC−原子数1〜6のアル
キル基又はアルキル基がC−原子数1〜4.特にl又は
2のフェニルアルキル基を示すのが好ましい。
キル基又はアルキル基がC−原子数1〜4.特にl又は
2のフェニルアルキル基を示すのが好ましい。
R3,R4,R%及びR6が意味するアルキル基は、同
一または異なっていてよい。R3−R6に関しては特に
直鎖状アルキル基が挙げられる。メチル基が好ましい。
一または異なっていてよい。R3−R6に関しては特に
直鎖状アルキル基が挙げられる。メチル基が好ましい。
残MR”+R’+R5及びR6のうちの2つは、アルキ
ル基、好ましくはメチル基が好ましい。この際この2つ
のアルキル基は、ピペリジン環の同一〇一原子(C−2
又はC−6)と及びピペリジン環の異なるC−原子(C
−2及びC−6)は結合することができる。この2つの
アルキル基のうちの1つは、特にメチル基はC−2と結
合し、もう一方はC−6と結合するのが特に好ましい。
ル基、好ましくはメチル基が好ましい。この際この2つ
のアルキル基は、ピペリジン環の同一〇一原子(C−2
又はC−6)と及びピペリジン環の異なるC−原子(C
−2及びC−6)は結合することができる。この2つの
アルキル基のうちの1つは、特にメチル基はC−2と結
合し、もう一方はC−6と結合するのが特に好ましい。
この2つのアルキル基は、シスー位及びトラン−位にあ
ってもよい。ピペリジン環のC−2及びC−6は場合に
より相互に無関係にR−立体配置及びS−立体配置を有
していてよい。本発明は。
ってもよい。ピペリジン環のC−2及びC−6は場合に
より相互に無関係にR−立体配置及びS−立体配置を有
していてよい。本発明は。
一般式(I)なる存在する個々の立体異性体及び任意の
組成を有する数種の一般式(I)なる立体異性体の混合
物を包含する。
組成を有する数種の一般式(I)なる立体異性体の混合
物を包含する。
R7が意味する脂肪族残基として特にC−原子数1〜4
のアルキル基が挙げられる R?が意味する脂肪族残基
−これはC−原子数1〜4のアルコキシ基によって置換
されている□として特にメトキシメチル基が挙げられる
。R7が意味する環状脂肪族残基として、殊にC−原子
数5〜7のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、
好ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。R7が意味
する二環状脂肪族残基として特に2,6.6− )リメ
チルビシクロ(3,1,1)へブタン−3−イル(=ビ
ナニルー3)が挙げられる。R7が意味する二環状脂肪
族残基として特にトリシクロ(3,3,1,1’1)デ
カン−1−イル(−アダマンタニル)が挙げられる。R
7が意味するアルコキシ基として特にメトキシ−及びエ
トキシ基が挙げられる。R7が意味するアルコキシカル
ボニル基として特にエトキシカルボニル基が挙げられる
。
のアルキル基が挙げられる R?が意味する脂肪族残基
−これはC−原子数1〜4のアルコキシ基によって置換
されている□として特にメトキシメチル基が挙げられる
。R7が意味する環状脂肪族残基として、殊にC−原子
数5〜7のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、
好ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。R7が意味
する二環状脂肪族残基として特に2,6.6− )リメ
チルビシクロ(3,1,1)へブタン−3−イル(=ビ
ナニルー3)が挙げられる。R7が意味する二環状脂肪
族残基として特にトリシクロ(3,3,1,1’1)デ
カン−1−イル(−アダマンタニル)が挙げられる。R
7が意味するアルコキシ基として特にメトキシ−及びエ
トキシ基が挙げられる。R7が意味するアルコキシカル
ボニル基として特にエトキシカルボニル基が挙げられる
。
R7が意味するアリール残基としてたとえばα−又はβ
−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。
−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。
R?が意味する了り−ルオキシ基としてたとえばα−又
はβ−ナフトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。
はβ−ナフトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。
R’lが意味する了り−ル残基はモノジー又はトリー置
換されていてよい。この場合しかしまたトリ置換に於て
最高2個のニトロ基しか存在することができなル)。そ
れはたとえば2−メチル−4,6−シニトロフエニル基
及ヒ2−クロル−6−メチル−4−ニトロフェニル基で
ある。アリール残基に対するハロゲン置換基としてたと
えばクロル−及びブロム原子が挙げられる。R7が意味
する置換されたアリール残基は特に次のものが挙げられ
る:メチルフェニル(=トルイル)基、ニトロフェニル
ークロルフェニル基及びメトキシフェニル基。
換されていてよい。この場合しかしまたトリ置換に於て
最高2個のニトロ基しか存在することができなル)。そ
れはたとえば2−メチル−4,6−シニトロフエニル基
及ヒ2−クロル−6−メチル−4−ニトロフェニル基で
ある。アリール残基に対するハロゲン置換基としてたと
えばクロル−及びブロム原子が挙げられる。R7が意味
する置換されたアリール残基は特に次のものが挙げられ
る:メチルフェニル(=トルイル)基、ニトロフェニル
ークロルフェニル基及びメトキシフェニル基。
R1は水素原子、エトキシカルボニル基又はベンゾイル
基が好ましい。式(I)なる化合物は、好ましい、殊に
特に好ましい残基1又は特に数種を有するのが好都合で
ある。
基が好ましい。式(I)なる化合物は、好ましい、殊に
特に好ましい残基1又は特に数種を有するのが好都合で
ある。
薬理学的に妥当な酸付加塩、特に4−ヘンシル−3−(
2,6−シメチルピペリジノ)−シドノンイミンの及び
3−(2,6−シメチルピペリジノ)−4−(2−フェ
ネチル)シドノンイミンのヒドロクロリドが特に好まし
い。
2,6−シメチルピペリジノ)−シドノンイミンの及び
3−(2,6−シメチルピペリジノ)−4−(2−フェ
ネチル)シドノンイミンのヒドロクロリドが特に好まし
い。
一般式(I)なる化合物は、一般式(旧なる化合物を環
化して一般式(Ia) なる化合物となし1次いでこれを又はその酸付加加塩を
式(I)なる化合物(R’・−COR’)を製造しなけ
ればならない場合、残基−COR’を導入するアシル化
剤でアシル化し、得られた化合物を場合により薬理学的
に妥当な酸付加塩に変えることによって製造することが
できる。
化して一般式(Ia) なる化合物となし1次いでこれを又はその酸付加加塩を
式(I)なる化合物(R’・−COR’)を製造しなけ
ればならない場合、残基−COR’を導入するアシル化
剤でアシル化し、得られた化合物を場合により薬理学的
に妥当な酸付加塩に変えることによって製造することが
できる。
化合物(U)の化合物(Ia)への環化を、適する有機
−又は無機の溶剤又は分散剤中で環化剤の添加下に通常
O〜40℃、好ましくは0〜20℃の温度で実施する。
−又は無機の溶剤又は分散剤中で環化剤の添加下に通常
O〜40℃、好ましくは0〜20℃の温度で実施する。
環化剤として水性溶液中でpH−値を3以下に調整する
もの、したがってたとえば!酸。
もの、したがってたとえば!酸。
たとえば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、
しかもまた強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当
である。環化で通常化合物(Ia)の対応する酸付加塩
が得られる。
しかもまた強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当
である。環化で通常化合物(Ia)の対応する酸付加塩
が得られる。
適する溶剤又は分散剤はたとえばアルコール。
特にC−原子数1〜6.好ましくはC−原子数1〜4の
アルコール、たとえばメタノール、エタノール。
アルコール、たとえばメタノール、エタノール。
i−及びn−プロパツール+ i−+ s−及びt−ブ
タノール。
タノール。
n−、i−、s−、t−ペンタノール、n−ヘキサノー
ル。
ル。
シクロペンタノール、シクロヘキサノール;エーテル、
特に1分子中にC−原子2〜8個を有するエーテル、た
とえばジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、
ジ−n−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エ
ーテル、メチル−n−7’チル−エーテル、エチルプロ
ピル−エーテル、ジ−ブチル−エーテル、テトラヒドロ
フラン;1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、ビス−β−メトキシエチル−エーテル:オリゴエチ
レン−グリコール−ジメチル−エーテル、たとえばペン
タグリメ;カルボン酸アルキルエステル、特に1分子中
にC−原子を3〜8個有するもの、たとえば酢酸メチル
−又はエチルエステル;ケトン、特に1分子中にC−原
子を3〜10個有するもの、たとえばアセトン。
特に1分子中にC−原子2〜8個を有するエーテル、た
とえばジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、
ジ−n−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エ
ーテル、メチル−n−7’チル−エーテル、エチルプロ
ピル−エーテル、ジ−ブチル−エーテル、テトラヒドロ
フラン;1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、ビス−β−メトキシエチル−エーテル:オリゴエチ
レン−グリコール−ジメチル−エーテル、たとえばペン
タグリメ;カルボン酸アルキルエステル、特に1分子中
にC−原子を3〜8個有するもの、たとえば酢酸メチル
−又はエチルエステル;ケトン、特に1分子中にC−原
子を3〜10個有するもの、たとえばアセトン。
メチルエチルケトン、メチル−〇−プロピルケトン。
ジエチルケトン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン。
ジ−n−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピルケトン、
ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン。
ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン。
シクロヘキサノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン;
脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及
び高沸点石油エーテル;環状脂肪族炭化水素、たとえば
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン、
デカリン:芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドル
オール、 o−、m及ヒp−キジロール、エチルペンゾ
ール;ハロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水素、た
とえばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、
クロルベンゾール、ジクロルペンゾール;ヘキサメチル
リン酸トリアミド;スルホキシド、たとえばジメチルス
ルホキシド:水である。種々の溶剤又は分散剤の混合物
も使用することができる。たとえば水エタノール又は好
ましくは酢酸エチルエステル−メタノールである。
脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及
び高沸点石油エーテル;環状脂肪族炭化水素、たとえば
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン、
デカリン:芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドル
オール、 o−、m及ヒp−キジロール、エチルペンゾ
ール;ハロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水素、た
とえばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、
クロルベンゾール、ジクロルペンゾール;ヘキサメチル
リン酸トリアミド;スルホキシド、たとえばジメチルス
ルホキシド:水である。種々の溶剤又は分散剤の混合物
も使用することができる。たとえば水エタノール又は好
ましくは酢酸エチルエステル−メタノールである。
式(Ia)なる化合物は R1が水素原子を示す場合一
般式(I)なる本発明による化合物である。
般式(I)なる本発明による化合物である。
残基R′・−COR’を導入するための式(Ia)なる
化合物□これは酸付加塩の形で存在することもできる□
のアシル化を、公知方法で式(III)X−C−R’
(III) (式中Xは求核的に離脱しうる残基である。)なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。
化合物□これは酸付加塩の形で存在することもできる□
のアシル化を、公知方法で式(III)X−C−R’
(III) (式中Xは求核的に離脱しうる残基である。)なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。
式(III)に於てXはたとえば特にハロゲン原子。
好ましくは−CI又は−Br ; −OH;−0−アル
キル。
キル。
特にC−原子数1〜5のもの;−0−アリール(但し了
り−ル残基は特にフェニル基であり、これはアルキル基
、特にメチル基、及び(又は)ニトロ基で1−又は数回
置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニトロフェ
ニル−又はニトロフェニル基である。) ; −0−C
O−R’、−0−Go−0−アルキル、特にアルキル基
がC−原子数1〜5のもの、又は擬似芳香族5員環が少
なくとも2個のN−原子を有するアゾール又はベンズア
ゾールの、N−原子を介して結合する残基である。
り−ル残基は特にフェニル基であり、これはアルキル基
、特にメチル基、及び(又は)ニトロ基で1−又は数回
置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニトロフェ
ニル−又はニトロフェニル基である。) ; −0−C
O−R’、−0−Go−0−アルキル、特にアルキル基
がC−原子数1〜5のもの、又は擬似芳香族5員環が少
なくとも2個のN−原子を有するアゾール又はベンズア
ゾールの、N−原子を介して結合する残基である。
アシル化を適当な溶剤又は分散剤中で又は過剰のアシル
化剤中で5好ましくは攪拌下O℃ないし溶剤又はアシル
化剤の沸騰温度、特に0〜50℃。
化剤中で5好ましくは攪拌下O℃ないし溶剤又はアシル
化剤の沸騰温度、特に0〜50℃。
好ましくは0〜20℃の温度で実施する。
式(Ia)なる化合物のアシル化で9式(In)なるア
シル化剤を等量で又は僅かにモル過剰で使用するのが有
利である。30モル%までの過剰が一般に十分である。
シル化剤を等量で又は僅かにモル過剰で使用するのが有
利である。30モル%までの過剰が一般に十分である。
すなわち式(Ia)なる化合物と式(III)なるアシ
ル化剤とのモル割合は通常1:(I〜1.3)。
ル化剤とのモル割合は通常1:(I〜1.3)。
好ましくは1:(I〜1.2)である。
アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕捉剤。
たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−ナトリウム
、 −カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、たと
えばピリジン又はトリエチルアミン。
、 −カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、たと
えばピリジン又はトリエチルアミン。
炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又は
重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、
たとえば酢酸ナトリウムの添加が好ましい。アシル化反
応に於て適する触媒、たとえば4−ジメチル−アミノピ
リジンを添加してもよい。
重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、
たとえば酢酸ナトリウムの添加が好ましい。アシル化反
応に於て適する触媒、たとえば4−ジメチル−アミノピ
リジンを添加してもよい。
弐(III)なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである:X・ハロゲンの場合酸ハロ
ゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニ
ド及びクロルギ酸エステルが好ましい、−ORの場合カ
ルボン酸;−0−アルキル及び0−アリールの場合エス
テル、そのうちトリル−92,4−ジニトロ−又は4−
ニトロフェニルエステル−基が好ましい、 −0−Go
−R’の場合無水物、 −o−co−o−アルキルの場
合混合されたカルボン酸−炭酸一無水物;又はヘテロ環
状アミド又はアゾリド。
てたとえば次のものである:X・ハロゲンの場合酸ハロ
ゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニ
ド及びクロルギ酸エステルが好ましい、−ORの場合カ
ルボン酸;−0−アルキル及び0−アリールの場合エス
テル、そのうちトリル−92,4−ジニトロ−又は4−
ニトロフェニルエステル−基が好ましい、 −0−Go
−R’の場合無水物、 −o−co−o−アルキルの場
合混合されたカルボン酸−炭酸一無水物;又はヘテロ環
状アミド又はアゾリド。
式(III)なるアシル化剤は公知方法で製造すること
ができる。
ができる。
アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合。
次の活性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシ
ル化ポテンシャルを高める又は活性化するあるいはカル
ボン酸をその場で又は好ましくは式(Ia)なる化合物
との反応直前に式(III)なる反応性カルボン酸誘導
体に変えるという課題を有する。
ル化ポテンシャルを高める又は活性化するあるいはカル
ボン酸をその場で又は好ましくは式(Ia)なる化合物
との反応直前に式(III)なる反応性カルボン酸誘導
体に変えるという課題を有する。
この様な活性剤はたとえば次のものが適当である二N、
N’−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも
1個の第二又は第三アルキル基を有する場合。
N’−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも
1個の第二又は第三アルキル基を有する場合。
たとえばジイソプロピル−、ジシクロヘキシル又はN−
メチル−N’ −t、ブチルカルボシイミド(Meth
odicum Chimcum+ G、4−X(Thi
eme)出版、シュンッガルト、第6@、 (I974
)、第682/683頁、及びボウベンヴエイル、有機
化学の方法、第8巻。
メチル−N’ −t、ブチルカルボシイミド(Meth
odicum Chimcum+ G、4−X(Thi
eme)出版、シュンッガルト、第6@、 (I974
)、第682/683頁、及びボウベンヴエイル、有機
化学の方法、第8巻。
(I952) 、第5211522頁参照);炭酸誘導
体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアル
キル基がC−原子数l〜5のもの(たとえばテトラヘド
ロンレター24(I983)、 3365〜3368殺
傷);炭酸エステル、たとえばN、N’−ジサクシンイ
短ドーカルボナート、ジフタルンミドーカルボナート1
.1’−(カルボニルジオキシ)ジベンゾトリアゾール
又はジー2−ビリジルーカルボナート (たとえばテト
ラヘドロンレター、第25巻、 No、43.4943
−4946参照)、場合により適当な触媒、たとえば4
−ジメチルアミノビリジンの存在下に使用する。更に活
性剤としてN、N’−カルボニルジアゾール、たとえば
N、 N’−カルボニル−ジイミダゾール、 2.2’
カルボニル−ジトリアゾール(I,2,3)、 1.1
’−カルボニル−ジトリアゾール(I,2,4)、 N
、N’−カルボニルジアゾール、 2.2’−カルボニ
ルージテトラゾール、 N、N’−カルボニル−ベンズ
イミダゾール又はN、N’−カルボニルベンズトリアゾ
ールが適する(たとえばH0^、 5taab、 M、
L′X1cking及びF、i、 Darr、 上記
に引用; H,A、 5Laab及びM、 Manns
chreck 上記に引用; H,A、 5taab
及びW、 Rohr上記に引用参照)。N、N’−カル
ボニル−ジアゾールとしてしばしば市販のN、 N’−
カルボニル−ジイミダゾールを使用する。しかし他のN
、Nカルボニルアゾールはその都度アゾールとホスゲン
から同様に容易に入手することができる。
体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアル
キル基がC−原子数l〜5のもの(たとえばテトラヘド
ロンレター24(I983)、 3365〜3368殺
傷);炭酸エステル、たとえばN、N’−ジサクシンイ
短ドーカルボナート、ジフタルンミドーカルボナート1
.1’−(カルボニルジオキシ)ジベンゾトリアゾール
又はジー2−ビリジルーカルボナート (たとえばテト
ラヘドロンレター、第25巻、 No、43.4943
−4946参照)、場合により適当な触媒、たとえば4
−ジメチルアミノビリジンの存在下に使用する。更に活
性剤としてN、N’−カルボニルジアゾール、たとえば
N、 N’−カルボニル−ジイミダゾール、 2.2’
カルボニル−ジトリアゾール(I,2,3)、 1.1
’−カルボニル−ジトリアゾール(I,2,4)、 N
、N’−カルボニルジアゾール、 2.2’−カルボニ
ルージテトラゾール、 N、N’−カルボニル−ベンズ
イミダゾール又はN、N’−カルボニルベンズトリアゾ
ールが適する(たとえばH0^、 5taab、 M、
L′X1cking及びF、i、 Darr、 上記
に引用; H,A、 5Laab及びM、 Manns
chreck 上記に引用; H,A、 5taab
及びW、 Rohr上記に引用参照)。N、N’−カル
ボニル−ジアゾールとしてしばしば市販のN、 N’−
カルボニル−ジイミダゾールを使用する。しかし他のN
、Nカルボニルアゾールはその都度アゾールとホスゲン
から同様に容易に入手することができる。
更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当で
ある:シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
(たとえば英国特許第2.139,225号明細書参照
)又はN、N’−オキザリル−ジアゾール、たとえば1
.P−オキザリルジ−イミダゾール。
ある:シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
(たとえば英国特許第2.139,225号明細書参照
)又はN、N’−オキザリル−ジアゾール、たとえば1
.P−オキザリルジ−イミダゾール。
1.1゛−オキザリルジー1.2.4− 、 )リア
ゾール及び1.1゛−オキザリルジー1.2.3.4−
、テトラゾール(たとえばシズアカ ムラタ、 Bu
ll、 Chem、 Soc。
ゾール及び1.1゛−オキザリルジー1.2.3.4−
、テトラゾール(たとえばシズアカ ムラタ、 Bu
ll、 Chem、 Soc。
Jap、57.3597−3598(I984));無
水メチルエチルホスフィン酸(ドイツ特許公開第310
1427号公報参照);ジホスホルテトラヨーダイド(
Chelvl、 Lett。
水メチルエチルホスフィン酸(ドイツ特許公開第310
1427号公報参照);ジホスホルテトラヨーダイド(
Chelvl、 Lett。
1983、449); ジアルキルジスルフィット(I
ndianJ、 Chet21.259(I9B2))
;又は他の反応性試剤。
ndianJ、 Chet21.259(I9B2))
;又は他の反応性試剤。
式(Ia)なる化合物のアシル化剤(II[)でのアシ
ル化を、すでに述べた様に適当な溶剤又は分散剤中で又
は過剰のアシル化剤中で実施する。適する溶剤又は分散
剤はたとえば環化を実施するために挙げられたもの、更
にまたたとえばピリジン及びアミド、たとえばジメチル
ホルムアミドである。
ル化を、すでに述べた様に適当な溶剤又は分散剤中で又
は過剰のアシル化剤中で実施する。適する溶剤又は分散
剤はたとえば環化を実施するために挙げられたもの、更
にまたたとえばピリジン及びアミド、たとえばジメチル
ホルムアミドである。
水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジ
ンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレンクロ
リドとの混合物も適する。
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジ
ンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレンクロ
リドとの混合物も適する。
置換された一般式(I)なる3−アミノシドニξンは無
機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。薬理学的
に妥当な酸付加塩が好ましい。この様な酸付加塩の形成
のために無機−及び有機酸が適当である。適する酸はた
とえば次のものである:塩化水素、臭化水素、ナフタリ
ンジスルホン酸。
機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。薬理学的
に妥当な酸付加塩が好ましい。この様な酸付加塩の形成
のために無機−及び有機酸が適当である。適する酸はた
とえば次のものである:塩化水素、臭化水素、ナフタリ
ンジスルホン酸。
特にナフタリンジスルホン酸(I,5) 、 リン酸
、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチ
ル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニ
ルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニ
コチン酸、メタンスルホン酸、p−t−ルオールスルホ
ン酸、クエン酸又はアジピン酸。酸付加塩を常法で成分
を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒にして製造
することができる。弐(Ia)なる化合物の合成にあた
り。
、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチ
ル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニ
ルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニ
コチン酸、メタンスルホン酸、p−t−ルオールスルホ
ン酸、クエン酸又はアジピン酸。酸付加塩を常法で成分
を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒にして製造
することができる。弐(Ia)なる化合物の合成にあた
り。
通常酸付加塩が生じる。
酸付加塩から式(I)の遊離化合物を場合により公知の
方法で、すなわち水中に溶解又は懸濁し。
方法で、すなわち水中に溶解又は懸濁し。
塩基、たとえば苛性ソーダ溶液を慎重に添加し。
次いで単離して得ることができる。
出発化合物として必須の一般式(II)なるN−置換さ
れたN−ニトロソ−アミノ−アセトニトリルを。
れたN−ニトロソ−アミノ−アセトニトリルを。
a)一般式(mV)
(式中R1,R3,R4,R5及びR6は上述の意味を
有する。
有する。
なる化合物をニトロソ化するあるいは
b)式(Ia)なる化合物の酸付加塩と塩基とを反応さ
せることによって製造することができる。
せることによって製造することができる。
式(It/)なる出発化合物は、それ自体公知の方法で
シュドレッカーのアミノニトリル合成に従っ) て一般式 () %式% (式中R3,R4,R5及びR6は上述の意味を有する
。
シュドレッカーのアミノニトリル合成に従っ) て一般式 () %式% (式中R3,R4,R5及びR6は上述の意味を有する
。
なる化合物から一般式(Vl)
R”−C−H(Vl)
〉
なるアルデヒドと青酸又は適当なシアン化物、たとえば
シアン化ナトリウム又はシアン化シリルとを適当な溶剤
、たとえば水中で反応させて製造することができる。
シアン化ナトリウム又はシアン化シリルとを適当な溶剤
、たとえば水中で反応させて製造することができる。
式(mV)なる化合物のニトロソ化は公知方法で適当な
不活性溶剤又は溶剤混合物、好ましくは水中で通常0〜
40°C1好ましくは0〜10℃の温度で実施する。ニ
トロソ化は、たとえば亜硝酸、N01NOCI又はN〇
−含有ガス混合物を用いて行われる。
不活性溶剤又は溶剤混合物、好ましくは水中で通常0〜
40°C1好ましくは0〜10℃の温度で実施する。ニ
トロソ化は、たとえば亜硝酸、N01NOCI又はN〇
−含有ガス混合物を用いて行われる。
ニトロソ化は、亜硝酸を用いて行われるのが有利である
。亜硝酸は亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナト
リウム、及び酸、特に塩酸とから製造するのが好ましい
。化合物(TV)の水性溶液を塩酸で1〜3のpH−値
に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌
されかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利で
ある。
。亜硝酸は亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナト
リウム、及び酸、特に塩酸とから製造するのが好ましい
。化合物(TV)の水性溶液を塩酸で1〜3のpH−値
に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌
されかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利で
ある。
その際得られた化合物(n)の溶液を直ちに環化反応す
ることができる。しかし常法でニトロソ化合物(n)を
先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合によ
りその他の溶剤の添加後。
ることができる。しかし常法でニトロソ化合物(n)を
先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合によ
りその他の溶剤の添加後。
環化して一般式(Ia)なる化合物となすのが適してい
る。
る。
一般式(V)なる化合物は一部公知である又は一般式(
■) なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる; a〉式(■)なる化合物をニトロソ化し、N−ニトロソ
化合物(■a)となし9次いで好ましくはリチウムアル
ミニウムヒドリドを用いて還元する:b)公知の方法で
式(■〉なる化合物をカリウムシアナートで酸性媒体中
で尿素誘導体(■)に変え1次いでこれをホフマン−分
解に従って次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化して化合
物(V)に変える: 式(n)なる化合物は3式(Ia)なる化合物の酸付加
塩を、好ましくは水性溶液の形で、塩基、すなわち水中
でアルカリ性反応を生しる化合物、たとえば水酸化アル
カリ、たとえば水酸化リチウム。
■) なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる; a〉式(■)なる化合物をニトロソ化し、N−ニトロソ
化合物(■a)となし9次いで好ましくはリチウムアル
ミニウムヒドリドを用いて還元する:b)公知の方法で
式(■〉なる化合物をカリウムシアナートで酸性媒体中
で尿素誘導体(■)に変え1次いでこれをホフマン−分
解に従って次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化して化合
物(V)に変える: 式(n)なる化合物は3式(Ia)なる化合物の酸付加
塩を、好ましくは水性溶液の形で、塩基、すなわち水中
でアルカリ性反応を生しる化合物、たとえば水酸化アル
カリ、たとえば水酸化リチウム。
−ナトリウム又は−カリウム重炭酸アルカリ、たとえば
炭酸リチウム、 −カリウム又は−ナトリウム又は重炭
酸アルカリ、たとえば重炭酸ナトリウム、あるいはアミ
ノ、特に第三アミン、たとえばトリエチルアミンで処理
することによっても製造することができる。反応を、一
般に10〜40℃、好ましくは室温で実施する。少なく
とも酸残部が完全に結合する量の塩基を添加する。通常
酸付加塩を水中に又は水と溶剤とから成る混合物中に溶
解し、水性溶液がアルカリ性に反応するまで塩基を添加
する。酸残基の結合は、交換体樹脂を用いても行うこと
ができる。
炭酸リチウム、 −カリウム又は−ナトリウム又は重炭
酸アルカリ、たとえば重炭酸ナトリウム、あるいはアミ
ノ、特に第三アミン、たとえばトリエチルアミンで処理
することによっても製造することができる。反応を、一
般に10〜40℃、好ましくは室温で実施する。少なく
とも酸残部が完全に結合する量の塩基を添加する。通常
酸付加塩を水中に又は水と溶剤とから成る混合物中に溶
解し、水性溶液がアルカリ性に反応するまで塩基を添加
する。酸残基の結合は、交換体樹脂を用いても行うこと
ができる。
式(II)なる化合物は、無機又は有機酸と酸付加塩を
形成することができ、このうち薬理学的に妥当な酸付加
塩が好ましい。この酸付加塩と適当な酸との結合に関し
て、化合物(I)の酸付加塩ですべて述べたポイントが
あてはまる。
形成することができ、このうち薬理学的に妥当な酸付加
塩が好ましい。この酸付加塩と適当な酸との結合に関し
て、化合物(I)の酸付加塩ですべて述べたポイントが
あてはまる。
一般式(I)及び(II)なる化合物及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩は1価値ある薬理学的性質を有する。
に妥当な酸付加塩は1価値ある薬理学的性質を有する。
心臓−循環系に対するその効果が。
特に際立っている。公知の、4−位が非置換の3−アミ
ノシドノンイミン、たとえば市販化合物モルシドミンー
これ中でシドノンイミン環の4−位に水素原子1個しか
有しない−との比較は、一般式(I)なる化合物が、よ
り一層長い作用時間及び(又は)より一層強い作用を示
す。同じことが。
ノシドノンイミン、たとえば市販化合物モルシドミンー
これ中でシドノンイミン環の4−位に水素原子1個しか
有しない−との比較は、一般式(I)なる化合物が、よ
り一層長い作用時間及び(又は)より一層強い作用を示
す。同じことが。
他のN−ニトロソ−アミノアセトニトリルとの比較で式
(II)なる化合物にもいえる。式(I)と(II)な
る化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩は、たとえ
ば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心室最終拡張圧
を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の免荷の助けとなる
。その場合反射性頻脈を刺激しない。
(II)なる化合物にもいえる。式(I)と(II)な
る化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩は、たとえ
ば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心室最終拡張圧
を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の免荷の助けとなる
。その場合反射性頻脈を刺激しない。
したがって式(I)及び(I[)なる化合物及びその薬
理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互
の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することが
できる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有
効成分として少なくとも1個の式(I)及び(又は)式
(n)なる化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常
の薬学的に申し分のない担体及び添加物と共に含有する
。
理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互
の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することが
できる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有
効成分として少なくとも1個の式(I)及び(又は)式
(n)なる化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常
の薬学的に申し分のない担体及び添加物と共に含有する
。
薬剤をたとえば素剤1錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ。
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ。
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの形で行うことも
できる。
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの形で行うことも
できる。
薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。
有機担体物質を使用することができる。
丸剤1錠剤、IJi衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造
にあたりたとえば乳糖、トシモロコシ澱粉又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用するこ
とでじきる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体
物質は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然
又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対す
る担体物質はたとえば水、シーJIJ!、転化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
。
にあたりたとえば乳糖、トシモロコシ澱粉又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用するこ
とでじきる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体
物質は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然
又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対す
る担体物質はたとえば水、シーJIJ!、転化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
。
ポリオール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤。
質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤。
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤。
甘味料9着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤。
又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤。
並びに浸透圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤
を含有することができる。この調製物は2−又は数種の
式(I)及び(又は)(■)なる化合物及び(又は)そ
の薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治療上有
効な物質を含有することもできる。
を含有することができる。この調製物は2−又は数種の
式(I)及び(又は)(■)なる化合物及び(又は)そ
の薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治療上有
効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール。
体遮断剤、たとえばプロプラノロール。
ピンドロール、メトプロロール:血管拡張剤、たとえば
カルボクロメイ;鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導
体、1.4−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート;利
尿剤、たとえばクロロチアジド;強心剤、たとえばジギ
タリス調製物;血圧降下剤。
カルボクロメイ;鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導
体、1.4−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート;利
尿剤、たとえばクロロチアジド;強心剤、たとえばジギ
タリス調製物;血圧降下剤。
たとえばヒドララジン、ジヒドララジン1 プラヅシン
;クロニジン、ラウオルフィアーアルカロイド:血液中
の脂肪酸含有を降下させる剤8たとえばベンザフィブラ
ート、フェノフィブラート:血栓予防のための剤、たと
えばフェンプロコウモン。
;クロニジン、ラウオルフィアーアルカロイド:血液中
の脂肪酸含有を降下させる剤8たとえばベンザフィブラ
ート、フェノフィブラート:血栓予防のための剤、たと
えばフェンプロコウモン。
薬学的調整物中で9式(I)及び(又は)(■)なる有
効物質1又は数種の含有量は広い範囲を変動し、たとえ
ばO,OS〜50重量%、好ましくは0.05〜20重
量%であることができる。固形の投与形態。
効物質1又は数種の含有量は広い範囲を変動し、たとえ
ばO,OS〜50重量%、好ましくは0.05〜20重
量%であることができる。固形の投与形態。
たとえば糖衣丸1錠剤等々で9式(I)及び(又は)(
■)なる有効物質1又は数種の含有量は多くの場合2〜
20重量%である。液状投与形態、たとえば滴剤、エマ
ルジョン及び注射溶液は、しばしば式(I)及び(又は
)(■)なる有効物1又は数種0.05〜2重量%、好
ましくは0.05〜1重量%を含有する。式(I)及び
(又は)(■)なる有効物質1又は数種の含有量を、場
合により薬学的調製物中で一部たとえば50重景%まで
、好ましくは5〜40重量%が他の治療上有効な物質1
又は数種と換えることができる。
■)なる有効物質1又は数種の含有量は多くの場合2〜
20重量%である。液状投与形態、たとえば滴剤、エマ
ルジョン及び注射溶液は、しばしば式(I)及び(又は
)(■)なる有効物1又は数種0.05〜2重量%、好
ましくは0.05〜1重量%を含有する。式(I)及び
(又は)(■)なる有効物質1又は数種の含有量を、場
合により薬学的調製物中で一部たとえば50重景%まで
、好ましくは5〜40重量%が他の治療上有効な物質1
又は数種と換えることができる。
式(I)及び(又は)(■)なる化合物、その薬理学的
に妥当な酸付加塩及び薬学調製物−一これは式(I)及
び(又は)(■)なる化合物又はその薬理学的に妥当な
酸付加塩を有効物質として含有する□は人に心臓血管系
疾患の克服又は予防に於て使用することができる。これ
はたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に
於て、狭心症等の克服又は予防に使用することができる
。
に妥当な酸付加塩及び薬学調製物−一これは式(I)及
び(又は)(■)なる化合物又はその薬理学的に妥当な
酸付加塩を有効物質として含有する□は人に心臓血管系
疾患の克服又は予防に於て使用することができる。これ
はたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に
於て、狭心症等の克服又は予防に使用することができる
。
投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の
場合に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経
口投与で一日投薬量約0.5〜500mg。
場合に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経
口投与で一日投薬量約0.5〜500mg。
好ましくは1〜100mgが定説である。他の投薬形態
の場合−日没薬量は有効物質の良好な吸収のゆえに類(
I1の量範囲で、すなわち一般に同様に0.5〜100
mg/人である。−日没薬量は一般に数回、たとえば2
ないし4回の投与に分ける。
の場合−日没薬量は有効物質の良好な吸収のゆえに類(
I1の量範囲で、すなわち一般に同様に0.5〜100
mg/人である。−日没薬量は一般に数回、たとえば2
ないし4回の投与に分ける。
式(I)なる化合物の薬理作用はゴドフラニド(God
franid)及びカバ(Kaba)による変性法(A
rch。
franid)及びカバ(Kaba)による変性法(A
rch。
Int、 Parmacodyn、 Ther、196
.(Suppl) 35〜49゜1972)並びにシュ
ーマン(Schumann)等による変法(Nauny
n−5cha+iedeberg’s Arch、 P
harmacol、 289゜409〜418.197
5)に従って確認する。その場合モルモットの右肺動脈
のラセン形条片をカルシウム不合タイロード溶液中で均
衡化後、カリウム40ミリモル/lを用いて減極する。
.(Suppl) 35〜49゜1972)並びにシュ
ーマン(Schumann)等による変法(Nauny
n−5cha+iedeberg’s Arch、 P
harmacol、 289゜409〜418.197
5)に従って確認する。その場合モルモットの右肺動脈
のラセン形条片をカルシウム不合タイロード溶液中で均
衡化後、カリウム40ミリモル/lを用いて減極する。
次いでCaC1□0.5ミリモル/lの添加が筋収縮を
解除する。緩衝物質の緩和作用を1/2 log 10
の等級に分けられた濃度で累加添加して1i!認する。
解除する。緩衝物質の緩和作用を1/2 log 10
の等級に分けられた濃度で累加添加して1i!認する。
濃度作用曲線(横軸ニー log mol/ l緩衝物
質、縦軸二最大筋収縮の抑制%、4〜6の血管条片の平
均値)から濃度を約50%に阻止する(・tCS。9モ
ル/Iり緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られた
IC,。−値を記載する。公知の化合物モルシドミン(
=N−エトキシーカルボニルー3−モルホリノ−シドノ
ンイミン) 〔ドイツ特許公告第1695879号明細
書参照〕に対するIC,。−値:〉3・10−4との比
較で明らかな様に式(I)なる化合物に対する値は著し
く有利である。
質、縦軸二最大筋収縮の抑制%、4〜6の血管条片の平
均値)から濃度を約50%に阻止する(・tCS。9モ
ル/Iり緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られた
IC,。−値を記載する。公知の化合物モルシドミン(
=N−エトキシーカルボニルー3−モルホリノ−シドノ
ンイミン) 〔ドイツ特許公告第1695879号明細
書参照〕に対するIC,。−値:〉3・10−4との比
較で明らかな様に式(I)なる化合物に対する値は著し
く有利である。
モルシ
3 2.4・10−66
2.3・1O−b8
2.0・10−6ドξン 〉3
.0・10−4例1 3− (2,6− シメチルピペリジノ)−4 メチルシドノン イミンヒドロクロリド a ) 2−((2,6−シメチルビペリジノ)アミノ
)プロピオニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルピペリジン7.75g。
2.3・1O−b8
2.0・10−6ドξン 〉3
.0・10−4例1 3− (2,6− シメチルピペリジノ)−4 メチルシドノン イミンヒドロクロリド a ) 2−((2,6−シメチルビペリジノ)アミノ
)プロピオニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルピペリジン7.75g。
水5011d及び濃塩酸5.2mの混合物に、水冷下に
水25m1中に溶解されたシアン化ナトリウム3.9g
及びアセトアルデヒド3.5gを滴下する。溶液のpH
−値を塩酸で7に調整し2反応混合物を2日間室温で攪
拌する。メタノールの除去後、ジクロルメタンを抽出し
、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。2−(
(2,6−シメチルピペリジノ)アミノ)プロピオニト
リル9.2gの残存する残留物を、更に精製することな
く更に加工する。
水25m1中に溶解されたシアン化ナトリウム3.9g
及びアセトアルデヒド3.5gを滴下する。溶液のpH
−値を塩酸で7に調整し2反応混合物を2日間室温で攪
拌する。メタノールの除去後、ジクロルメタンを抽出し
、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。2−(
(2,6−シメチルピペリジノ)アミノ)プロピオニト
リル9.2gの残存する残留物を、更に精製することな
く更に加工する。
b)3−(2,6−シメチルビペリジノ)−4−メチル
シドノンイミンヒドロクロリド a)に記載した中間体8.7g、水50m1及び濃塩酸
4.21dlの混合物に、水冷下に水2〇−中に亜硝酸
ナトリウム3.3gを含有する溶液を滴下する。0℃で
ナトリウム溶液で5に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機相を乾燥し、一部蒸発し、メタノール性塩化水
素溶液100−を加える。更に2時間塩化水素を導入し
、冷間で放置後析出する沈殿を吸引濾取し、濾液を回転
蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン
/メタノール(9:l)でクロマトグラフィー分離する
。3− (2,6−シメチルピペリジノ)−4−メチル
シドノンイミンヒドロクロリド6.7gが得られ、これ
はアセトン/ジエチルエーテルで攪拌し、アセトンから
再結晶した後。
シドノンイミンヒドロクロリド a)に記載した中間体8.7g、水50m1及び濃塩酸
4.21dlの混合物に、水冷下に水2〇−中に亜硝酸
ナトリウム3.3gを含有する溶液を滴下する。0℃で
ナトリウム溶液で5に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機相を乾燥し、一部蒸発し、メタノール性塩化水
素溶液100−を加える。更に2時間塩化水素を導入し
、冷間で放置後析出する沈殿を吸引濾取し、濾液を回転
蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン
/メタノール(9:l)でクロマトグラフィー分離する
。3− (2,6−シメチルピペリジノ)−4−メチル
シドノンイミンヒドロクロリド6.7gが得られ、これ
はアセトン/ジエチルエーテルで攪拌し、アセトンから
再結晶した後。
127℃で分解下に融解する。
例2
3− (2,6−シメチルピベリジノ)−N−エトキシ
カルボニル−4−メチルシドノンイミン 水2〇−及びジクロルメタン10d中に1)に記載した
3−(2,6−シメチルビペリジノ)−4−メチルシド
ノンイミンヒドロクロリドに、水冷下に炭酸水素ナトリ
ウム0.9を加え1次いでジクロルメタン5Inl中に
クロルギ酸エチルエステル0.6gを有する溶液を滴下
し2反応混合物を2時間Q’cで攪拌する。
カルボニル−4−メチルシドノンイミン 水2〇−及びジクロルメタン10d中に1)に記載した
3−(2,6−シメチルビペリジノ)−4−メチルシド
ノンイミンヒドロクロリドに、水冷下に炭酸水素ナトリ
ウム0.9を加え1次いでジクロルメタン5Inl中に
クロルギ酸エチルエステル0.6gを有する溶液を滴下
し2反応混合物を2時間Q’cで攪拌する。
有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−
緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥シ、蒸発する
。残留物をジエチルエーテルでFA拌し、不溶解物を吸
引濾取し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をヘキサ
ンで磨砕し、吸引濾取する。
緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥シ、蒸発する
。残留物をジエチルエーテルでFA拌し、不溶解物を吸
引濾取し、濾液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をヘキサ
ンで磨砕し、吸引濾取する。
収量:3−(2,6−シメチルピベリジノ)−N−エト
キシカルボニル−4−メチルシドノンイミン融点62−
65℃ 例3 3−(2,6−シメチルビペリジノ)−4−ヘキシルシ
ドノンイくンヒドロクロリド a)((2,6−シメチルピベリジノ)アミノ)オクタ
ン酸ニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルピペリジン26.0g。
キシカルボニル−4−メチルシドノンイミン融点62−
65℃ 例3 3−(2,6−シメチルビペリジノ)−4−ヘキシルシ
ドノンイくンヒドロクロリド a)((2,6−シメチルピベリジノ)アミノ)オクタ
ン酸ニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルピペリジン26.0g。
水12〇−及び濃塩酸17.4mfの混合物に、水冷下
に水50d中にシアン化ナトリウム9.95gを有する
溶液及びメタノール20−中にヘプタナル23.1gを
有する溶液を滴下する。pH−値を7に塩酸で調整した
後、2日間室温で攪拌する。溶液をジクロルメタンで抽
出し、−緒にされた有機相を塩酸を含有するρ114−
5の水で洗滌し、乾燥し9回転蒸発器中で蒸発する。2
−((2,6−シメチルーピベリジノ)−アミノ)オク
タン酸ニトリル42.hが得られ、これは更に精製する
ことなく次の工程に使用することができる。
に水50d中にシアン化ナトリウム9.95gを有する
溶液及びメタノール20−中にヘプタナル23.1gを
有する溶液を滴下する。pH−値を7に塩酸で調整した
後、2日間室温で攪拌する。溶液をジクロルメタンで抽
出し、−緒にされた有機相を塩酸を含有するρ114−
5の水で洗滌し、乾燥し9回転蒸発器中で蒸発する。2
−((2,6−シメチルーピベリジノ)−アミノ)オク
タン酸ニトリル42.hが得られ、これは更に精製する
ことなく次の工程に使用することができる。
b) 3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−ヘキ
シルシドノンイミンヒドロクロIJ F a)に記載したア旦ノニトリル中間体42.0g 、水
1001R1及び濃塩酸14.4−を有する混合物に、
水冷下に水30R1中に亜硝酸ナトリウム11゜5gを
有する溶液を滴下する。0℃で2時間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出し、−緒にされた有機相を乾燥し。
シルシドノンイミンヒドロクロIJ F a)に記載したア旦ノニトリル中間体42.0g 、水
1001R1及び濃塩酸14.4−を有する混合物に、
水冷下に水30R1中に亜硝酸ナトリウム11゜5gを
有する溶液を滴下する。0℃で2時間撹拌した後、酢酸
エチルで抽出し、−緒にされた有機相を乾燥し。
一部蒸発する。メタノール80−の添加後、1時間O℃
で塩化水素を導入する。析出する沈殿を吸引濾取し、濾
液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロ
ルメタン/メタノール(9: 1)でクロマトグラフィ
ー分離し、酢酸エチル/アセトニトリルから再結晶する
。
で塩化水素を導入する。析出する沈殿を吸引濾取し、濾
液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロ
ルメタン/メタノール(9: 1)でクロマトグラフィ
ー分離し、酢酸エチル/アセトニトリルから再結晶する
。
収ffi : 3−(2,6−ジメチルピペリジン)−
4−ヘキシルシドノンイミンヒドロクロリド。
4−ヘキシルシドノンイミンヒドロクロリド。
融点144−145℃(分解)。
例4
水401d及びジクロルメタン20d中の3)で記載し
た3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−へキシル
シドノンイミンヒドロクロリド3.6gに、水冷下に炭
酸水素ナトリウム1,8gを加え2次いでジクロルメタ
ン!(ld中にベンゾイルクロリド2.0gを有する溶
液を滴下し1反応混合物を2時間o℃で攪拌する。
た3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−へキシル
シドノンイミンヒドロクロリド3.6gに、水冷下に炭
酸水素ナトリウム1,8gを加え2次いでジクロルメタ
ン!(ld中にベンゾイルクロリド2.0gを有する溶
液を滴下し1反応混合物を2時間o℃で攪拌する。
有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−
緒にされた有機相を乾燥し1回転蒸発器中で蒸発する。
緒にされた有機相を乾燥し1回転蒸発器中で蒸発する。
残留物をシリカゲルでジクロルメタン及びジクロルメタ
ン/メタノール(98: 2)でクロマトグラフィー分
離する。N−ベンゾイル−3−(2,6−ジメチルピペ
リジン)−4−へキシルシドノンイミン1.4gが油状
物として得られる。
ン/メタノール(98: 2)でクロマトグラフィー分
離する。N−ベンゾイル−3−(2,6−ジメチルピペ
リジン)−4−へキシルシドノンイミン1.4gが油状
物として得られる。
例5
3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−イソプロピ
ルシドノンイミンヒドロクロリド a ) 2−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ
)−3−メチルブチロニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルピペリジン6.4g、水
6゜−及び濃塩酸8.6w11の混合物に、水冷下に水
1〇−中にシアン化ナトリウム4.9gを有する溶液及
びメタノール30TId中にイソブチルアルデヒド7.
2gを有する溶液を滴下する。室温で8時間攪拌後、メ
タノールを回転蒸発器で除去し、溶液をジクロルメタン
で抽出する。−緒にされた有機相を、酢酸を含有するp
H5の水で洗滌し、乾燥し、蒸発する。
ルシドノンイミンヒドロクロリド a ) 2−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ
)−3−メチルブチロニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルピペリジン6.4g、水
6゜−及び濃塩酸8.6w11の混合物に、水冷下に水
1〇−中にシアン化ナトリウム4.9gを有する溶液及
びメタノール30TId中にイソブチルアルデヒド7.
2gを有する溶液を滴下する。室温で8時間攪拌後、メ
タノールを回転蒸発器で除去し、溶液をジクロルメタン
で抽出する。−緒にされた有機相を、酢酸を含有するp
H5の水で洗滌し、乾燥し、蒸発する。
2−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ)−3−
メチルブチロニトリル11.2gが残存し、これを更に
精製することなく次の工程に使用する。
メチルブチロニトリル11.2gが残存し、これを更に
精製することなく次の工程に使用する。
b) 3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−イソ
プロピルシドノンイミンヒドロクロリド a)に記載した中間体10.9g、水50m1及び濃塩
酸5.1−の混合物に、水冷下に水20−中に亜硝酸ナ
トリウム4.1gを有する溶液を滴下する。3時間の攪
拌の後に、炭酸水素ナトリウム溶液でpH5に調整し、
酢酸エチルで抽出する。−緒にされた抽出物を乾燥し、
一部蒸発し、メタノール50mを加える。40分塩化水
素を導入する。析出する沈殿を吸引濾取■、濾液を回転
蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン
/メタノール(9:1)でクロマトグラフィー分離する
。アセトンと共に攪拌した後、 3−(2,6−ジメチ
ルピペリジン)−4−イソプロピルシドノンイミンヒド
ロクロリド1.2gを吸引濾取し、これはアセトン/イ
ソプロパツール/ジエチルエーテルから再結晶(&、
110 ℃から分解下に融解する。
プロピルシドノンイミンヒドロクロリド a)に記載した中間体10.9g、水50m1及び濃塩
酸5.1−の混合物に、水冷下に水20−中に亜硝酸ナ
トリウム4.1gを有する溶液を滴下する。3時間の攪
拌の後に、炭酸水素ナトリウム溶液でpH5に調整し、
酢酸エチルで抽出する。−緒にされた抽出物を乾燥し、
一部蒸発し、メタノール50mを加える。40分塩化水
素を導入する。析出する沈殿を吸引濾取■、濾液を回転
蒸発器で濃縮し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン
/メタノール(9:1)でクロマトグラフィー分離する
。アセトンと共に攪拌した後、 3−(2,6−ジメチ
ルピペリジン)−4−イソプロピルシドノンイミンヒド
ロクロリド1.2gを吸引濾取し、これはアセトン/イ
ソプロパツール/ジエチルエーテルから再結晶(&、
110 ℃から分解下に融解する。
例6
4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジン〉−
シドノンイミンヒドロクロリド a) 2−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ)
−3−フェニルプロピオニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルビペリジン12.8g、
水6゜−及び濃塩酸8.6dの混合物に、水冷下に水4
M中に溶解されたシアン化ナトリウム7.4g及びメタ
ノール30ad中に溶解されたフェニルアセトアルデヒ
ド18.0gを滴下する0反応混合物を3日間室温で撹
拌し、ジクロルメタンで抽出する。−緒にされた有機相
を、 pH4−5の酢酸含有水で洗滌し、乾燥し1回転
蒸発器で蒸発する。2−((2,6−ジメチルピペリジ
ノ)アミノ)−3−フェニルプロピオニトリル32.5
gが得られ、これは更に精製することなく更に反応させ
る。
シドノンイミンヒドロクロリド a) 2−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ)
−3−フェニルプロピオニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルビペリジン12.8g、
水6゜−及び濃塩酸8.6dの混合物に、水冷下に水4
M中に溶解されたシアン化ナトリウム7.4g及びメタ
ノール30ad中に溶解されたフェニルアセトアルデヒ
ド18.0gを滴下する0反応混合物を3日間室温で撹
拌し、ジクロルメタンで抽出する。−緒にされた有機相
を、 pH4−5の酢酸含有水で洗滌し、乾燥し1回転
蒸発器で蒸発する。2−((2,6−ジメチルピペリジ
ノ)アミノ)−3−フェニルプロピオニトリル32.5
gが得られ、これは更に精製することなく更に反応させ
る。
b)4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジン
)シドノンイミンヒドロクロリド a)に記載した中間体32.0g、水60m1及び濃塩
酸10.6−の混合物に、水冷下に水20d中に亜硝酸
ナトリウム8.6gを有する溶液を滴下する。テトラヒ
ドロフラン30dの添加後、2時間O℃で攪拌し。
)シドノンイミンヒドロクロリド a)に記載した中間体32.0g、水60m1及び濃塩
酸10.6−の混合物に、水冷下に水20d中に亜硝酸
ナトリウム8.6gを有する溶液を滴下する。テトラヒ
ドロフラン30dの添加後、2時間O℃で攪拌し。
酢酸エチルで抽出する。−緒にされた抽出物を。
乾燥し1.一部蒸発し、メタノール性塩化水素溶液10
0−を加える。2時間水冷下に塩化水素を導入する。析
出する沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し。
0−を加える。2時間水冷下に塩化水素を導入する。析
出する沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し。
シリカゲルでジクロルメタン/メタノール(9: 1)
でクロマトグラフィー分離する。イソプロパツールとジ
エチルエーテルと共に攪拌した後、4−ベンジル−3−
(2,6−ジメチルピペリジン)シドノンイミンヒドロ
クロリド9.2gが得られ、これはアセトンから再結晶
後153℃で融解する。
でクロマトグラフィー分離する。イソプロパツールとジ
エチルエーテルと共に攪拌した後、4−ベンジル−3−
(2,6−ジメチルピペリジン)シドノンイミンヒドロ
クロリド9.2gが得られ、これはアセトンから再結晶
後153℃で融解する。
例7
4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジン)−
N−エトキシカルボニルシドノンイミン 水4011i及びジクロルメタン2Od中の6)に記載
した4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジン
)シドノンイミンヒドロクロリド3gに、水冷下に炭酸
水素ナトリウム1.6gを加え1次いでジクロルメタン
1〇−中にクロルギ酸エチルエステル1.2gを有する
溶液を滴下し2反応混合物を2時間O℃で攪拌する。有
機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−緒
にされた有機相を乾燥し9回転蒸発器中で蒸発する。残
留物をジエチルエーテルで磨砕すると同時に結晶化する
。
N−エトキシカルボニルシドノンイミン 水4011i及びジクロルメタン2Od中の6)に記載
した4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジン
)シドノンイミンヒドロクロリド3gに、水冷下に炭酸
水素ナトリウム1.6gを加え1次いでジクロルメタン
1〇−中にクロルギ酸エチルエステル1.2gを有する
溶液を滴下し2反応混合物を2時間O℃で攪拌する。有
機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−緒
にされた有機相を乾燥し9回転蒸発器中で蒸発する。残
留物をジエチルエーテルで磨砕すると同時に結晶化する
。
収量:4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジ
ン)N−エトキシカルボニルシドノンイミン。
ン)N−エトキシカルボニルシドノンイミン。
融点94−96℃。
例8
3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−(2−フェ
ニルエチル)シドノンイミン−ヒドロクロリドa) 2
−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ)−4−フ
ェニルブチロニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルビペリジン12.8g、
水6〇−及び濃塩酸9.4dの混合物に、水冷下に水2
〇−中にシアン化ナトリウム5.4gを有する溶液及び
メタノール15d中に3−フェニルピロピオンアルデヒ
ド14.7gを有する溶液を滴下する。pH−値を塩酸
で7に調整し9反応混合物を3日間室温で攪拌する。ジ
クロルメタンで抽出し、−緒にされた抽出物をpH4の
塩酸含有水で洗滌し、乾燥し2回転蒸発器で蒸発する。
ニルエチル)シドノンイミン−ヒドロクロリドa) 2
−((2,6−ジメチルピペリジン)アミノ)−4−フ
ェニルブチロニトリル 1−アミノ−2,6−シメチルビペリジン12.8g、
水6〇−及び濃塩酸9.4dの混合物に、水冷下に水2
〇−中にシアン化ナトリウム5.4gを有する溶液及び
メタノール15d中に3−フェニルピロピオンアルデヒ
ド14.7gを有する溶液を滴下する。pH−値を塩酸
で7に調整し9反応混合物を3日間室温で攪拌する。ジ
クロルメタンで抽出し、−緒にされた抽出物をpH4の
塩酸含有水で洗滌し、乾燥し2回転蒸発器で蒸発する。
2−((2,6−シメチルーピペリジノ)アミノ)−
4−フェニルブチロニトリル28.9gが得られ、これ
を更に精製することなく次の工程で使用する。
4−フェニルブチロニトリル28.9gが得られ、これ
を更に精製することなく次の工程で使用する。
b) 3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−(2
−フェニルエチル)シドノンイミンヒドロクロリドa)
に記載したアミノブチロニトリル28.6g、水50ポ
及び濃塩酸8.6−の混合物に、水冷下に水2〇社中に
亜硝酸ナトリウム6.9gを有する溶液を滴下する。0
℃で2時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、−緒にさ
れた有機相を乾燥し、一部蒸発し。
−フェニルエチル)シドノンイミンヒドロクロリドa)
に記載したアミノブチロニトリル28.6g、水50ポ
及び濃塩酸8.6−の混合物に、水冷下に水2〇社中に
亜硝酸ナトリウム6.9gを有する溶液を滴下する。0
℃で2時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、−緒にさ
れた有機相を乾燥し、一部蒸発し。
メタノール性塩化水素溶液100mを加える。1時間水
冷下に塩化水素を導入し、溶液を回転蒸発器中で蒸発し
、残留物をジエチルエーテル及びアセトニトリルと共に
攪拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を回転蒸発器中で蒸発
し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン/メタノール
(9: 1)でカラムクロマトグラフィー分離する。ア
セトニトリル/アセトンから再結晶後、融点158−1
60℃の3−(2,6−シメチルクロリド9.6gが得
られる。
冷下に塩化水素を導入し、溶液を回転蒸発器中で蒸発し
、残留物をジエチルエーテル及びアセトニトリルと共に
攪拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を回転蒸発器中で蒸発
し、残留物をシリカゲルでジクロルメタン/メタノール
(9: 1)でカラムクロマトグラフィー分離する。ア
セトニトリル/アセトンから再結晶後、融点158−1
60℃の3−(2,6−シメチルクロリド9.6gが得
られる。
例9
水3〇−及びジクロルメタン15−中に8)で記載した
3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−(2−フェ
ニルエチル)シドノンイミンヒドロクロリド3.0gに
。
3−(2,6−ジメチルピペリジン)−4−(2−フェ
ニルエチル)シドノンイミンヒドロクロリド3.0gに
。
水冷下に炭酸水素ナトリウム1.6gを加え1次いでジ
クロルメタン5Mi中にベンゾイルクロリド1.4gを
有する溶液を滴下する。2時間O℃で撹拌し。
クロルメタン5Mi中にベンゾイルクロリド1.4gを
有する溶液を滴下する。2時間O℃で撹拌し。
有機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出し、−
緒にされた有機相を乾燥し7回転蒸発器中で蒸発する。
緒にされた有機相を乾燥し7回転蒸発器中で蒸発する。
ヘキサンから残留物を再結晶して。
融点97−88℃のN−ベンゾイル−3−(2,6−ジ
メチルピペリジン)−4−(2−フェニルエチル)−シ
ドノンイミン2.6gを生じる。
メチルピペリジン)−4−(2−フェニルエチル)−シ
ドノンイミン2.6gを生じる。
次の例A−Fに薬学的調製物を記載する。
班A
カプセルあたり有効物室5mgを含有するゼラチン軟カ
プセル 盈1コ巨□□□4なユ 有効物質 5 mgヤシ脂
から分留されたトリグリ セリドー混合物 150 mgカプ
セル内容物 155 mg斑」 −あたり有効物質1mgを含有する注射溶液旦亙亙□ 有効物質 1.0 mgポ
リエチレングリコール400 0.3 m塩化
ナトリウム 2.1ml注射用水
全量 1−氾 5−あたり有効物’it 3mgを含有するエマルシヨ
ン エマルジョン100dあた 有効物質 0.06 g中性
油 適宜ナトリウムカル
ボキシメチル セルロース 0.68ポリオキ
シエチレン−ステアラート 適宜グリセリン純粋
0.2〜2.0 g嗜好料
適宜水(脱塩又は蒸溜された) 全
’Ffk 100mf坐剤あたり有効物質4Il1gを
含有する直腸薬剤坐剋蚤立□ 有効物71 4rng坐剤
基剤 全量 2g斑」 錠剤あたり有効物質2mgを含有す°る錠剤錠剤あたり 有効物質 2□8ラクター
ト (微粉砕) 2涌gトウモロコシ
でんぷん(白色) 150 mg乳糖 微結晶セルロース 50 mgポリビ
ニルピロリドン 20 mgステアリン
酸マグネシウム 2 mgナトリウムカルボ
キシメチルでんぷん」L山11 mg 貝」 糖衣丸あたり有効物’l longを含有する糖衣丸豊
衣A亙しユ 有効物質 1 tsgトウ
モロコシでんぷん 100 mg乳糖
60 mgS−リン酸カ
ルシウム 30 mg可溶性でんぷん
3□8ステアリン酸マグネシウ
ム 2 Bコロイドのケイ酸
−(」盈00 mg
プセル 盈1コ巨□□□4なユ 有効物質 5 mgヤシ脂
から分留されたトリグリ セリドー混合物 150 mgカプ
セル内容物 155 mg斑」 −あたり有効物質1mgを含有する注射溶液旦亙亙□ 有効物質 1.0 mgポ
リエチレングリコール400 0.3 m塩化
ナトリウム 2.1ml注射用水
全量 1−氾 5−あたり有効物’it 3mgを含有するエマルシヨ
ン エマルジョン100dあた 有効物質 0.06 g中性
油 適宜ナトリウムカル
ボキシメチル セルロース 0.68ポリオキ
シエチレン−ステアラート 適宜グリセリン純粋
0.2〜2.0 g嗜好料
適宜水(脱塩又は蒸溜された) 全
’Ffk 100mf坐剤あたり有効物質4Il1gを
含有する直腸薬剤坐剋蚤立□ 有効物71 4rng坐剤
基剤 全量 2g斑」 錠剤あたり有効物質2mgを含有す°る錠剤錠剤あたり 有効物質 2□8ラクター
ト (微粉砕) 2涌gトウモロコシ
でんぷん(白色) 150 mg乳糖 微結晶セルロース 50 mgポリビ
ニルピロリドン 20 mgステアリン
酸マグネシウム 2 mgナトリウムカルボ
キシメチルでんぷん」L山11 mg 貝」 糖衣丸あたり有効物’l longを含有する糖衣丸豊
衣A亙しユ 有効物質 1 tsgトウ
モロコシでんぷん 100 mg乳糖
60 mgS−リン酸カ
ルシウム 30 mg可溶性でんぷん
3□8ステアリン酸マグネシウ
ム 2 Bコロイドのケイ酸
−(」盈00 mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中 R^1は水素原子又は残基−COR^7、 R^2はC−原子数1〜8のアルキル基又はアルキル基
がC−原子数1〜4及びアリール残基がC−原子6−1
2の場合により置換されたアラルキル基、 R^3、R^4、R^5、R^6は水素原子又はC−原
子数1〜4のアルキル基、 R^7はC−原子数1〜4の脂肪族残基−これはC−原
子数1〜3のアルコキシ基によって置換されていてよい
−、C−原子数5〜7の 環状脂肪族残基、C−原子数7〜14の二環状脂肪族残
基、C−原子数7〜16の三環状脂肪族残基、C−原子
数1〜6のアルコキシ基、C−原子数6〜10のアリー
ルオキシ基、ハロ全体がC−原子数2〜7のアルコキシ
カルボニル基、C−原子数6〜10のアリール残基;ハ
ロゲン原子1〜3個及び(又は)C−原子数1〜3のア
ルキル基1〜3個及び(又は)C−原子数1〜3のアル
コキシ基1〜3個及び(又は)ニトロ基1又は2個によ
ってモノ−、ジ−又はトリ置換されたC−原子数6〜1
0のアリール残基を示し、但しこの場合残基R^3、R
^4、R^5、R^6のうちの少なくとも2個はアルキ
ル基である。) なる置換された3−アミノシドノンイミン及びその薬理
学的に妥当な酸付加塩。 2)R^2はC−原子数1〜8、好ましくは1〜6のア
ルキル基又はアルキル基がC−原子数1〜4、好ましく
は1又は2のフエナルキル基を示す請求項1記載の置換
された3−アミノシドノンイミン。 3)残基R^3、R^4、R^5、R^6のうちの2個
はアルキル基、特に残基R^3又はR^4のうちの1個
及び残基R^5又はR^6のうちの1個はアルキル基、
好ましくはメチル基である請求項1又は2記載の置換さ
れた3−アミノシドノンイミン。 4)4−ベンジル−3−(2,6−ジメチルピペリジノ
)シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 5)3−(2,6−ジメチルピペリジノ)−4−(2−
フエネチル)シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な
酸付加塩、特にそのヒドロクロリド。 6)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^2、R^3、R^4、R^5及びR^6は請
求項1に記載した意味を有する。) なる化合物を環化して一般式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I a) (式中R^2、R^3、R^4、R^5及びR^6は上
述の意味を有する) なる化合物−これは酸付加塩の形でも存在することがで
きる−となし、場合により酸付加塩から遊離化合物を単
離し、請求項1に記載された式( I )なる化合物(R
^1=−COR^7)を製造する場合、式( I a)な
る化合物又はその酸付加塩を残基−COR^7を導入す
るアシル化剤でアシル化し、得られた化合物を場合によ
り酸付加塩に変えることを特徴とする、請求項1記載の
化合物の製造方法。 7)環化を溶剤又は分散剤中で0〜40℃、好ましくは
0〜20℃の温度で、水性溶液の形でpH−値を3以下
に調整する環化剤によって実施する請求項6記載の方法
。 8)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (II) (式中R^2、R^3、R^4、R^5及びR^6は請
求項1に記載した意味を有する。) なるN−置換されたN−ニトロソ−アミノアセトニトリ
ル及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 9)a)一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼ (IV) (式中R^2、R^3、R^4、R^5及びR^6は請
求項1に記載した意味を有する。) なる化合物をニトロソ化する又は b)式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I a) (式中R^2、R^3、R^4、R^5及びR^6は上
述の意味を有する。) なる置換された3−アミノシドノンイミンの酸付加塩と
塩基とを反応させることを特徴とする、請求項8記載の
式(II)なる化合物の製造方法。 10)薬理学的有効物質として請求項1記載の置換され
た3−アミノシドノンイミン及び(又は)その薬理学的
に妥当な酸付加塩1又は数種及び(又は)請求項8記載
のN−置換されたN−ニトロソ−アミノアセトニトリル
及び(又は)その薬理学的に妥当な酸付加塩1又は数種
を、薬理学的に妥当な担体及び(又は)添加物及び場合
により更に他の治療上有効な物質1又は数種と共に薬学
的調製物の製造に使用する方法。 11)有効物質として請求項1記載の置換された3−ア
ミノシドノンイミン及び(又は)その薬理学的に妥当な
酸付加塩1又は数種及び(又は)請求項8記載のN−置
換されたN−ニトロソ−アミノアセトニトリル及び(又
は)その薬理学的に妥当な酸付加塩1又は数種を、薬理
学的に妥当な担体及び(又は)添加物及び場合により更
に他の治療上有効な物質1又は数種と共に含有する薬学
的調製物。
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