JPH01216990A - 置換された３―アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式（１） ％式％ （式中 Ａは残基−ＣＯＺ−１−０−、−５（０）ｌｌ−Ｎ（Ｒ
３）−又は直接結合、 Ｒ１は水素原子、ニトロソ（−ＮＯ）基又は残基−ＣＯ
Ｒ’、Ｒ２又はＲ３はＣ−原子数１〜４のアルキル基又
はアルキル基がＣ−原子数１〜４のフェニルアルキル基
、 Ｒ４はＣ−原子数１〜６の脂肪族残基−これはＣ−原子
数１〜６のアルコキシ基又はＣ−原子数４までの脂肪族
チオ残基によって置換されていてよい−、Ｃ−原子数５
〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂
肪族残基、Ｃ−原子数７〜１６の二環状脂肪族残基、Ｃ
−原子数１〜１８のアルコキシ基−これはＣ−原子数１
〜６のアルコキシ基によって置換されていてよい−Ｃ−
原子数６〜１０の了り−ルオキシ基、全体がＣ−原子数
２〜７のアルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜１０
のアリール残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ
−原子数１〜４のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−
原子数１〜４のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニト
ロ基１又は２個及び（又は）水酸基１又は２個及び（又
は）Ｃ−原子数１〜４のアルキルカルボニルオキシ基１
又は２個及び（又は）　Ｃ−原子数１〜４のアルキルチ
オ基１ないし３個及び（又は）トリフルオルメチル基１
個及び（又は）イミダゾリル残基１個によって七ノー、
ジー又はトリ置換されたＣ−原子数６〜ｌＯのアリール
残基、イミダゾリル基、ピリジル基、チエニル基、スチ
リル基、 ｎは０，１又は２の数を示す。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

更に本発明は本発明による化合物（Ｉ）の製造方法及び
その使用法に関する。

八が残基−ＣＨｚ−１−０−、−５（０）ｎ又は−ＮＣ
Ｒ’）を示す場合、シドノンイミンの３位にペテロ原子
１個（Ｎ）又はへテロ原子２個（Ｎ、０又はＮ、Ｓ又は
Ｎ、Ｎ）を有するペテロ環状６員環の残基−これはここ
に示した様に置換されている−がある。＾が直接結合を
示す場合、シドノンイミンの３位に２，５−位がジ置換
されたピロリジン残基がある。

脂肪族残基、チオ残基、アルキル基及びアルコキシ基は
直鎮状又は分枝状であってよい。このことはこれらがそ
の他の残基の置換基として、たとえばアリール残基に対
する置換基として、又は他の残基と一緒に、たとえばフ
ェナルキル基としてアルコキシカルボニル基として、ア
ルキルカルボニルオキシ基として又はアルコキシアルコ
キシ基としである場合にもあてはまる。

Ａが意味する直接結合及び二価の残基、−ＣＩ！２−１
−〇−及び−５（０，）−が好ましい。このうち残基−
ＣＨ２−が特に好ましい。

Ｒ２及びＲ３が意味するアルキル基−又はフェナルキル
基は同−又は異なっていてもよい。残基Ｒ２は相互にシ
ス位にあるのが好ましい。

Ｒ２及び（又は）　Ｒ３が意味する適するフェナルキル
基の例はベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニル
−プロピル基、３−フェニル−ブチル基である。

Ｒ２及び（又は）Ｒ３が意味する適するアルキル基とし
てたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル
基である。Ｒ２及び（又は）Ｒ３に関してはメチル基が
好ましい。

Ｒ４が意味する脂肪族残基として特にＣ−原子数１〜４
のアルキル基が挙げられる。Ｒ４が意味する脂肪族残基
、特にアルキル基はＣ−原子数１〜６、特に１〜４、好
ましくは１〜３のアルコキシ基によって置換されていて
もよい　Ｒ４が意味することができるアルキル−及びア
ルコキシアルキル基の例として次のものが挙げられる：
メチル基；エチル基：ｎ−プロピル基；ｉ−プロピル基
Ｈｎ−１ｉ−１Ｓ−及びむ−ブチル基；ｎ−及びｉ−ペ
ンチル基；ｎ−及びｉ−ヘキシル基；メトキシ−、エト
キシ−１ｎ−プロポキシ−１ｉ−プロポキシ−１ｎ−ブ
トキシ−１ｉ−ブトキシ−メチル基；２−メトキシ−１
２−エトキシ−１２−ｎ−プロポキシ−１２−１−プロ
ポキシ−１２−ｎ−ブトキシ−エチル基；　２−メトキ
シ−１３−エトキシ−１３−ｎ−プロポキシ−１３−１
−プロポキシ−プロピル基又は−ｉミープロピル。Ｒ４
が意味する脂肪族残基、特にアルキル基はＣ−原子４個
までを有する脂肪族置換されたチオ残基で置換されてい
てもよい。この様な脂肪族チオ残基は、たとえばＣ−原
子数１〜４のアルキルチオ残基、たとえばメチル−、エ
チル−１ｎ−プロピル−１ｉ−プロピル−１ｎ−ブチル
−１ｔ−ブチル−チオ基、好ましくはアリルチオ（ＣＨ
ｚ・ＣＨ−ＣＨ，−５−）基である。

Ｒ４が意味する環状脂肪族残基として、殊にＣ−原子数
５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、好
ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。Ｒ４が意味す
る二環状脂肪族残基として特に２゜６．６−トリメチル
ビシクロ（３，１，１）へブタン−３−イル（＝ビナニ
ルー３）が挙げられる。Ｒ４が意味する二環状脂肪族残
基として特にトリシクロ（３，３，１，１’°７）デカ
ン−１−イル（＝アダマントー１−イル）が挙げられる
。

アルコキシ基に関するアルコキシ置換基は特にＣ−原子
１〜４個を有する。Ｒ４が意味することができるアルコ
キシ基及びアルコキシアルコキシ基としてたとえば次の
ものが挙げられる：メトキシ基；エトキシ基；ｎ−及び
ｉ−プロポキシ基；ｎ−１ｉ−１Ｓ−及びｔ−ブトキシ
基；ｎ−ペンチルオキシ基；ｉ−へキシルオキシ基；ｎ
−オクチルオキシ基；ｎ−ドデシルオキシ基；ｎ−ヘキ
サデシルオキシ基；ｎ−ヘプタデシルオキシ基；ｎ−オ
クタデシルオキシ基：メトキシ−、エトキシ−１ｎ−プ
ロポキシ−１ｉ−プロポキシ−１ｎ−ブトキシ−メトキ
シ基；２〜メトキシ−１２−エトキシ−１２−ｎ−プロ
ポキシ−１２−１−プロポキシ−エトキシ基；３−メト
キシ−１３−エトキシ−１３−ｎ−プロポキシ−１３−
１−プロポキシ−プロポキシ基；４−メトキシ−１４−
エトキシ−１４−ｎ−プロポキシ−１３−プロポキシ−
１４−ｎ−ブトキシ−ブトキシ基。

Ｒ４が意味するアルコキシカルボニル基はＣ−原子数２
〜５個を有するのが好ましい。これに関する例として次
のものが挙げられる：メトキシー、エトキシ−１ｎ−プ
ロポキシ−１ｉ−プロポキシ−２ｎ−ブトキシ−１ｉ−
ブトキシ−カルボニル基。Ｒ４が意味するアルコキシカ
ルボニル基として特にエトキシカルボニル基が挙げられ
る。

Ｒ４が意味する置換及び非置換アリール残基としてたと
えばα−又はβ−ナフチル基、特にフェニル基が挙げら
れる。Ｒ４が意味するアリールオキシ基としてたとえば
α−又はβ−ナフトキシ基、特にフェノキシ基が挙げら
れる。Ｒ４が意味するアリール残基はモノ−、ジー又は
トリー置換されていてよい。この場合しかしまたトリ置
換に於て最高２個のニトロ基しか存在することができな
い。それはたとえば２−メチル−４，６−シニトロフエ
ニル基及び２−クロル−６−メチル−４−ニトロフェニ
ル基である。かさばった置換基の場合、場合によりジー
又はモノ置換１個しかできない。アリール残基に対する
ハロゲン置換基としてたとえばフルオル−、クロル−及
びブロム原子が挙げられる。アリール残基、特にフェニ
ル基に関するアルキルカルボニルオキシ置換基としてた
とえば次のものが挙げられる：アセトキシ基、プロピオ
ニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、ｉ−ブチリルオ
キシ基。

Ｒ４が意味する、場合により置換されたアリール残基と
して次のものが挙げられる：フェニル基、２−１３−又
は４−メチル−１−エチル−１−ｎ−プロピル−１−１
−プロピル−フェニル基；２−１３−又は４−メトキシ
−１−エトキシ−１−ｎ−プロポキシ−１−１−プロポ
キシ−フェニル基；　２−１３−又は４−フルオル−１
−クロル−又は−ブロム−フェニル基；２−１３−又は
４−ニトロフェニル基；２−１３−又は４−ヒドロキシ
フェニル基；２−１３−又は４−アセトキシ−１−プロ
ピオニルオキシ−１−ｎ−ブチリルオキシ−フェニル基
；　２．３−１２，４−１２．５−文は２，６−シメチ
ルーージエチルージプロピル〜フェニル５；　２−又は
３−メチル−４−クロルフェニル基；２−又は３−エチ
ル−４−フルオルフェニル基；２−クロル−４−エチル
フェニル基；２−ブロム−４−ｉ−プロピルフェニル基
；　２．６−ジェトキシ−４−クロルフェニル基；　２
．３．４−１３，４゜５−１又は２．３．５−　）リメ
チルー、−トリエチル−１−トリプロピル−１−トリメ
トキシ−１−トリエトキシ−又は−トリプロポキシ−フ
ェニル基；２−ヒドロキシ−３−、−４−又は−５−ク
ロルフェニル基；２−メチル−３−、−４〜又は−５−
アセトキシ−フェニル基。

Ｒ４が意味する置換されたアリール残基として特に次の
ものが挙げられる：メチルフェニル（・トリル）基、メ
トキシフェニル基及びクロルフェニル基。Ｒ４が意味す
るイミダゾリル基は１−イミダゾリル基が好ましい。

Ｒ４に関しては次のものが好ましい：メチルー、エチル
−、シクロヘキシル−、フェニル−１４−クロルフェニ
ル−１４−メトキシフェニル−、メトキシ−、エトキシ
−１ｎ−プロポキシ−１ｉ−プロポキシ−１ｎ−デシル
オキシ−１ｎ−オクタデシルオキシ−１２−ｎ−プロポ
キシ−エトキシ−１２−１−プロポキシ−エトキシ−１
ｎ−ブトキシメチル−１２−ｎ−ブトキシ−エトキシ−
及びアリルチオメチル基。

ｎは２つの数が好ましい。

好ましい式（Ｉ）なる化合物は、Ａが直接結合、−ＣＨ
，ｉ−又は−５（ＯＺ）−１Ｒｔがメチル基、Ｒ１が水
素原子、−ＮＯ、−ＣＯＲ’（Ｒ’・メチル−、エチル
−、メトキシ−、エトキシ−１ｎ−及びｉ−プロポキシ
−、フェニル−、シクロへキシル−、アリルチオメチル
−１ｎ−ブトキシメチル−１２−ｎ−ブトキシ−エトキ
シ基）を示すものである。

一般式（１）なる化合物は、−数式（Ｔｌ）／ ＼ （式中角及びＲ２は上述の意味を有する。）なる化合物
を環化して一般式（Ｉａ） Ｉ？２ ／ なる化合物となし、次いでこれを又はその酸付加塩を式
（１）なる化合物（Ｒ’・−ＣＯＲ’）を製造する場合
、残基−ＣＯＲ’を導入するアシル化剤でアシル化し、
あるいは弐（１）なる化合物（Ｒ’＝−ＮＯ）を製造す
る場合ニトロソ化し得られた化合物を場合により薬理学
的に妥当な酸付加塩に変えることによって製造すること
ができる。

化合物（ＩＩ）の化合物（Ｉａ）への環化を、適する有
機−又は無機の溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化剤の添
加下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、好ましく
は０〜２０℃の温度で実施する。

環化剤として水性溶液中でｐＨ−値を３又はそれ以下に
調整するもの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸
、たとえば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素
、しかもまた強有機酸、たとえばスルホン酸又はトリフ
ルオル酢酸が適当である。環化を通常水冷下で実施する
。環化剤をたとえば式（Ｉ［）なる化合物１モルあたり
０．１〜１０モル、好ましくは１〜５モルを使用する。

環化剤を通常過剰に使用する。特に反応混合物中に通常
飽和するまで導入される環化剤として塩化水素の使用が
好都合である。環化で通常化合物（Ｉａ）の対応する酸
付加塩が得られる。

適する溶剤分散剤又は希釈剤はたとえばアルコール、Ｃ
−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好ましくはＣ
−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノール、エ
タノール、ｉ−及びｎ−プロパツール、１−１Ｓ−及び
ｔ−ブタノール、ロー、１−１Ｓ−１ｔ−ペンタノール
、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、２−エチ
ルヘキサノール、イソオクチルアルコールシクロペンタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノー
ル（混合）、ベンジルアルコール；エーテル、特に１分
子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たとえばジ
エチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、ジ−ｎ−
プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エーテル、
メチル−ｎ−ブチル−エーテル、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−ブチル−エ
ーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１
．２−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチル−
エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジメチル−エ
ーテル、たとえばテトラヒドロ又はペンタグリメ；カル
ボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−原子を２
〜１０個有するもの、たとえばギ酸−メチル−１−エチ
ル−Ｊ−ブチル−又は−イソブチル−エステル、酢酸−
メチル−１−エチル−１−プロピル−１−イソプロピル
−１−ブチル−１−イソブチル−又は−Ｓ−ブチルー１
−アミルー１−イソアミル−１−へキシル−１−シクロ
へキシル−又はベンジル−エステル、プロピオン酸−メ
チル−１−エチル−又は−ブチル−エステル；ケトン、
特に１分子中にＣ−原子を３〜１０個有するもの、たと
えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ−プロ
ピルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘ
キサノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピ
ルケトン、ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン
、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、ジメチ
ルシクロヘキサノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン
；脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−
及び高沸点石油エーテル、スペシャルベンジン及びテス
トベンジン；環状脂肪族炭化水素、たとえばシクロベン
クン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラ
リン、デカリン；芳香族炭化水素、たとえばペンゾール
、ドルオール、０−１ｌｌ＋−及びｐ−キジロール、エ
チルペンゾール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香族炭
化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、１．２−ジクロルエタン、クロルベンゾール
、ジクロルペンゾール；ヘキサメチルリン酸トリアミド
；スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシド；テト
ラメチレンスルオン；水である。種々の溶剤又は分散剤
の混合物も使用することができる。

たとえば水／メタノール又は好ましくは酢酸エチルエス
テル−メタノールである。

式（Ｉａ）なる化合物はＲ１が水素原子を示す場合、−
数式（１）なる本発明による化合物である。

残基Ｒ’＝−ＣＯＲ’を導入するための式（Ｉａ）なる
化合物−これは酸付加塩の形で存在することもできる−
のアシル化を、公知方法で式（Ｉ［［）％式％（） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。）なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。

式（ＩＩ［）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子、好
ましくは−Ｃｔ又は−Ｂｒ　；　−ＯＨ；　−０−アル
キル、特にＣ−原子数１〜５のもの；−０−アリール（
但しアリール残基は特にフェニル基であり、これはアル
キル基、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１−又
は数回置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニト
ロフェニル−又はニトロフェニル基である。）　；　−
０−ＧＯ−Ｒ’、−０−ＧＯ−０−アルキル、特にアル
キル基がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５員
環が少なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール又はベ
ンズアゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基である
。

アシル化を液相中で不活性溶剤、分散剤又は希釈剤の存
在下に又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは攪拌下で
実施するのが好ましい。

アシル化に於て式（Ｉａ）なる化合物と式（Ｉ［Ｉ）な
るアシル化剤とのモル割合は理論上１：１である。

式（Ｉ［Ｉ）なるアシル化剤を僅かにモル過剰で使用す
るのが有利である。３０モル％までの過剰が一般に十分
である。すなわち式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩ［）
なるアシル化剤とのモル割合は通常１：（１〜１．３）
、好ましくは１：（１〜１．２）である。アシル化反応
で酸を離脱する場合、酸捕捉剤、たとえば水酸化アルカ
リ、たとえば水酸化−ナトリウム、−カリウム又は−リ
チウム、第三有機アミン、たとえばピリジン又はトリエ
チルアミン、炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえ
ばソーダ又は重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸の
アルカリ塩、たとえば酢酸ナトリウムの添加が好ましい
。アシル化反応に於て適する触媒、たとえば４−ジメチ
ルアミノピリジンを添加してもよい。

アシル化を原則的に一１０℃から使用される溶剤、分散
剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うことができる。多
くの場合反応を０〜５０℃、特に０〜３０℃で、好まし
くは室温で実施する。

式（ＩＩ［）なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである：Ｘ・ハロゲンの場合酸ハロ
ゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニ
ド及びクロルギ酸エステルが好ましい；−ＯＨの場合カ
ルボン酸；−０−アルキル及び−〇−アリールの場合エ
ステル、そのうちトリル−１２，４−ジニトロ−又は４
−ニトロフェニルエステル−基が好ましい、　−〇−Ｃ
Ｏ−Ｒ’の場合無水物、　−ｏ−ｃｏ−ｏ−アルキルの
場合混合されたカルボン酸−炭酸一無水物：又はヘテロ
環状アミド又はアゾリド、特にＮ、　Ｎ’−カルボニル
ジアゾール、たとえばＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール、２．２”−カルボニル−ジトリアゾール（１，
２，３）　、１．１’−カルボニル−ジトリアゾール（
１，２，４）　、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、２
．２’−カルボニル−ジトリアゾール（たとえばＨ，Ａ
、シュタブ（Ｓｔａａｂ）　、Ｍ、リューキング（Ｌｉ
ｉｃｋｉｎｇ）及びＰ、）１．デュール（Ｄｉｉｒｒ）
、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

」紅（１９６２）　、第１２７５頁以下、Ｈ，Ａ、シュ
タブ及びＡ、マンシュレック（Ｍａｎｎｓｃｈｒｅｃｋ
）　、、　Ｃｈｅ＋ａ、　　Ｂｅｒ。

」屓（１９６２）　、第１２８，１頁以下、　Ｈ，Ａ、
シュタブ及びＷ、ロール（Ｒｏｈｒ）、“製造有機化学
の新しい方法”中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）と
の合成”、第Ｖ巻、ヘミ−出版、１９６７、第５３頁以
下、特に第６５〜６９頁参照）。式（Ｉ［［）なるアシ
ル化剤は公知方法で製造することができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合、次の活性
剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポテ
ンシャルを高める又は活性化するあるいはカルボン酸を
その場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物との反応
直前に式（ＩＩＩ）なる反応性カルボン酸誘導体に変え
るという課題を有する。

この様な活性剤はたとえば次のものが適当である：Ｎ、
Ｎ”−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも１
個の第二又は第三アルキル基を有する場合、たとえばジ
イソプロピル−、ジシクロへキシル−又はＮ−メチル−
Ｎ’　−ｔ、ブチルカルボジイミド（Ｍｅｔｈｏｄｉｃ
ｕｍ　Ｃｈｉｍｉｃｕｎ＋、　Ｇ、　Ｔｈｉｅｍｅ出版
、シュッツガルト、第６巻、（１９７４）、第６８２／
６８３頁、及びボウベンヴエイル、有機化学の方法、第
８巻、（１９５２）、第５２１１５２２頁参照）；炭酸
誘導体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特に
アルキル基がＣ−原子数１〜５のもの（たとえばテトラ
ヘドロンレター２４（１９８３）、３３６５〜３３６８
参照）；炭酸エステル、たとえばＮ、　Ｎ’−ジサクシ
ンイミドーカルボナート、シフタルイミド−カルボナー
ト、１．１’−（カルボニルオキシ）ジベンゾトリアゾ
ール又はジー２−ピリジル−カルボナート　（たとえば
テトラヘドロンレター、第２５巻、Ｎｏ、４３．４９４
３−４９４６参照）、場合により適当な触媒、たとえば
４−ジメチルアミノピリジンの存在下に使用する。更に
活性剤としてＮ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、たとえ
ばＮ、　Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、２．２゛
カルボニル−ジトリアゾール（１，２，３）　、１．１
’−カルボニル−ジトリアゾール（１，２，４）　、Ｎ
、Ｎ’−カルボニルジアゾール、２．２′−カルボニル
〜ジテトラゾール、Ｎ、　Ｎ’−力ルボニル−ジベンズ
イミダゾール又はＮ、Ｎ“−カルボニルジベンズトリア
ゾールが適する（たとえばＨ，Ａ、　５ｔａａｂ、　Ｍ
、　ＬｆＪｅｋｉｎｇ及びＦ、Ｈ，Ｄｔｉｒｒ、上記に
引用；　Ｈ，Ａ、　５ｔａａｂ及びＭ、Ｍａｎｎｓｃｈ
ｒｅｃｋ上記に引用；　Ｈ，Ａ、　５ｔａａｂ及び也Ｒ
ｏｈｒ上記に引用参照）。Ｎ、　Ｎ’−カルボニル−ジ
アゾールとしてしばしば市販のＮ、　Ｎ’−カルボニル
−ジイミダゾールを使用する。しかし他のＮ、Ｎ’−カ
ルボニルジアゾールはその都度アゾールとホスゲンから
同様に容易に入手することができる。

更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当で
ある：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
（たとえば英国特許筒２．１３９．２２５号明細書参照
）又はＮ、Ｎ”−オキザリル−ジアゾール、たとえば１
．ｌ゛−オキザリルジ−イミダゾール、１．１゛−オキ
ザリルジー１．２．４−　、）リアゾール及び１、ｌ゛
−オキザリルジー１．２．３．４−　、テトラゾール（
たとえばシズアカ　ムラタ、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　
Ｓｏｃ。

Ｊａｐ、　５互３５９７−３５９８　（１９８４）　；
無水メチルエチルホスフィン酸（ドイツ特許公開第３１
０１４２７号公報参照）；ジホスホルテトラヨーダイド
（Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｌｅｔｔ。

国、　４４９）　；ジアルキルジスルフィット（Ｉｎｄ
ｉａｎＪ、　Ｃｈｅｗ、　２１．２５９（１９Ｂ２））
　；又は他の反応性試剤。

アシル化に適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえば環
化を実施するために挙げられたもの、更にまたたとえば
ピリジン及びアミド、たとえばジメチルホルムアミドで
ある。水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、たと
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は
ピリジンが好ましい、溶剤混合物、たとえば水とメチレ
ンクロリドとの混合物も適する。

式ＣＩ）なる化合物（Ｒ’・−Ｎｏ）を製造しなければ
ならない場合、式（Ｉａ）なる化合物−これは酸付加塩
の形でも存在することができる−を公知方法で、好まし
くは適当な不活性溶剤又は溶剤混合物中で、好ましくは
水中で、通常Ｏ〜４０℃の温度で、好ましくは０〜１０
℃の温度でニトロソ化する。ニトロソ化は、たとえば亜
硝酸、Ｎ０１ＮＯＣＩ又はＮｏ−含有ガス混合物を用い
て行われる。ニトロソ化を亜硝酸−これは亜硝酸アルカ
リ金属塩、たとえば亜硝酸ナトリウム及び酸、特に塩酸
から有利に得られる−で行うのが好都合である。化合物
（ｌａ）の水性溶液を酸、特に塩酸でｐＨ−値１〜３に
調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌さ
れかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利であ
る。

本発明による式（１）なる化合物は種々の立体配置でシ
ス−又はトランス−型で存在することができる。この際
トランス−型はラセミ混合物として又は光学的活性形で
存在することができる。この種々の異性体の製造に関し
て公知方法、たとえば公知方法によるラセミ混合物の選
択的合成、光学的合成又は分離を使用することができる
。

置換された一般式（１）なる３−アミノシドニミンは無
機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。この様な
酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適当である
。適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭化
水素、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミ
ン酸、フェニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ドルオ
ールスルホン酸、クエン酸又はナフタリンジスルホン酸
、特にナフタリンジスルホン酸　（１，５）。薬理学的
に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を常法で成分を
好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒に！製造する
ことができる。式（Ｉａ）なる化合物の合成で酸付加塩
が生じる。

−数式（旧なる必須の出発化合物はそれ自体公知の方法
でシュドレッカーのアミノニトリル合成に従って一般式
（ＩＶ） （式中Ａ及びＲ２は前述の意味を有する。）なる化合物
からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナトリウムと
を適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製造すること
ができる。この場合−数式（Ｖ） Ｚ なる化合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソ化して
化合物（Ｉｆ）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当
な不活性溶剤又は溶剤混合物、好ましくは水中で通常Ｏ
〜４０℃、好ましくは０〜１０℃の温度で実施する。ニ
トロソ化はたとえば亜硝酸、Ｎ０１ＮＯＣＩ又はＮ〇−
含有ガス混合物を用いて行われる。ニトロソ化は、亜硝
酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナトリウム、及び酸
、特に塩酸とから有利に得られる亜硝酸を用いて行うの
が好ましい。

化合物（■）の水性溶液を酸、特に塩酸で１〜３のｐＨ
−値に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で
攪拌されかつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有
利である。

その際得られた化合物（Ｉｆ）の溶液から化合物（ＩＩ
）を単離する、又は化合物（ＩＩ）の溶液を直ちに環化
反応することができる。しかし常法でニトロソ化合物（
ＩＩ）を先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、
場合によりその他の溶剤の添加後環化して一般式（Ｉａ
）なる化合物となす、引き続きの環化が適している。

一般式（ＩＶ）なる化合物は一部公知である（たとえば
Ｃ，Ｇ、オーバーベルガー（Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ）等
、Ｊ、＾ｍｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　７７、
　（１９５５）４１００参照）又は−数式（Ｖｌ） なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； ａ）式（Ｖｌ）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロ
ソ化合物（■）となし、次いで好ましくはリチウムアル
ミニウムヒドリドを用いて還元する＝（■）　　　　　
　　　（■） 又は公知の方法で ｂ）式（Ｖｌ）なる化合物をカリウムシアナートで酸性
媒体中で尿素誘導体（■）に変え、次いでこれを次亜塩
素酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化し
て化合物（ＩＶ）に変える１式（Ｖｌ）なる出発化合物
の製造は、公知である（たとえばＢａｃｋｅｒ、　Ｖａ
ｎ　ｄｅｒ　Ｌｅｙ、　Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ。

Ｃｈｉｌｌ、　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ　７０．　　（１９５
１）　５６４：　　ベルリン、Ｓｙｔｓｃｈｅｗａ、　
Ｚ、　ｏｂｓｃ、　Ｃｈｉｓ、　２０．　（１９５０）
　６４０；Ｉｄｓｏｎ、　５ｐｏｅｒｒｉ＋　Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７６＋（１９５４）
２９０２）又はこの化合物クラスに関して公知の方法に
従って製造することができる。式（Ｖｌ）なる化合物を
一般式（ＩＸ） Ｒ１９・ＣＨ−ＣＨｚ−Ａ−ＣＩｌｚ−ＣＩ＝Ｒ”　　
　　（ＩＸ）（式中Ａは−ｓｏ−又は−５（Ｏり、Ｒ■
はアンモニアとの反応で水素の付加によって前記Ｒ２に
変わる基を示す。） なる化合物−これは公知方法に従って製造される−から
アンモニアで閉環して製造することができる。アンモニ
アとの反応を２０−１５０℃、好ましくは６０〜１００
℃の温度で溶剤の存在又は不在下で実施することができ
る。

式（ＩＸ）なる化合物とアンモニアとの反応ではなく前
記条件下にこの化合物とヒドラジンとの反応を実施する
場合、閉環の際に直ちに式（ＩＶ）なる化合物となすこ
とができる。

一般式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付
加塩は価値ある薬理学的性質を有する。

特にその作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、
３−位が置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨ
ーロッパ特許公開第５９３５６号公報のもの並びに市場
に存在する、構造上類似の化合物、モルシドミンと比較
した場合より驚くべきことに著しく長い時間にわたって
作用する。これはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈
圧及び左心室最終６拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で
心機能の免荷の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激
しない。

したがって式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として
少なくとも１個の式（１）なる化合物又はその酸付加塩
の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のない担体及び添
加物と共に含有する。

薬剤をたとえば九剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣光、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルシヨン
、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与すること
ができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、
又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、
たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。

丸剤、錠剤、糖衣光及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質
は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は
硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担
体物質はたとえば水、シ！ＩＩｌ！、転化糖、ブドウ糖
、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対す
る担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポ
リオール、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄
積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。こ
の調製物は２−又は数種の式（１）なる化合物及び（又
は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治
療上有効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、
メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン
；鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１．４−ベ
ンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえば
クロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばベン
ザフィブラート、フェノフィブラート；血栓予防のため
の剤、たとえばフエンブロコウモン、更に式（ｎ）なる
Ｎ−置換−Ｎ−ニトロソ−アミノアセトニトリル（式中
Ａ及びＲ２は上述の意味を有し、この場合特に八は−Ｃ
Ｈｚ−１−５（０，）−、−０−又は直接結合及び（又
は）Ｒ２はメチル基を示す。）である０式（ＩＩ）なる
Ｎ−置換−Ｎ−ニトロソ−アミノアセトニトリルは式（
１）なる化合物と同様に有効な薬理学的性質を有する。

式（１）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有するーは
人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於て使用すること
ができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧
の種々の形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用す
ることができる。投薬量は広い範囲内で変化することが
でき、夫々側々の場合に個人の適用性に適合する。

一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１
００ｍｇ　、好ましくは１〜２０ｍｇが適切である。他
の投与形態の場合−日投薬量は有効物質の良好な吸収の
ゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５〜
１００ｍｇ／人である。−日投薬量は一般に数回、たと
えば２．３又は４回の投与に分ける。

本発明による化合物の抗狭心作用を検出するために、試
験を両性の雑種の犬に於てベンドパルビタール麻酔（３
０〜４０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）又はウレタン−クロラー
ゼ−麻酔（３ｍ／ｋｇウレタンークロラローゼー混合物
静脈注射・２０ｍｇ／ｋｇクロラローゼ及び２５Ｏｎ＋
ｇ／ｋｇウレタン）で行う。動物の呼吸はバード−マー
ク−７−サスビレ−ターを用いて行われる。

最終呼吸の炭酸含有量（赤外線吸収記録計を用いて測定
）は４．５〜５容量％である。試験全工程の間、ベンド
パルビタール麻酔の動物は一定の麻酔濃度を保証するた
めにベンドパルビタール静脈注射：　４ｍｇ　（６ｄ中
）／ｋｇ／ｈの持続注入を行う。ウレタン−フロラロー
ゼ−麻酔の動物は持続注入を行わない。注入は撓側皮静
脈により供給される。試験動物の処理後、すべての血液
循環パラメーターが調整されるまで約１時間待つ（一定
の状態）、その後本来の試験を開始する。

平均末梢血圧（・ＢＤ）を測定するために縮期及び拡張
期血圧を、スタートハム−血圧計によって末梢的に大腿
動脈で測定する。左心室の頚動脈に挿入されたミラー・
チップ・カテーテルは左心室最終拡張期圧（＝ＬＶＥＤ
Ｐ）及び心拍数（・ＩＩＦ）に対するシグナルを生じる
。

得られた結果を次表に記載する。

物質　投与量　ＢＤ　　　　　ＬＶＥＤＰ　　　ＩＦ　
　　　ＷＤＩｌ／ｋｇ　　Δｌ１ｌＩＩＬＨ６ｍｍ　Ｈ
ΔｂノＡ　　　　Ｏ，３−３０−３＋５　　１８０Ｂ　
　　　０．３　　−２５　　　−３　　　　　＋５　　
１８０Ｃ０，３−３５−４＋７　　２００ Ｄ　　　　Ｏ，３−２５−４，５＋４　　１８０８　　
　　Ｏ，３−３５−４＋５　　１５０Ｆ　　　　０．３
　　−４０　　　−７　　　　　＋８　　１５０Ｍｏｌ
　　Ｏ，１−１８−２，３＋３　　　９０上記表中の略
号は次の意味を有する： Ａ　・３−（２，６−シメチルビペリジンー１−イル）
−シドノンイミン−ヒドロクロリド Ｂ　・３−（２，６−シメチルピペリジンー１−イル）
、−Ｎ−ベンゾイル−シドノンイミン Ｃ＝３−（２，６−ジメチルピペリジン−ｌ−イル）−
Ｎ−（アリルチオ）−アセチル−シドノンイミンＤ　・
３−（２，６−シメチルピペリジンー１−イル）−Ｎ−
ｉ−プロポキシカルボニル−シドノンイミンＥ　・３−
（２，６−シメチルピペリジンー１−イル）−Ｎ−プト
キシーアセチルーシドノンイミン Ｆ　　−３−（２＋５−ジメチルピロリジン−１−イル
）−シドノンイミン−ヒドロクロリド Ｍｏｌ・比較物質のモルシドミン（３−（モルホリン−
１−イル）−Ｎ−エトキシカルボニル−シドノンイミン
） ＢＤ　　・平均末梢血圧 ＬＶＥＤＰ・左心室最終拡張期圧 ）ＩＦ　　＝心拍数（ｂ／分・分あたりの拍動）−〇　
・作用時間 本発明による式（１）なる化合物のうち、３−（２，６
−シメチルピペリジンー１−イル）−シドノンイミン及
びその薬理学的に妥当な酸付加塩、特にヒドロクロリド
、並びに３−　（２，６−シメチルピベリジンー１−イ
ル）−Ｎ−ベンゾイル−シドノンイミン及び３−　（２
，６−シメチルビペリジンー１−イル）−Ｎ−アリルチ
オ−メチルカルボニル−シドノンイミン（＝３＝（２，
６−シメチルピペリジンー１−イル）−Ｎ−（アリルチ
オ）−アセチル−シドノンイミン）及びその酸付加塩が
好ましい。

次の例中他に明記しない限り、／ＮＱ−セントは重量７
１°−セントで記載する。溶剤−又は流動剤の成分間の
記載される割合は、容量割合である。

例１ ３−（２，６−シメチルビペリジンー１−イル）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド ａ）Ｎ−（２，６−シメチルピベリジンー１−イル）−
アミノアセトニトリル２９．１ｇ　、水１００−２酢酸
エチルエステル１００−及び濃塩酸１２ｇを有する混合
物に水１〇−中に亜硝酸ナトリウム１３．４ｇを含有す
る溶液を滴下し、室温度で５時間の攪拌後有機相を分離
し、メタノール２０−で希釈し、水浴中で攪拌する。飽
和するまで塩酸を４人した後、１５時間室温で後攪拌し
、水流ポンプ−減圧で蒸発する。残留物はジエチルエー
テルと共に撹拌すると晶出する。

これを吸引濾取し、アセトニトリルから再結晶する。

収量：　３−（２，６−シメチルビペリジンー１−イル
）−シドノンイミン−ヒドロクロリド１８．２ｇ融点：
　　１３６−１３７℃　（分解）ｂ）上記ａ）で必要な
出発化合物、３−（２，６−シメチルビペリジンー１−
イル）−アミノアセトニトリルを次の様に製造する： １−アミノ−２，６−シメチルピペリジン３０．０ｇ　
、　ｔ＝塩酸２０ｇ及び水１００−を有する氷冷された
混合物に、水２〇−中にシアン化ナトリウム１１．５ｇ
を含有する溶液を加え、ｐｎ−値を塩酸で６．５に調整
する。次いで３９％水性ホルムアルデヒド−溶液１９．
３ｇを加え、反応混合物を３時間０℃で、次いで３時間
室温で撹拌する。生成物を酢酸−エチルエステルで抽出
し、酢酸−エチルエステル相を希釈された氷酢酸で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。

蒸発後油状残留物（２９，１ｇ）が残存し、更に精製す
ることなくａ）に従って順次処理する。

例２ ３−（２，６−シメチルビペリジンー１−イル）−Ｎ−
エトキシカルボニル−シドノンイミン 水２０−中で例１　ａ）に従って製造された３−（２，
６−シメチルビペリジンー１−イル）−シドノンイミン
−ヒドロクロリド５ｇを有する水冷された溶液に、重炭
酸ナトリウム３．５ｇを加え、次いでメチレンクロリド
２Ｑｗｒｌ中にクロルギ酸エチルエステル２．５ｇを有
する溶液を加え、混合物を４時間室温で攪拌する。

有機層を分離し、乾燥し、蒸発する。残留物を石油エー
テルで細く砕き、吸引濾取する。

収量：　４．２ｇ　； 融点９０〜９１℃。

例３ ３−（３，５−ジメチル−チオモルホリン−１，１−ジ
オキシド−４−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリ
ドａ）ジアリルスルホン３２．２ｇ　、ヒドラジンヒト
ラード５５ｇ及び水５４−から成る混合物を３０分間沸
騰加熱する。仕込物を水浴中で攪拌し、沈殿を吸引濾取
し、エタノールから再結晶する。

収Ｉ：４−アミノー３．５−ジメチル−チオモルホリン
−ジオキシド１６．２ｇ 融点：１８１〜１８３℃。

ｂ）４−アミノ−３，５−ジメチル−チオモルホリン−
ジオキシド１６．２ｇ　、濃塩酸９．１ｇ、水８〇−及
びシアン化ナトリウム５．６ｇから成る混合物を５℃に
冷却し、３９％ホルムアルデヒド溶液９．１ｇを加える
（ｐＨ＝７〜７．５）。

次いで反応混合物を４時間室温で攪拌する。水冷下に混
合物を酸性（ｐＨ・１）に調整し、水２５１Ｒ１中に亜
硝酸ナトリウム６．３ｇを有する３時間後攪拌し、固体
を吸引濾取する。

収量；　Ｎ−（３，５−ジメチル−チオモルホリン−１
，１−ジオキシド−４−イル）−Ｎ−ニトロソ−アミノ
アセトニトリル１６．０ｇ 融点＝１６３〜１６５℃ ｃ）　Ｎ−（３，５−ジメチル−チオモルホリン−１，
１−ジオキシド−４−イル）−Ｎ−ニトロソ−アミノア
セトニトリル１５．８ｇをメタノール１００−及び酢酸
−エチルエステル１０〇−中に溶解し、Ｉ（ＣＩで飽和
する。

沈殿した固体を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を
無水エタノールで、次いで酢酸−エチルエステルで攪拌
し、吸引濾取し、乾燥する。

収量：　３−（３，５−ジメチル−チオモルホリン−１
，１−ジオキシド−４−イル）−シドノンイミン−ヒド
ロクロリド８．５ｇ 融点：１９２℃　（分解） 例４ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，５−ジメチル−チ
オモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イル）−シド
ノンイミン 水２〇−中に３−（３，５−ジメチル−チオモルホリン
−１，１−ジオキシド−４−イル）−シドノンイミン−
ヒドロクロリド５．８ｇを有する氷冷された溶液に、重
炭酸ナトリウム３．９ｇを加え、次いでメチレンクロリ
ド２〇−中にクロルギ酸エチルエステル３ｇを有する溶
液を加え、混合物を６時間水浴中で攪拌する。

有機相を分離し、乾燥し、蒸発する。残留物をカラムク
ロマトグラフィーで後処理する　（シリカゲル、ＣＨＩ
Ｃｌｚ：　ＭｅＯＨ＝９７：３）。対応する分画を蒸発
し、残留物をジエチルエーテルで攪拌し、吸引濾取する
。

収量：　２．１ｇ　　融点：１８０℃（分解）例５ Ｎ−ベンゾイル−３−（２，６−シメチルピペリジンー
１−イル）−シドノンイミンを例２と同様にクロルギ酸
−エチルエステル２．５ｇの代りにベンゾイルクロリド
３．２ｇとの反応によって製造し、イソプロパツール／
石油エーテルから再結晶する。

収Ｎ：　３．４ｇ　　　融点：　　１４１−１４２℃例
６ Ｎ＝シクロへキシルカルボニル−３−（２，６−シメチ
ルピペリジンー１−イル）−シドノンイミン−ヒドロク
ロリドを例２と同様にクロルギ酸−エチルエステル２．
５ｇの代りにシクロヘキサンカルボン酸クロリド３．３
ｇの使用によって製造する。油状塩基を酢酸エステル中
に溶解し、塩化水素で塩として沈殿させる。

収量：　３．８ｇ　　　融点：１１１℃（分解）例７ Ｎ−（アリルチオ）−アセチル−３−（２，６−シメチ
ルピペリジンー１−イル）−シドノンイミン−ヒドロク
ロリドを例２と同様にクロルギ酸エチルエステル２．５
ｇの代りに（アリルチオ）−アセチルクロリド３．４ｇ
を使用して製造し、ジイソプロピルエーテルから塩化水
素で沈殿させる。

収量：　２．９ｇ　　　融点：９１℃（分解）例８ Ｎ−ｎ−ブトキシ−アセチル−３−（２，６−シメチル
ピペリジンー１−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロ
リドを例２と同様にクロルギ酸エチルエステル２．５ｇ
の代りにｎ−ブトキシ−アセチルクロリド３．４ｇを使
用して製造し、ジエチルエーテルからＨＣＩで馴させる
。

収量：　２．３ｇ　　　　融点＝１０１℃（分解）例９ Ｎ−イソプロポキシカルボニル−３−（２，６−シメチ
ルピペリジンー１−イル）−シドノンイミンを例２と同
様に製造しくクロルギ酸エチルエステル２．５ｇの代り
にクロルギ酸イソプロピルエステル２．７ｇ）　、イソ
プロピルエーテルから再結晶する。

収量：　４．Ｏｇ　　　融点：　８９−９０℃例１Ｏ Ｎ−（２−イソプロポキシ−エトキシ−カルボニル）−
３−（２，６−シメチルビペリジンー１−イル）−シド
ノンイミンを例２と同様に製造する　（クロルギ酸−エ
チルエステル２．５ｇの代りにクロルギ酸イソプロポキ
シエチルエステル３．０ｇ）。

収量：　４．５ｇ　　　　融点二油 例ＩＩ Ｎ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−３−（
２，６−シメチルピペリジンー１−イル）−シドノンイ
ミン３−　（２，６−シメチルピペリジンー１−イル）
−シドノンイミン−ヒドロクロリド３．７ｇ、カルボニ
ルジイミダゾール２．４ｇ、重炭酸ナトリウム２．５ｇ
及びメチレンクロリド５０−を有する混合物を１６時間
室温で攪拌する。溶剤の除去後、残留物を２Ｎ−塩酸４
０ｄ中に取り、ジエチルエーテルで振出する。水性相の
中和の後生成物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル
相を乾燥し、蒸発する。残留物をイソプロピルエーテル
から再結晶する。

収量：　２．８ｇ　　　融点：　　１１９−１２０°Ｃ
例１２ ３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド この化合物の製造は、例１と同様にＮ−（２，５−ジメ
チルピロリジン−Ｉ−イル−アミノアセトニトリル１１
．４ｇ及び亜硝酸ナトリウム７．６ｇから出発して行わ
れる。

収量７４．４ｇ　　　　融点：１２０℃（分解）例１３ Ｎ−ニトロソ−３−（２，６−ジメチルピペリジン）−
シドノンイミン この化合物が、３−　（２，６−ジメチルピペリジン）
−シドノンイミン−ヒドロクロリド３ｇと亜硝酸ナトリ
ウム０．９３ｇとを水中で反応させて得られる。この場
合ｐＨ−値が２〜３にある様な量で塩酸を加える。

収量：　２．１ｇ　　　　融点ニア４℃（分解）例２と
同様に次表に記載された式（ｌｂ）なる化合物を製造す
る。

ＣＨ。

／ １４　−ＣＨｚ−−ｃｏｃｏ、　　　　　　　　　　１
１５（分解）１５　−ＣＨｚ−−ＣＯＣＨ（ＣＬ）　ｚ
　　　　　　　１３１　（分解）Ｎｏ、　　Ａ　　　　
Ｒ’　　　　　　　　　！！？Ｆ’（’Ｃ）表側１８〜
２０でへの欄で“−”の記載は直接結合を示し、すなわ
ち例１８〜２０でシドノンイミンの３−位に２，５−ジ
メチルピロリジン−１−イル残基がある。

次の例Ａ−Ｆに薬理学的調製物を記載する。

引 カプセルあたり有効物室５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセル 左フコ已顕１隘ヂ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂
から分留されたトリグリ セリドー混合物　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカプ
セル内容物　　　　　　　　　　１５５　ｍｇ±」 −あたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液メ声太立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポ
リエチレングリコール４００　　　　　０．３　ｍＮ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　２．７−注射用水
　　　　　　　　　　　全量　ｌ　−±」 ５−あたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョン エマルジョン１００−あた 有効物質　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性油
　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボキ
シメチル セルロース　　　　　　　　　　　０．６　　ｇポリオ
キシエチレン−ステアラート　適宜グリセリン純粋　　
　　　　　０．２〜２．０　ｇ嗜好料　　　　　　　　
　　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された）　　全１１
００ｄ炎」 坐剤あたり有効物質４ｍｇを含有する直腸薬剤坐剋夷亙
包 有効物質　　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇ坐剤基
剤　　　　　　　　　　　全量　２ｇ鼾 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤望爪夷太友 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２□８トウモロ
コシでんぷん　　　　　　　１５０　ｔａｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　５０　ｍｇポリビニルピロリドン
　　　　　　　　２０　ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　２　ｍｇナトリウムカルボキシメチル でんぷん　　　　　　　　　　　　−」Ｌ那−０９ｍｇ 炭」 糖衣丸あたり有効物質１ｍｇを含有する糖衣九明衣Ａ夷
友包 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　　　　１００　ｍｇ乳＠　　
　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ５−リン酸
カルシウム　　　　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でん
ぷん　　　　　　　　　　　３　ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　２１１１ｇコロイドのケイ酸　
　　　　　　　　−ｍ００　ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａは残基−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｎ（
   Ｒ＾３）−又は直接結合、 Ｒ＾１は水素原子、ＮＯ又は残基−ＣＯＲ＾４、Ｒ＾２
   又はＲ＾３はＣ−原子数１〜４のアルキル基又はアルキ
   ル基がＣ−原子数１〜４のフェニルアルキル基、 Ｒ＾４はＣ−原子数１〜６の脂肪族残基−これはＣ−原
   子数１〜６のアルコキシ基によって又は Ｃ−原子数４までの脂肪族チオ残基によって置換されて
   いてよい−、Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−
   原子数７〜１４の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１
   ６の三環状脂肪族残基、Ｃ−原子数１〜１８のアルコキ
   シ基−これはＣ−原子数１〜６のアルコキシ基によって
   置換されていてもよい−、Ｃ−原子数６〜１０のアリー
   ルオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７のアルコキシカル
   ボニル基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基、ハロゲ
   ン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜４のアルキ
   ル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜４のアルコキ
   シ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２個及び（又
   は）水酸基１又は２個及び（又は）Ｃ−原子数１〜４の
   アルキルカルボニルオキシ基１又は２個及び（又は）Ｃ
   −原子数１〜４のアルキルチオ基１ないし３個及び（又
   は）トリフルオルメチル基１個及び（又は）イミダゾリ
   ル残基１個によってモノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ
   −原子数６〜１０のアリール残基、イミダゾリル基、ピ
   リジル基、チエニル基、スチリル基、ｎは０、１又は２
   の数を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾２はメチル基である請求項１記載の置換された
   ３−アミノジドノンイミン。 ３）Ａは−ＣＨ＿２−、直接結合、−Ｓ（Ｏ＿２）−又
   は−Ｏ−を示す請求項１又は２記載の置換された３−ア
   ミノシドノンイミン。 ４）３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−
   シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ５）３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−
   Ｎ−ベンゾイル−シドノンイミン及びその薬理学的に妥
   当な酸付加塩。 ６）３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−
   Ｎ−アリルチオ−メチルカルボニル−シドノンイミン及
   びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ７）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａ及びＲ＾２は請求項１に記載した意味を有する
   。） なる化合物を環化して一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ａ及びＲ＾２は上述の意味を有する）なる化合物
   となし、請求項１に記載された式（ I ）なる化合物（
   Ｒ＾１＝−ＣＯＲ＾４）を製造する場合、式（ I ａ）
   なる化合物又はその酸付加塩を残基−ＣＯＲ＾４を導入
   するアシル化剤でアシル化する又は式（ I ）なる化合
   物（Ｒ＾１＝−ＮＯ）を製造する場合ニトロソ化し、得
   られた化合物を場合により酸付加塩に変えることを特徴
   とする、請求項１記載の式（ I ）なる化合物の製造方
   法。 ８）環化を溶剤又は分散剤中で０〜４０℃、好ましくは
   ０〜２０℃の温度で、水性溶液の形でｐＨ−値を３又は
   それ以下に調整する環化剤によって実施する請求項７記
   載の方法。９）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の
   克服及び予防に使用する請求項１記載の３−アミノシド
   ノンイミン又はその薬理学的に妥当な塩。 １０）有効物質として薬理学的に妥当な担体及び添加物
   及び場合によりまた１又は数種の他の薬理学的有効物質
   と共に請求項１記載の化合物又はその酸付加塩を含有す
   る薬理学的調製物。