JPH02178275A - 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中 Ｒ１はＣ−原子数１〜８のアルキル基、Ｃ−原子数５〜
８のシクロアルキル基、但しアルキル−又はシクロアル
キル基は−ＯＲ’又は−ＮＣＲ’、Ｒ”）によって置さ
れていてもよい、又はアダマンチル基、 Ｒ２は水素原子−ＮＯ、又は残基−ＣＱＲ３Ｒ３はＣ−
原子数１〜６の脂肪族残基□これはＣ原子数１〜６のア
ルコキシ基又はＣ−原子数４までの脂肪族子オ残基によ
って置換されていてよい□、Ｃ−原子数５〜７の環状脂
肪族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残基、Ｃ
−原子数７〜１６の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数１〜
６のアルコキシ基□これはＣ−原子数１〜６のアルコキ
シ基によってｆｊＡされていてよい□、Ｃ−原子数６〜
１０のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール
残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１
〜３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ原子数１〜３
のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２
個及び（又は）水酸基１又は２個及び（又は）Ｃ−原子
数１〜４のアルキルカルボニルオキシ基によってモノ、
ジー又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１０のアリール
残基又はイミダゾール基、 Ｈ４，ＲＳ、Ｒ６は水素原子又はＣ−原子数１〜６のア
ルキル基を示す。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

更に本発明による化合物（Ｉ）の製造方法及びその使用
法に関する。

脂肪族残基、アルキル基及びアルコキシ基は直鎖状又は
分枝状であってよい。このことはこれらがその他の置換
基としである場合にもあてはまる。

Ｒ５及びＲ＆が意味するアルキル基は同−又は異ってい
てよい。

Ｒ１０例としては、メチル−、エチル−１ｎ−プロピル
−１ｉ−プロピル−１ｎ−＋　１−ｔ　Ｓ−及び【−ブ
チル−９ｎ−、ｉ−ペンチルー、ｎ−、ｉ−ヘキシル−
１ｎ−、ｉ〜へブチル−１ｎ−、ｉ−オクチル−、シク
ロペンチル−。

シクロへキシル−、シクロへブチル−、シクロオクチル
−１２−ヒドロキシエチル−１２−又は３−ヒドロキシ
プロピル−１２−，３〜又は４−ヒドロキシブチル−１
３−、４−又は５−ヒドロキシ−２−メチル−ペンチル
基、２−メトキシ−１−エトキシ−−プロポキシ−エチ
ル基、３−メトキシ−−エトキシーープロボキシープロ
ビル基、３−イソプロポキシプロビル基、４−ブトキシ
−ブチル基、２−アミノ−ジメチルアミノ−−ジエチル
アミノ−−メチルエチル−アミノ−−メチルプロピルア
ミノ−エチル基、４−ジブチルアミノ−ブチル−１２−
又は３−ヒドロキシシクロペンチル−１２−、３−又は
４−ヒドロキシシクロへキシル−１２−、３−又は４−
ヒドロキシシクロへブチル−１２−，３〜１４−又は５
−ヒドロキシシクロオクチル基、２−１３−又は４−メ
トキシ−１−エトキシ−−プロポキシ−−ブトキシ−シ
クロヘキシル基、　２−、３−又は４−アミノ−１−ジ
メチルアミノ−−ジエチルアミノ−−メチルエチルアミ
ノ−シクロヘキシル基、１−アダマンチル基である。

Ｒ１に関して次のものが好ましい二〇−原子数１〜６の
アルキル基、更にＣ−原子数２〜６のヒドロキジアルキ
ル基、シクロヘキシル基及びヒドロキシシクロヘキシル
基、特に２−ヒドロキシシクロヘキシル基、アダマンチ
ル基。

Ｒ’＆こ関する特に好ましい残基は次のものである：メ
チルー、エチル−１ｉ−プロピル−、ネオペンチル−、
シクロへキシル−２２−ヒドロキシエチル基。

そのうちエチル−１ｉ−プロピル−、シクロへキシル−
１２−ヒドロキシシクロへキシル−及び１−アダマンチ
ル基が特に好ましい。

Ｒ２に関しては次のものが好ましい：水素原子。

アセチル−、プロピオニル−１ｉ−プロピルカルボニル
−１ｔ−７’チルカルボニル−、シクロへキシルカルボ
ニル−、ベンゾイル−１４−クロルベンシイルー、メト
キシカルボニル−、エトキシカルボニル−１ｉ−プロポ
キシカルボニル−、ブトキシカルボニル−及びアリルチ
オメチルカルボニル基。

Ｒ３が意味する脂肪族残基としては特にアルキル基、好
ましくはＣ−原子数１〜４のものが挙げられる。Ｒ３が
意味する脂肪族残基、特にアルキル基はＣ−原子数１〜
６、特に１〜４、好ましくは１〜３のアルコキシ基によ
って置換されていてもよい。

Ｒ３が意味することができるアルキル−及びアルコキシ
アルキル基の例として次のものが挙げられる：メチル基
；エチル基；ｎ−プロピル基；ｉ−プロピル基；　ｎ−
、ｔ−、ｓ−及びｔ−ブチル基；ｎ−及びｉ−ペンチル
基；ｎ−及びｉ−ヘキシル基；メトキシ−、エトキシ−
５ｎ−プロポキシ−９ｉ−プロポキシ−１ｎ−ブトキシ
−１ｉ−ブトキシ−メチル基；２−メトキシ−１２−エ
トキシ−１２−ｎ−プロポキシ−１２−１−プロポキン
−，２−ｎ−ブトキシ−エチル基；２−メトキシ−１３
−エトキシ−１３−ｎ−プロポキシ−１３−１−プロポ
キシ−プロピル基又は−ｉミープロピル。Ｒ″が意味す
る脂肪族残基、特にアルキル基はＣ−原子４個までを有
する脂肪族置換されたチオ残基で置換されていてもよい
。この様な脂肪族チオ残基は、たとえばＣ−原子数１〜
４のアルキルチオ残基、たとえばメチル−、エチル−１
ｎ−プロピル−１ｉ−プロピル−１ｎ−ブチル−１ｔ−
ブチル−チオ基、好ましくはアリルチオ（ＣＨｚ＝ＣＨ
−ＣＨｚ−３−）基である。Ｒ３が意味する環状脂肪族
残基として、殊にＣ−原子数５〜７のシクロアルキル基
、特にシクロペンチル基、好ましくはシクロヘキシル基
が挙げられる。Ｒ３が意味する二環状脂肪族残基として
特に２．６．６−　）リメチルビシクロ（３，１，１）
へブタン−３−イル（＝ビナニルー３）が挙げられる。

Ｒ３が意味する二環状脂肪族残基として特にトリシクロ
（３，３，１，１’”））デカン−１−イル（＝アダマ
ンチル）が挙げられる。

Ｒ３が意味するアルコキシ基は、特にＣ−原子１〜４個
、好ましくはＣ−原子ｌ又は２個を有する。アルコキシ
基に関するアルコキシ置換基は特にＣ−原子１〜４個を
有する。Ｒ３が意味することができるアルコキシ基及び
アルコキシアルコキシ基としてたとえば次のものが挙げ
られる：メトキシ基；エトキシ基；ｎ−及びｉ−プロポ
キシ基；　ｎ−、ｉ−、ｓ−及びｔ−ブトキシ基；ｎ−
ペントキシ基；ｉ−ヘキソキシ基：メトキシ−、エトキ
シ−１ｎ−プロポキシ−１ｉ−プロポキシ−１ｎ−ブト
キシ−メトキシ基；２−メトキシ−１２−エトキシ−１
２−ｎ−プロポキシ−１２−１−プロポキシ−エトキシ
基；３−メトキシ−１３−エトキシ−１３−ｎ−プロポ
キシ−１３−１−プロポキシ−プロポキシ基；４−メト
キシ−１４−エトキシ−１４−ｎ−プロポキシ−１３−
プロポキシ−１４−ｎ−ブトキシ−ブトキシ基。

Ｒ３が意味するアルコキシカルボニル基はＣ−原子数２
〜５個を有するのが好ましい。これに関する例として次
のものが挙げられる：メトキシー、エトキシ−１ｎ−プ
ロポキシ−１ｉ−プロポキシ−１ｎ−ブトキシ−１ｉ−
ブトキシ−カルボニル基。Ｒ３が意味するアルコキシカ
ルボニル基として特にエトキシカルボニル基が挙げられ
る。

Ｒ′Ｉが意味するアリール残基としてたとえばα−又は
β−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。Ｒ３が
意味するアリールオキシ基としてたとえばα−又はβ−
ナフトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる　Ｒ３が
意味するアリール残基はモノ−ジー又はトリー置換され
ていてよい。この場合しかしまたトリ置換に於て最高２
個のニトロ基しか存在することができない。それはたと
えば２−メチル−４，６−シクロアルキル基及び２−ク
ロル−６−メチル−４−二トロフェニル基である。アリ
ール残基に対するハロゲン置換基としてたとえばフルオ
ル−。

クロル−及びブロム原子が挙げられる。了り−ル残基、
特にフェニル基に関するアルキルカルポニニオキシ置換
基としてたとえば次のものが挙げられる：アセトキシ基
、ｎ−プロピオニルオキシ基、ｉ−プロピオニルオキシ
基、ｎ−ブチリルオキシ基、ドブチリルオキシ基。

Ｒ３が意味する、場合により置換されたアリール残基と
して次のものが挙げられる：フェニル基、２−１３−又
は４−メチル−−エチル−−ｎ−プロピル−１−１−プ
ロピル−フェニル基；　２−、３−又は４メトキシ−−
エトキシ−−〇−プロポキシｉ−プロポキシーフェニル
基；　２−、３−又は４−フルオル−−りロルー又は−
ブロムーフェニル基；２−１３−又は４−ニトロフェニ
ル基；　２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル基ｉ　
２−、３−又は４−アセトキシ−。

−プロビオニルオキシー　　−ｎ−ブチリルオキシフェ
ニル基；　２．３−、２．４−、２．５−又は２．６−
シメチルー。

−ジエチル−ジプロピル−フェニル基；２−又は３−メ
チル−４−クロルフェニル基；２−又は３−エチル−４
−フルオルフェニル基；２−クロル−４−エチルフェニ
ル基；２−ブロム−４−ｉ−プロピルフェニル基；　２
＋６−ジェトキシ−４−クロルフェニル基；　２，３．
４−、３，４゜５−１又は２，３．５−　）リメチルー
　　＝トリエチル−トリプロピル−１−トリメトキシ−
１−トリエトキシ−又は−トリプロポキシ−フェニル基
；２ヒドロキシ−３−−４−又は−５−クロルフェニル
基；２−メチル−３−１−４−又は−５−アセトキシ−
フェニル基。

Ｒ３が意味する置換された了り−ル残基として特に次の
ものが挙げられる：メチルフェニル（−トリル）基、ニ
トロフェニル基及びクロルフェニル基。

Ｒ３が意味するイミダゾリル基は１−イミダゾリル基が
好ましい。

Ｒ３に関しては次のものが好ましい：メチルエチルー、
シクロへキシル−、フェニル−１４−クロルフェニル−
１４−メトキシフェニル−、メトキシ−、エトキシ−１
ｎ−プロポキシ−１ｉ−プロポキシ−１２−ｎ−プロポ
キシ−エトキシ−１２−１−プロポキシ−エトキシ−１
ｎ−ブトキシメチル−１２−ｎ−ブトキシ−エトキシ−
及びアリルチオメチル基。

Ｒ４は水素原子を示すのが好ましい。Ｒ４，Ｒ％及びＲ
６が意味するアルキル基は、Ｃ−原子を１〜４個有する
のが好ましい。

一般式（Ｉ）なる化合物を、 ａ）一般式（ｎ） Ｒ’　−ＮＨ−Ｎ　−ＣＨｚ　−ＣＮ　　　　　（ＩＩ
　）Ｎ。

（式中Ｒ１は上述の意味を有する。） なる化合物を環化して一般式（Ｉａ） ＼　１ （式中Ｒ１は上述の意味を有する。） なる化合物となし、弐Ｎ）なる化合物（Ｒ２・−ＣＯＲ
３）を製造しなければならない場合、 式（Ｉａ）なる化合物又はその酸付加塩を残基−ＣＯＲ
３を導入するアシル化剤でアシル化するあるいは上記式
（Ｉ）なる化合物（ＲＺ・−Ｎｏ）を製造しなければな
らない場合、ニトロソ化し、得られた化合物を場合によ
り薬理学的に妥当な酸付加塩に変えるあるいは ｂ）式（ＩＩＩ） Ｈ３ Ｈ：＋ＣＣＣ１１３ ＼　１ （式中Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する。）なる３−
アミノシドノンイミン□これは酸付加塩の形でも存在す
ることができる　　からｔ−ブチル基を離脱し、水素原
子に代え、この際先ず式（［ａ）なる化合物が生じ、上
記式（Ｉ）なる化合物（Ｒ”＝−ＣＯＲ”）を製造する
場合、式（Ｉａ）なる化合物又はその酸付加塩を残基−
ＣＯＲ’を導入するアシル化剤でアシル化するあるいは
上記式（Ｉ）なる化合物（ＲＺ・−Ｎｏ）を製造しなけ
ればならない場合、ニトロフ化し、得られた化合物を場
合により酸付加塩に変えることによって製造することが
できる。

処理法ｂ）に従って式（Ｉ）なる本発明による化合物を
製造するのが好ましい。

化合物（■）の化合物（Ｉａ）への環化を、適する有機
−又は無機の溶剤１分散剤又は希釈剤中で環化剤の添加
下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、好ましくは
０〜２０℃の温度で実施する。

環化剤として水性溶液中でｐＨ一値を３又はそれ以下に
調整するもの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸
、たとえば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素
、しかもまた強打機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適
当である。環化を通常水冷下で実施する。環化剤をたと
えば式（ＩＩ）なる化合物１モルあたり０．１〜１０モ
ル、好ましくは１〜５モルを使用する。環化剤を通常過
剰に使用する。特に反応混合物中に通常飽和するまで導
入される環化剤として塩化水素の使用が好都合である。

環化で通常化合物（Ｉａ）の対応する酸付加塩が得られ
る。

適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえばアルコール、
Ｃ−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好ましくは
Ｃ−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノール、
エタノール、ｉ−及びｎ−プロパツール、ｉ−＋　ｓ−
及びＬ−ブタノール、ｎ−１ｔ−Ｉ　５−、　ｔ−ペン
タノール、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、
２−エチルヘキサノール、イソオクチルアルコール、シ
クロペンタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロ
ヘキサノール（混合）、ベンジルアルコール；エーテル
、特に１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、
たとえばジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル
、ジ−ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−
エーテル、メチル−〇−ブチルーエーテル、メチル−ｔ
−ブチルエーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−
ブチル−エーテル、テトラヒドロフラン、■、４−ジオ
キサン、１．２−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキ
シエチル−エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジ
メチル−エーテル、たとえばテトラヒドロ又はペンタグ
リメ；カルボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ
−原子を２〜ｌＯ個有するもの、たとえばギ酸−メチル
−−エチル−１−ブチル−又は−イソブチル、エステル
、酢酸−メチル−１−エチル−−プロピル−−イソプロ
ピル−１−ブチル−−イソブチル−又は−８−ブチル−
−アミル−２−イソアミル−−ヘキシル−−シクロへキ
シル−又はベンジル−エステル、プロピオン酸−メチル
−１−エチル−又は−ブチルーエステル；ケトン、特に
１分子中にＣ−原子を３〜ｌＯ個有するもの、たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、メチル−〇−プロピル
ケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサ
ノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピルケ
トン、ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン、シ
クロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、ジメチルシ
クロヘキサノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン：脂
肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及び
高沸点石油エーテル、スペシャルベンジン及びテストベ
ンジン；環状脂肪族炭化水素、たとえばシクロペンクン
、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン
、デカリン；芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ド
ルオール、ｏ−。

ｔａ−及ヒｐ〜キジロール、エチルペンゾール；ハロゲ
ン化された脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１．２−ジク
ロルエタン、クロルベンゾール、ジクロルペンゾール；
ヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド、たとえ
ばジメチルスルホキシド；テトラメチレンスルオン；水
である。種々の溶剤又は分散剤の混合物も使用すること
ができる。たとえば水−メタノール又は好ましくは酢酸
エチルエステル−メタノールである。

式（Ｉａ）なる化合物はＲｔが水素原子を示す場合、一
般式（Ｉ）なる本発明による化合物である。

残基Ｒ”＝ＣＯＲ”を導入するための式（Ｉａ）なる化
合物□これは酸付加塩の形で存在することもできる□の
アシル化を、公知方法で式（ＩＶ）Ｘ　−Ｃ−Ｒ’　　
　　　　（ＩＶ） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。）なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。

式（ＴＶ）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子、好ま
しくは−Ｃ１又は−Ｂｒ　；　−０１１−；−０−アル
キル、特にＣ−原子数１〜５のものニーローアリール（
但し了り−ル残基は特にフェニル基であり、これはアル
キル基、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１＝又
は数回置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニト
ロフェニル−又はニトロフェニル基である。”）　；　
−０−ＣＯ−１？’　；−０−ＣＯ−０−アルキル、特
にアルキル基がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香
族５員環が少なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール
又はベンズアゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基
である。

アシル化を液相中で不活性溶剤、分散剤又は希釈剤の存
在下に又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは撹拌下で
実施するのが好ましい。

アシル化に於て式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＶ）なる
アシル化剤とのモル割合はｌ：１である。式（ＩＶ）な
るアシル化剤を僅かにモル過剰で使用するのが有利であ
る。３０モル％までの過剰が一般に十分である。すなわ
ち式（Ｉａ）なる化合物と式（ｒＶ）なるアシル化剤と
のモル割合は通常１：（Ｉ〜１．３）、好ましくは１：
（Ｉ〜１．２）である。アシル化反応で酸を離脱する場
合、酸捕捉剤、たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸
化−ナトリウム、−カリウム又は−リチウム、第三有機
アミン、たとえばピリジン又はトリエチルアミン、炭酸
アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又は重炭
酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、たと
えば酢酸ナトリウムの添加が好ましい。アシル化反応に
於て適する触媒、たとえば４−ジメチルアミノピリジン
を添加してもよい。

アシル化を原則的に一１０℃から使用される溶剤、分散
剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うことができる。多
くの場合反応を０〜５０℃、特に０〜３０℃で、好まし
くは室温で実施する。

式（ＩＶ）なる化合物はアシル化剤であり、したがって
たとえば次のものである：Ｘ・ハロゲンの場合酸ハロゲ
ニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸クロリド及
びクロルギ酸エステルが好ましい、−０１１の場合カル
ボン酸；−０−アルキル及び−０７リールの場合エステ
ル、そのうちトリル〜、２゜４−ジニトロ−又は４−ニ
トロフェニルエステル−基が好ましい、　−０−Ｃｏ−
Ｒ３の場合無水物、　−ｏ−ｃｏ−ｏ−アルキルの場合
混合されたカルボン酸−炭酸一無水物；又はヘテロ環状
アミド又はアゾリド、特にＮ。

Ｎ゛−カルボニルジアゾール、たとえばＮ、　Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール、２，２′−カルボニル−ジト
リアゾール（Ｉ，２，３）　、Ｌｌ’−エルボニル−ジ
トリアゾール（Ｉ，２，４）　、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジアゾール、２．２°−カルボニル−ジトリアゾール（
たとえばＩｌ、Ａ、シュタブ（ＳＬａａｂ）　、Ｍ、リ
ューキング（Ｌｉ＋ｃｋｉｎｇ）及びＦ、Ｈ，デュール
（Ｄｔｉｒｒ）、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

仮、　（Ｉ９６２）、第１２７５頁以下、Ｒ０八、シュ
タブ及び＾、マンシュレフク（Ｍａｎｎｓｃｈｒｅｃｋ
）、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ。

仮、（Ｉ９６２）、第１２８４頁以下；Ｒ０八、シュタ
ブ及び−、ロール（Ｒｏｈｒ）、“製造有機化学の新し
い方法“中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）との合成
”第ｖ巻、ヘミ−出版、１９６７、第５３頁以下、特に
第６５〜６９頁参照）。式（ＩＶ）なるアシル化剤は公
知方法で製造することができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合、次の活性
剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポテ
ンシャルを高める又は活性化するあるいはカルボン酸を
その場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物との反応
直前に弐（ＩＶ）なる反応性カルボン酸誘導体に変える
と言う課題を有する。

この様な活性剤はたとえば次のものが適当である二Ｎ、
Ｎ”−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも１
個の第二又は第三アルキル基を有する場合、たとえばジ
イソプロピル−、ジシクロへキシル−又はＮ−メチル−
Ｎ″−ｔ、ブチルカルボジイミド（Ｍｅｔｈｏｄｉｃｕ
ｍ　Ｃｈｉｍｉｃｕｍ、、Ｇ、　Ｔｈｉｅｍｅ出版、シ
ュソッガルト、第６巻、（Ｉ９７４）、第６８２／６８
３頁、及びボウベンヴエイル、有機化学の方法、第８巻
、（Ｉ９５２）、第５２１１５２２頁参照）；炭酸誘導
体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアル
キル基がＣ−原子数１〜５のもの（たとえばテトラヘド
ロンレター２４（Ｉ９８３）、　３３６５〜３３６８参
照）；炭酸エステル、たとえばＮ、　Ｎ’−ジサクシン
イミドーカルボナート、シフタルイミド−カルボナート
、１．１°−（カルボニルオキシ）ジベンゾトリアゾー
ル又はジー２−ピリジル−カルボナート　（たとえばテ
トラヘドロンレター、第２５巻、Ｎｏ、４３．４９４３
−４９４７参照）；これを場合により適当な触媒、たと
えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下に使用する。

更に活性剤としてＮ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、た
とえばＮ、　Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、２．
２′−カルボニル−ジトリアゾール（Ｉ，２，３）、１
．１″−カルボニル−ジトリアゾール（Ｉ，２，４）、
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、　２．２’−カルボ
ニルージテトラゾール、Ｎ、Ｎ”−カルボニル−ジベン
ズイミダゾール又はＮ、　Ｎ’−カルボニルベンズトリ
アゾールが適する（たとえばＨ１＾、　５Ｌａａｂ、　
Ｍ。

Ｌｉｉｃｋｉｎｇ及びＦ、Ｈ，ＤｉＳｒｒ　ｓ上記に引
用、　Ｈ，Ａ。

５ｔａａｂ及びＭ、　Ｍａｎｎｓｃｂｒｅｃｋ上記に引
用；Ｈ，Ａ。

５ｔａａｂ及び−、　Ｒｏｈｒ上記に引用参照）。

Ｎ、Ｎ”−カルボニル−ジアゾールとしてしばしば市販
のＮ、Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを使用する。

しかし他のＮ、Ｎ”−カルボニルジアゾールはその都度
アゾールとホスゲンから同様に容易に入手することがで
きる。

更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当で
ある：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
（たとえば英国特許筒２．１３９．２２５号明細書参照
）又はＮ、　Ｎ’−オキザリル−ジアゾール、たとえば
１，１゛−オキザリルジ−イミダゾール、１、ｌ゛−オ
キザリルジー１．２．４−　　）リアゾール及び１．１
゛−オキザリルジー１．２．３．４−テトラゾール（た
とえばシズアカ　ムラタ、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　Ｊａｐ。

５７、３５９７−３５９８（Ｉ９８４）；無水メチルエ
チルホスフィン酸（ドイツ特許公開第３１０１４２７号
公報参照）；ジホスホルテトラヨーダイド（ＣｈｅＩＩ
ｌ、　Ｌｅｔｔ、国。

４４９）　；　ジアルキルジスルフィソト（Ｉｎｄｉａ
ｎ　Ｊ。

Ｃｈｅｗ、　２１．２５９（Ｉ９８２））；又は他の反
応性試剤。

適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえば環化を実施す
るために挙げられたもの、更にまたたとえばピリジン及
びアミド、たとえばジメチルホルムアミドである。水の
他にアシル化のために、極性有機溶剤、たとえばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジンが
好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレンクロリド
との混合物も適する。

式（Ｉ）なる化合物（Ｒ”＝−Ｎｏ）を製造しなければ
ならない場合、式（Ｉａ）なる化合物−これは酸付加塩
の形でも存在することができる−を公知方法で、好まし
くは適当な不活性溶剤又は溶剤混合物中で、好ましくは
水中で、通常θ〜４０℃の温度で、好ましくは０〜１０
℃の温度でニトロソ化する。

ニトロソ化は、たとえば亜硝酸、ＮＯ，Ｎ０ＣＩ又はＮ
Ｏ−含有ガス混合物を用いて行われる。ニトロソ化を亜
硝酸□これは亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナ
トリウム及び酸、特に塩酸から有利に得られる□で行う
のが好都合である。化合物（Ｉａ）の水性溶液を酸、特
に塩酸でｐＨ−値１〜３に調整し、亜硝酸アルカリ金属
塩を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却された化合物の溶
液に滴下するのが有利である。

処理法ｂ）に従って本発明による化合物を製造するため
に、式（ＩＩＩ）なる３−アミノシドノンイミンこれは
酸付加塩の形でも存在することができる□を酸で処理す
る。この処理に対して触媒量の酸だけで十分である。し
かしより一層大きいモル過剰の酸も使用することができ
る。一般に式（ＩＩＩ）なる３−アミノシドノンイミン
又はその酸付加塩を酸とモル割合１：（０，１〜５）、
好ましくは１　：　（０，１〜０．５）で接触させる。

この処理は同様に適する有機又は無機溶剤、分散剤又は
希釈剤中で行うのが好都合である。反応温度は通常０℃
〜反応反応物の沸騰温度、特に０〜４０℃、好ましくは
０〜２０℃である。ｔ−ブチル基の離脱に、式（ＩＩＩ
）なる化合物を室温で比較的長い時間酸と共に適する溶
剤中に放置することができる。

溶剤、分散剤又は希釈剤として処理法ｂ）に関して、た
とえば処理法ａ）に従う環化に関して記載したものが挙
げられる。

ｔ−ブチル基の離脱に関する酸として、たとえば処理法
ａ）で環化剤として挙げられた酸を使用することができ
る。

処理法ｂ）の場合、式（Ｉａ）なる化合物の酸付加塩が
得られる。弐（Ｉａ）なる化合物を前記アシル化又はニ
トロソ化によって式（Ｉ）なる他の化合物に変えること
ができる。

置換された一般式（Ｉ）なる３−アミノシドノンイミン
は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。この
様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適当で
ある。適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、
臭素水素、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石
酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸
、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピ
メリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフ
ァミン酸、フェニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコ
ルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ρ−ド
ルオールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸又はナフタ
リンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（Ｉ、
５）。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩
を常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一
緒にして製造することができる。式（Ｉａ）なる化合物
の合成で酸付加塩が生じる。

合成法ａ）に必須な一般式（Ｉｔ）なる出発化合物は、
Ｒ１がかさばった残基、たとえば第二又は第三アルキル
基又はシクロアルキル基を意味する場合、それ自体公知
の方法でシュドレッカーのアミノニトリル合成に従って
一般式（Ｖ） Ｒ’−ＮＨ−ＮＨ。

（式中Ｐは上述の意味を有する。） なる化合物からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナ
トリウムとを適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製
造することができる。この場合一般式（Ｖ［） Ｒ’　　ＮＨＮＨＣ１ｈ　　ＣＮ　　　（Ｖｌ）なる化
合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソ化して化合物
（ｎ）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当な不活性
溶剤又は溶剤混合物、好ましくは水中で通常Ｏ〜４０℃
、好ましくは０〜１０℃の温度で実施する。その際亜硝
酸を通常亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸ナトリ
ウム、及び塩酸とから製造する。化合物（Ｖｌ）の水性
溶液を塩酸で１〜３のｐＨ−値に調整し、亜硝酸アルカ
リ金属塩を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却された化合
物の溶液に滴下するのが有利である。

その際得られた化合物（ｎ）の溶液を直ちに環化反応す
ることができる。しかし通常ニトロソ化合物（ｎ）を先
ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合により
その他の溶剤の添加後一般式（Ｉａ）なる化合物への環
化を実施するが適している。

式（Ｖ）なる出発化合物の製造は公知である又はそれ自
体公知の方法に従って実施することができる。

処理法ｂ）に必須な式（ＩＩＩ）なる出発化合物を式（
■） ＣＨ。

ｔｌ　ｘ　Ｃ−Ｃ−Ｃ１１３ なる化合物から出発して処理法ａ）に記載した様に環化
して製造することができる。環化を酸の作用によって実
施する場合、比較的長い環化の後に酸の作用でｔ−ブチ
ル基の離脱が生じる。これは、処理法ｂ）を化合物（Ｉ
ＩＩ）の合成の直接に化合物（ＩＩＩ）の単離なしに実
施することができることを示す。

一般式（■）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の方
法でシュトレソ力−のアミノニトリル合成に従って一般
式（■） ＣＨ。

Ｈ３Ｃ−Ｃ−ＣＨｚ　　　　　　　（■）Ｒ’−Ｎ−Ｎ
Ｈ２ （式中Ｒ１は前述の意味を有する。） なる化合物からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ア
トリウムとを適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製
造することができる。この場合一般式（ＩＸ） Ｒ’−Ｎ−Ｎ−ＣＨ，−ＣＮ　　　　　（■）ＣＨ。

が生じる。これをニトロソ化して化合物（■）に変え、
次いですでに式（Ｍｌ）なる化合物に関連して処理法ａ
）で記載した様に環化する。

一般式（■）なる化合物は一部公知である又は一般式（
Ｘ） １１ｚＣ−Ｃ−ＣＨ３（Ｘ） Ｒ’　−Ｎ　−１１ なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； 式（Ｘ）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロン化合
物（ＸＩ）となし、次いで好ましくはリチウムアルミニ
ウムヒドリドを用いて還元する：（ＸＩ）　　　　　　
　　　　　　　　　　（Ｘｌｌｌ）又は公知の方法で式
（Ｘ）なる化合物をカリウムシアナートで酸性媒体中で
尿素誘導体（Ｘｌｌ）に変え、次いでこれを次亜塩素酸
ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化して化
合物（Ｘｌｌ）に変える： （Ｘ） （Ｘｌｌ） （ＸＩＩ） （Ｘｌｌｌ） 式（ｒＶ）及び（Ｘ）なる出発化合物の製造は、公知で
ある又は公知の方法に従って製造することができる。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）なる化合物及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。特
にその作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、３
−位が置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨー
ロッパ特許公開第５９３５６号公報のもの並びに市場に
存在する、構造上類似の化合物、モルシドミンと比較し
た場合驚くべきことには著しく長い時間にわたって作用
する。これはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及
び左心室最終心拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心機
能の免荷の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺戟しな
い。

その上血小板凝集の明止によってこの化合物は抗血栓症
作用を示す。

したがって式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）なる化合物及びその
薬理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相
互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与すること
ができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、
有効成分として少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又
はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的に申し分の
ない担体及び添加物と共に含有する。

薬剤をたとえば先割、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン
、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与すること
ができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、
又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、
たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。

丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質
は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は
硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担
体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリ
オール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体
物質はたとえば水、アルニｔ−ル、グリセリン、ポリオ
ール、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄
積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。こ
の鋼製物は２又は数種の式（Ｉ）なる化合物及び（又は
）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治療
上有効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、
メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン
；鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１，４−ベ
ンゾジアゼピン及びメブロバメート：利尿剤、たとえば
クロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧硬化剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばペン
ザフイラート、フェノフィブラート；血栓予防のための
剤、たとえばフエンプロコウモン。

式（Ｉ）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有する□は
人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於て使用すること
ができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧
の種々の形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用す
ることができる。投薬量は広い範囲内で変化することが
でき、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般
に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１００
ｍｇ　、好ましくは１〜２０ｍｇが定説である。他の投
薬形態の場合−日没薬量は有効物質の良好な吸収のゆえ
に類似の量範囲で、すなわち−般に同様に０．５〜１０
０ａ＋ｇ／人である。−日没薬量は一般に数回、たとえ
ば２ないし４回の投与に分ける。

次の例中その他に明記しない限りパーセントは重量％で
記載する。溶剤又は流動剤の成分間に記載された割合は
容量割合である。

例１ ａ）３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−シドノンイ
ミン−ヒドロクロリド ３−（ｔ−ブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ
）−シドノンイミンヒドロクロリド１０ｇを１０％エタ
ノール性塩酸１００１Ｒ１中に１４日間室温（２０℃）
で保つ。

混合物を３時間水浴中で攪拌し、沈殿を吸引濾取し、エ
タノールから再結晶する。

収量：　５．０ｇ　　　融点＝１４５℃　（分解）出発
化合物として必須の３−（ｔ−ブチル−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリ
ドを次の様に製造する： ｂ）Ｎ−ニトロソ−ｔ−ブチル−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン ２−ｔ−ブチルアミノ−エタノール２３．４ｇを水６０
ｄ中に溶解し、濃塩酸１９．７ｇを加える。水３〇−中
に亜硝酸ナトリウム２０．７ｇを含有する溶液を３０〜
４０℃で滴下する。添加終了後、混合物を１時間７０℃
に加熱し、次いで水浴中で攪拌する。生成物を吸引濾取
する又は次の例の油状誘導体の場合ジエチルエーテルで
振出し、エーテル相を乾燥し、蒸発する。

収量：　２３．９ｇ　　　融点　６５−６８℃ｃ）Ｎ−
ｔ−、ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ヒドラ
ジン Ｎ−ニトロソ−ｔ、ブチル−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン２３ｇと無水テトラヒドロフラン２３０−の混
合物を少しづつ６０℃で全部でリチウムアラナート１２
．２ｇを加える。添加酸終了後、更に１時間６０℃に加
熱し、水浴中で冷却し、過剰のりチウムアラナートをメ
タノール、次いで水の慎重な添加によって加水分解する
。固体を吸引濾取して除去し、濾液を蒸発する。無色油
状物（Ｉ４ｇ）が残存し、これを−更に精製することな
く次の段階で使用する。

ｄ）３−（ｔ−ブチル−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ）−シドノンイミン−ヒドロフロリド 段階Ｃ）で得られた油状物（Ｉ４ｇ）を水５０−及び濃
塩酸８．１ｇ中に溶解し、−５℃に冷却する。次いで水
２０−中にシアン化カリウム６．６ｇを含有する溶液を
滴下する。エタノール１５　ｍｌの添加後、３３％ホル
ホマリン溶液（８，２ｇ）を滴下し、混合物のｐＨ−値
を７に調整する。２時間室温で撹拌し、濃塩酸でＰＨ＝
１．５に調整し、水冷下で水２５−中に亜硝酸ナトリウ
ム５．６ｇを含有する溶液を滴下する。−晩室温で攪拌
し、次いでジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発す
る。残存する油状物を濃メタノール性塩酸５０ｄ中に溶
解し、酢酸エチルエステル５〇−で希釈する。析出する
沈殿を吸引濾炊し、除く。

濾液を２時間後蒸発し、残留物を酢酸エチルエステルと
共に攪拌し、固体を吸引濾取し、エタノール／ジエチル
エーテル（Ｉ：　２）から再結晶する。

収！　：　５．９ｇ　　　　融点＝　１６１−１６３°
Ｃ（分解）例２ ３−エチルアミノ−シドノンイミン−、ヒドロクロリ、
　ド 水１００ｍｆｆ１中にＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチル−ヒ
ドラジン−ヒドロクロリド２６．５５ｇ及びシアン化ナ
トリウム９．３８ｇを含有する溶液に、０〜５℃で３９
％ホルマリン１４．５ｇを加える。この混合物を１６時
間室温で攪拌し、この際ｐＬ値を７〜７．５に調整する
。

次いで濃塩酸の添加によってｐＨ１，０に調整し、混合
物を水浴中で冷却し、水２０−中に亜硝酸ナトリウム９
．５ｇを含有する溶液を滴下する。生じるニトロソ化合
物をエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発する。残存する油
状物をイソプロパツール１０−と混合し、酢酸エステル
中に溶解された塩化水素を加え、−日室温で維持する。

沈殿の形成を０℃に冷却して増加し、沈殿を吸引濾取し
、イソプロパツールから再結晶する。

収量７４．４ｇ　　　　融点：１７７℃（分解）例３ Ｎ−エトキシカルボニル−３−エチルアミノ−シドノン
イミン 水３０−中に３−エチルアミノ−シドノンイミン−ヒド
ロクロリド７．９ｇを含有する、０℃に冷却された溶液
に重炭酸ナトリウム７．５ｇを、次いでメチレンクロリ
ド３０ｄ中にクロルギ酸エチルエステル５゜８ｇを含有
する溶液を加え、１５時間室温で攪拌する。

メチレンクロリド相を分離し、乾燥し、蒸発する。

残存する油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；　Ｃ１１ｚＣｈ　：　Ｍｅａｌ夏＝９８二２）によ
り精製し、ジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、結晶
させる。

収１１：４．６ｇ　　　　　融点：１３１℃（分解）例
４ ３−シクロへキシルアミノ−シドノンイミン−ヒドロク
ロリド ａ）Ｎ−ニトロソ−１−ブチル−シクロへキシル−アミ
ン １ＯＮ塩酸１３．２ａｄ、水５Ｏ−１ｔ−ブチル−シク
ロへキシル−アミン１８．８．及び亜硝酸ナトリウム１
７．９ｇから成る混合物を３時間９０’Ｃに加熱する。

冷却すると固体が沈殿する。これを吸引濾取する。

収量：　１６．３ｇ　　　　融点二８７℃ｂ）Ｎ−ｔ−
ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−ヒドラジン−ヒドロクロ
リド テトラヒドロフラン５０−、ジブチルエーテル１００ｄ
、リチウムアラナー）０．３８ｇ及びニトロソ−１−ブ
チル−シクロへキシル−アミン１．８ｇから成る混合物
を２時間窒素下に沸騰加熱する。次いでニトロソ化合物
１４．５ｇを１回で及びリチウムアナラード全体で３．
８ｇを３回で５時間以内に加え、混合物をその間９０℃
に加熱する。反応の終了後、残存するリチウムアナラー
ドを水の慎重な滴下によって冷却下に分解し、形成する
固体を吸引濾取し、濾液をＩＮ塩酸２回（夫々１００ｄ
）で振出する。ヒドラジンヒドロクロリドを含有する水
性相を水で振出し、次の段階に更に精製することなく使
用する。

ｃ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−シア
ンメチル−ヒドラジン ｂ）で得られた、ヒドラジンヒドロクロリトノ溶液を水
浴中に撹拌し、シアン化ナトリウム４ｇを加える。混合
物を中性に調整し、３９％ホルマリン溶液７．７ｇを滴
下する。炭酸ナトリウム溶液の添加によってｐＨを７の
値に調整し、２時間室温で攪拌し、生成物をジエチルエ
ーテルで抽出する。乾燥し、蒸発した後黄色油状物が残
存し、これを更に精製することなく次の段階で使用する
。

収量：　１２．２ｇ ｄ）３−（ｔ−ブチル−シクロヘキシル−アミノ）−シ
ドノンイミン−ヒドロクロリド Ｃ）で得られた油状物を水１００−中に溶解し、１ＯＮ
　ＨＣＩ　６−を加える。次いで水２０−中に亜硝酸ナ
トリウム６．９ｇを含有する溶液を滴下し、１時間室温
で攪拌する。ニトロソ中間体を酢酸エステル（５０ｄ）
で振出し、酢酸エステル相を乾燥し、過剰のエーテル性
塩酸で０−５℃で処理する。析出した油状物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：　Ｃ１１ｚ
Ｃ］　ｚ＝１　：　９）により精製する。対応する分画
を回転蒸発器中で蒸発後、残留物をジエチルエーテルと
共に攪拌し、固体を吸引濾取する。

収量：　６．７ｇ　　　　融点：１５８℃（分解）ｅ）
３−シクロへキシルアミノ−シドノンイミンヒドロクロ
リド 濃エタノール性塩酸３０１１１１中に３−（ｔ−ブチル
−Ｎシクロヘキシル−アミノ）−シドノンイミン−ヒド
ロクロリド４ｇを含有する溶液を、１日放置し、次いで
回転蒸発器中に蒸発する。残留物をカラムク０？トゲラ
フイー（シリカゲル、ＣＨｚＣｌｚ　：　ＭｅＯＨ＝９
；１）により精製し、対応する分画の蒸発後に得られた
残留物を酢酸イソプロピルエステルと共に攪拌し、吸引
濾取する。

収量：　２．５ｇ　　　　　融点：９０℃（分解）例５ ３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド ａ）Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−ヒドラジン−ヒドロクロリド Ｎ−ニトロソ−ｔ−ブチル−（２−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−アミン３８．８ｇの溶液（これは１．２−
エポキシ−シクロヘキサンをｔ−ブチルアミンと共に１
５０℃にオートクレーブ中に加熱し、次いで亜硝酸ナト
リウム／ＨＣＩでニトロソ化して得られる）に、窒素雰
囲気下にリチウムアラナート１０ｇを１ｇづつ２日以内
に加える。残存するりチウムアラナートを混合物の冷却
及びメタノール５０−１次いで水７５−の慎重な滴下に
よって除く。次いで混合物を濾過し、濾液を蒸発する。

残留物をメチレンクロリド１０〇−中に取り、分離する
水を除去し、有機相を乾燥し、新たに蒸発する。得られ
た油状物をエタノール２Ｍ及びｔ−ブチルメチルエーテ
ル１５〇−中に？８解し、ヒドラジンヒドロクロリドを
エーテル性ＨＣＩの添加によって沈殿させる。

収量：２８．５ｇ　　　　融点：１４５℃　（分解）ｂ
）３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−シ
ドノンイミンーヒドロクロリド Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル
）−ヒドラジン−ヒドロクロリド１３．３５ｇ、シアン
化ナトリウム３．１ｇ及び水５０−から成る混合物を水
浴中で攪拌し、３０％ホルマリン溶液（５，７ｇ）を滴
加する。

混合物のｐＨ一値を７〜７．５に調整し、３時間室温で
撹拌する。次いで濃塩酸でｐＨ・ｌに調整し、水２５−
中に亜硝酸すトリウム６ｇを含有する溶液を滴下する。

１時間後ニトロソ化合物をジエチルエーテルで抽出し、
エーテル相を乾燥し、エーテル性ＨＣＩを加える。２日
後、沈殿を吸引濾取し、イソプロパツール／酢酸エステ
ルから再結晶する。

収量：　４．５ｇ　　　　　融点：　　１７４−５℃（
分解）例６ Ｎ−ベンゾイル−３−（２−ヒドロキシシクロへキシル
アミノ）−シドノンイミン 水２０ｍ１中に３−（２−ヒドロキシシクロへキシルア
ミノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリド１．９ｇ及び
重炭酸ナトリウム１．７ｇを含有する、５℃に冷却され
た溶液に、メチレンクロリド２Ｏｄ中にベンゾイルクロ
リド１．４５ｇを含有する溶液を加え、４時間水浴中で
攪拌する。沈殿を吸引濾取し、イソプロパツールから再
結晶する。

収量：　１．６ｇ　　　　　融点；１７４°Ｃ（分解）
例７ Ｎ−シクロへキシルカルボニル−３−（２−ヒドロキシ
シクロヘキシル−アミノ）−シドノンイミン水３０１ｎ
１中に３−（２−ヒドロキシシクロへキシルーアミノ）
−シドノンイミン−ヒドロクロリド３．５ｇ及び重炭酸
ナトリウム２．６ｇを含有する、５℃に冷却された溶液
に、メチレンクロリド３０ｍｊ中にシクロヘキサンカル
ボン酸クロリド３．３ｇを溶液を加え、２０時間室温で
攪拌する。メチレンクロリド相を分離し、乾燥し、蒸発
する。残留物を酢酸イソプロピルエステルから再結晶す
る。

収量：　２．６ｇ　　　　　融点８１５５℃（分解）例
８ Ｎ−（４−クロルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ
シクロヘキシル−アミノ）−シドノンイミン水３０ｍＨ
に３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−シ
ドノンイミン−ヒドロクロリド３．５８を含有する溶液
を５℃に冷却し、その後炭酸ナトリウム２．６ｇ及びメ
チレンクロリド３０ＩＩＩｌ中に４−クロルベンゾイル
クロリド３．９ｇを含有する溶液を加え、２０時間室温
で攪拌する。有機相を分離し、乾燥し、蒸発する。油状
残留物をジ−ｎ−ピロピルエーテルから結晶化する。

収量：３．３ｇ　　　　　融点２１６９℃（分解）例９ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル−アミノ）−シドノンイミン この化合物を例８に準じて３−（２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル−アミノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリド
７．６ｇ、クロルギ酸エチルエステル３．４ｇ及び重炭
酸ナトリウム５．５ｇから製造し、酢酸イソプロピルエ
ステルから再結晶する。

収量：　５．８ｇ　　　　　融点：１４７℃次の例Ａ−
Ｐに薬学的調製物を記載する。

炎」 カプセルあたり有効物’！ｔ　５ｍｇを含有するゼラチ
ン軟カプセル 左フコ巳ｂ１姐ケ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂
から分留されたトリグリ セリドー混合物　　　　　　　　　　　１５０　Ｉｌａ
ｇカプセル内容物　　　　　　　　　　１５５　ｔａｇ
■」 −あたり有効物質 ｌ剛ｇを含有する注射溶液 〆亙友立 １、Ｏｙａｇ Ｏ，３ｉｄ ２．７　ａ＋１ 全量　ＩＮｌ 有効物質 ポリエチレングリコール４００ 塩化ナトリウム 注射用水 ±」 ５ｒｄあたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョン エマルジョン１００＋＋ｄあた 有効物質　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性油
　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボ
キシメチル セルロース　　　　　　　　　　　　０．６　　ｇポリ
オキシエチレン−ステアラート　　適宜グリセリン純粋
　　　　　　　０．２〜２．０ｇ嗜好料　　　　　　　
　　　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された）　　　全
量１０〇−幻 層剤あたり有効物質４ＩＩＩｇを含有する直腸薬剤層Ｍ
夷太立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇ坐層剤
剤　　　　　　　　　　　全量　２Ｂ幻 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤望Ｍ夷亙立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２　ｍｇ乳Ｐｉ
　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇトウモロ
コシでんぷん　　　　　　　３０　ｔａｇ可溶性でんぷ
ん　　　　　　　　　　　４　ｍｇステアリン酸マグソ
シウム　　　　−ｎ１００　ｒａｇ ■」 糖衣丸あたり有効物質 有効物質 トウモロコシでんぷん 乳糖 Ｓ−リン酸カルシウム １Ｂを含有する糖衣九 調衣Ａ夷太立 　ｍｇ ００　Ｂ ６０　＋ｗｇ ０　Ｉ１ｇ 可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　３　ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２　ｍｇコロイドのケ
イ酸　　　　　　　　−（」−００ｍｇ 式（Ｉ）なる化合物の薬理作用はゴドフラニド（Ｇｏｄ
ｆｒａｎｉｄ）及びカバ（Ｋａｂａ）による変性法（Ａ
ｒｃｈ。

Ｉｎｔ、　Ｐａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　１９
６、（Ｓｕｐｐｌ）　３５〜４９．１９７２）並びにシ
ューマン（Ｓｃｈｉｉｍａｎｎ）等による変法（Ｎａｕ
ｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ、
　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　２８９　．４０９〜４１
８．１９７５）に従って６Ｉ　Ｌ’ｌする。その場合モ
ルモ・７トの右肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含
タイロード溶液中で均衡化後、カリウム４０ミリモルを
用いて減極する。次いでＣａＣ１ｇ０．５ミリモルの添
加が筋収縮を解除する。緩衝物質の緩和作用を１／２　
ｌｏｇ　１０の等級に分けられた濃度で累加添加して確
認する。濃度作用曲線（横軸：　−１ｏｇｍｏｌ／ｊ！
緩衝物質、縦軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条
片の平均値）から濃度を約５０％に阻止する（・ＩＣ，
。、モル／ｊ２）緩衝物質の濃度が確認される。次表に
得られたＩＣ３゜−値を記載する。

公知の化合物モルドミン（・Ｎ−エトキシ−カルボニル
−３−モルホリノ−シドノンイミン）　〔ドイツ特許公
告第１６９５８７９号明細書参照〕に対するＩＣ５゜−
値：〉１・１０−４との比較で明らかな用に式（Ｉ）な
る化合物に対する値は著しく有利である。

ａ ｅ ｂ モルシドミン （Ｎ−エトキシカルボニル−３− モルホリノ−シドノンイミン） （比較物り ２・１０−　’ ２・１０４ ２・１０−６ １・１０−６ 〉ｌ・１０−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼　（ I ） （式中 Ｒ＾１はＣ−原子数１〜８のアルキル基、Ｃ−原子数５
   〜８のシクロアルキル基、但しアルキル−又はシクロア
   ルキル基は−ＯＲ＾４又は−Ｎ（Ｒ＾５、Ｒ＾６）によ
   って置されていてもよい、又はアダマ ンチル基、 Ｒ＾２は水素原子、−ＮＯ又は残基−ＣＯＲ＾３、Ｒ＾
   ３はＣ−原子数１〜６の脂肪族残基−これはＣ−原子数
   １〜６のアルコキシ基又はＣ−原子数４までの脂肪族チ
   オ残基によって置換さ れていてよい−、Ｃ−原子数５〜７の環状 脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残基、
   Ｃ−原子数７〜１６の三環状脂肪族残基、Ｃ−原子数１
   〜６のアルコキシ基−こ れはＣ−原子数１〜６のアルコキシ基によって置換され
   ていてよい−、Ｃ−原子数６〜 １０のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７のア
   ルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール
   残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１
   〜３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜
   ３のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニト ロ基１又は２個及び（又は）水酸基１又は ２個及び（又は）Ｃ−原子数１〜４のアルキルカルボニ
   ルオキシ基１又は２個によって モノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１０の
   アリール残基又はイミダゾール基、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６は水素原子又はＣ−原子数１〜６のアルキル基を示
   す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾１はＣ−原子数１〜６のアルキル基、Ｃ−原子
   数２〜６のヒドロキシアルキル基、シクロヘキシル基、
   ヒドロキシシクロヘキシル基又はアダマンチル基を示す
   請求項１記載の置換された３−アミノシドノンイミン。 ３）Ｒ＾２は水素原子、アセチル−、プロピオニル−、
   ｉ−プロピルカルボニル−、−ブチルカルボニル−、シ
   クロヘキシルカルボニル−、ベンゾイル−、４−クロル
   ベンゾイル−、メトキシカルボニル−、エトキシカルボ
   ニル−、ｉ−プロボキシカルボニル−、ブトキシカルボ
   ニル−又はアリルチオメチルカルボニル基を示す請求項
   １記載の置換された３−アミノシドノンイミン。 ４）３−シクロヘキシルアミノ−シドノンイミン及びそ
   の薬理学的に妥当な酸付加塩、特にそのヒドロクロリド
   。 ５）３−（アダマント−１−イル）−アミノ−シドノン
   イミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩、特にそのヒ
   ドロクロリド。 ６）３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−アミノ−
   シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩、特
   にそのヒドロクロリド。 ７）ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１は請求項１に記載した意味を有する。）な
   る化合物を環化して一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＾１は上述の意味を有する。） なる化合物となし、請求項１に記載された式（ I ）な
   る化合物（Ｒ＾２＝−ＣＯＲ＾３）を製造しなければな
   らない場合、式（ I ａ）なる化合物又はその酸付加塩
   を残基−ＣＯＲ＾３を導入するアシル化剤でアシル化す
   るあるいは上記式（ I ）なる化合物 （Ｒ＾２＝−ＮＯ）を製造しなければならない場合、ニ
   トロ化し、得られた化合物を場合により薬理学的に妥当
   な酸付加塩に変えるあるいは ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有する。）なる
   ３−アミノシドノンイミン−これは酸付加塩の形でも存
   在することができる−からを−ブチル基を離脱し、水素
   原子に代え、この際先ず式（ I ａ）なる化合物が生じ
   、上記式（ I ）なる化合物（Ｒ＾２＝−ＣＯＲ＾３）
   を製造する場合、式（ I ａ）なる化合物又はその酸付
   加塩を残基−ＣＯＲ＾３を導入するアシル化剤でアシル
   化するあるいは上記式（ I ）なる化合物（Ｒ＾２＝−
   ＮＯ）を製造しなければならない場合、ニトロソ化し、
   得られた化合物を場合により酸付加塩に変えることを特
   徴とする、請求項１記載の式（ I ）なる化合物の製造
   方法。 ８）環化又はｔ−ブチルエステルの離脱を溶剤、分散剤
   又は希釈剤中で０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃の温
   度で、水性溶液のｐＨ−値を３又はそれ以下に調整する
   酸によって実施する請求項７記載の方法。 ９）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の克服及び予
   防に使用する請求項１記載の置換された３−アミノシド
   ノンイミン又はその薬理学的に妥当な塩。 １０）有効物質として薬理学的に妥当な担体及び添加物
   及び場合によりまた１又は数種の他の薬理学的有効物質
   と共に請求項１記載の化合物又はその酸付加塩を含有す
   る薬理学的調製物。 １１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１記載の意味を有する
   。 なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
   ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。