PT92175B - Processo para a preparacao de 3-amino-sidnoniminas substituidas e de produtos intermediarios farmacologicamente activos - Google Patents
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Description
Descrição
A presente invenção refere-se a 3-amino-sidnonirainas substituídas, farmacologicamente activas, de fórmula geral I
R -NH-N-CH
I i
N C' \ / :N-R (I) e aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, na qual r1 significa alquilo com um até oito átomos de carbono, ciclo-alquilo com cinco a oito átomos de carbono, em que o radical alquilo ou ciclo-alquilo também podem ser substituídos por -OR ou -N(R\ R^) ou adamantilo,
J.M
ο significa um radical alifático com um ate seis átomos de car bono, o qual também pode ser substituído por alcoxi com um até seis átomos de carbono ou por um radical tio alifático com até quatro átomos de carbono; um radical ciclo-alifático com cinco ate sete átomos de carbono; um radical biciclo-alifático com s_e te ate catorze átomos de carbono; um radical triciclo-alifático com sete até dezasseis átomos de carbono; um radical alcoxi com um ate seis átomos de carbono, o qual pode também ser substituí do por alcoxi com um até seis átomos de carbono; um radical ari loxi com seis até dez átomos de carbono; um radical alcoxi-carbonilo com um total de dois até sete átomos de carbono; um radi cal arilo com seis até dez átomos de carbono; um radical arilo com seis até dez átomos de carbono, mono-substituído, di-substÍL tuído ou tri-substituído por um até três átomos de halogéneo e/ou um até três radicais alquilo com um até três átomos de car bono e/ou um até três radicais alcoxi com um ate três átomos de carbono e/ou um ou dois grupos nitro e/ou um ou dois grupos hidroxi e/ou um ou dois radicais alquilcarboniloxi com um até qua tro átomos de carbono; ou imidazolilo,
R^, R^ e R& significam hidrogénio ou alquilo com um até sei-s átomos de carbono.
A invenção refere-se ainda a um processo para a prepa ração dos compostos de acordo com a presente invenção e à sua utilização.
Os radicais alifáticos, os radicais alquilo, os radicais alcoxi, os radicais alquilamino e os radicais dialquilamino podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Isto e também válido se eles forem utilizados como substituintes de ou tros radicais.
Os radicais alquilo que R^ e R& representam podem ser iguais ou diferentes.
São exemplos para R^ as significações de radical meti lo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec.-butilo e tércio-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, i-hexilo,
n-heptilo, i-heptilo, n-octilo, i-octilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-metil-pentilo, 4-hidroxi-2-metil-pentilo, 5-hidroxi-2-metil-pentilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 3-etoxi-propilo, 3-propoxi-propilo, 3-isopropoxi-propilo, 4-butoxi-butilo, 2-amino-etilo, 2-dimetilamino-etilo, 2-dietilamino—etilo, 2-metil-etilamino-etilo, 2-metil-propilamino-etilo, 4-dibutilamino-butilo, 2-hidroxi-ciclopentilo, 3-hidroxi-ciclopentilo, 2-hidroxi^ -ciclo-hexilo, 3-hidroxi-ciclo-hexilo, 4-hidroxi-ciclo-hexilo,
2-hidroxi-ciclo-heptilo, 3-hidroxi-ciclo-heptilo, 4-hidroxi-ciclo-heptilo, 2-hidroxi-ciclo-octilo, 3-hidroxi-ciclo-octilo, 4-hidroxi—ciclo-octilo, 5—bidroxi-ciclo-octilo, 2-metoxi-ciclo-bexilo, 3-metoxi-ciclo-bexilo, 4-metoxi-ciclo-hexilo, 2-etoxi-ciclo-hexilo, 3-etoxi-ciclo-hexilo, 4-etoxi-ciclo-hexilo, 2—propoxi-ciclo-hexilo, 3-propoxi-ciclo-hexilo, 4-propoxi-ciclo-hexilo, 2-butoxi-ciclo-hexilo, 3-butoxi-ciclo-hexilo, 4-butoxi -ciclo-hexilo, 2-amino-ciclo-hexilo, 3-amino—ciclo-hexilo, 4-amino-ciclo-hexilo, 2-dimetilamino-ciclo-hexilo , 3-dimetilamino—ciclo—hexilo , 4—dimetilamino-ciclo-bexilo, 2-dietilamino-ci— clo-hexilo, 3-dietilamino-ciclo-hexilo, 4-dietilamino-ciclo-hexilo, 2—metiletilamino-ciclo-hexilo, 3-me til—e tilamino-ciclo—he^ xilo, 4-metil—etilamino-ciclo-hexilo e adamantilo.
Para R^, preferem-se as significações de alquilo com um até seis átomos de carbono e ainda de hidróxi-alquilo com dois ate seis átomos de carbono, ciclo-hexilo e hidroxi-ciclo-hexilo, em especial, 2-hidroxi-ciclo-hexilo, adamantilo.
Os radicais especialmente preferidos como significações para r! são metilo, etilo, i-propilo, neopentilo, ciclo-hexilo, 2-hidroxi-etilo, adamantilo, 2-hidroxi-ciclo-hexilo, dos quais são muito especialmente preferidos os radicais etilo, i-propilo, ciclo-hexilo, 2-hidroxi-ciclo-hexilo e 1-adamantilo.
*
Para R , preferem—se as significações de hidrogénio, acetilo, propionilo, i-propil-carhonilo, tercio-butil-carbonilo, ciclo-hexil-carbonilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, raetoxi—carbonilo, etoxi—carbonilo, i-propoxicarbonilo, butoxicarboni= 3 = lo, aliltiometil-carbonilo.
Como radicais alifáticos que significa, interessam, especialmente, radicais alquilo, de preferência, com um até qua tro átomos de carbono. Os radicais alifáticos que R1 significa, especialmente os radicais alquilo, podem também ser substituídos por alcoxi com um até seis átomos de carbono, em especial, com um ate quatro átomos de carbono, de preferência, com um até três átomos de carbono.
São exemplos de radicais alquilo e alcoxi-alquio que 3
R pode significar os grupos: metilo; etilo; n-propilo; i-propilo; n-butilo, i-butilo, sec.-butilo e tércio-butilo; n-pentilc e i-pentilo; n-hexilo e i-hexilo; metóxi-metilo, etoxi-metilo, n-propoxi—metilo, i-propoxi-metilo, n-butoxi-metilo, i-butoxi-raetilo; 2—metoxi-etilo, 2—etoxi-etilo, 2—n-propoxi-etilo, 2-i-propoxi-etilo , 2-n—butoxi-etilo; 2-metoxi-propilo , 3-etoxi-pro^ pilo, 3-n-propoxi-propilo, 3-i-propoxi-propilo ou 2-metoxi-i-propilo, 3-etoxi-i-propilo, 3-n-propoxi-i-propilo, 3-i-propoxi-i-propilo.
O
Os radicais alifáticos que RJ pode significar, em especial os radicais alquilo, podem também ser substituídos por um radical tio com ate quatro átomos de carbono substituído por radicais alifáticos.
São radicais tio-alifáticos deste tipo, por exemplo, os radicais alquiltio com um ate quatro átomos de carbono, como, por exemplo, metil-tio, etil-tio, n-propil-tio, i-propil-tio, n-butil-tio, tercio-butil-tio, de preferência, aliltio (ch2=ch-ch2-s-).
O
Como radicais ciclo-alifáticos que RJ pode significar interessam, sobretudo, radicais ciclo-alquilo com cinco até sete átomos de carbono, em especial, ciclopentilo e, de preferência, ciclo-hexilo.
O
Como radical biciclo-alifático que RJ pode significar interessa, em especial, o radical 2,6,6-trimetil-biciclo(3·1·1) heptan-3-ilo (= pinanilo-3)· *3
Como radical triciclo-alifático que RJ pode significar, interessa, especialmente, o radical triciclo(3.3.1.1^’^)de can-l-ilo (= adamantilo).
Os radicais alcoxi que R pode significar possuem, em especial, um ate quatro átomos de carbono, de preferencia, um ou dois átomos de carbono. Os substituintes alcoxi para os radi cais alcoxi possuem especialmente, um até quatro átomos de carbono.
São exemplos de radicais alcoxi e de alcoxi-alcoxi 3 que R pode significar os radicais metoxi; etoxi; n-propoxi e i-propoxi; n-butoxi, i-butoxi, sec.-butoxi e tércio-butoxi; n-pentoxi; i-hexoxi; metoxi-metoxi, etoxi-metoxi, n—propoxi-metoxi, i-propoxi-metoxi, n-butoxi-metoxi; 2-metoxi—etoxi, 2-etoxi-etoxi, 2-n-propoxi-etoxi, 2-i-propoxi-etoxi; 3-metoxi-propoxi, 3-etoxi-propoxi, 3-n-propoxi-propoxi, 3-i-propoxi-propoxi; 4-metoxi-butoxi, 4-etoxi-butoxi, 4-n-propoxi-butoxi, 3-Propoxi-butoxi, 4—n-butoxi-butoxi.
radical alcoxi-carbonilo que R pode significar pos sui, de preferência, dois até cinco átomos de carbono. A título de exemplos podem mencionar-se os radicais metoxi—carbonilo, et<> xi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo, i-propoxi-carbonilo, n-butoxi-carbonilo, i-butoxi-carbonilo. Como radical alcoxi-carbonilo o
que o símbolo Rd pode significar, interessa, de maneira especial, o radical etoxi-carbonilo.
Sao radicais arilo que R pode significar, por exemplo, os radicais alfa-naftilo ou beta-naftilo, mas, de maneira especial, o radical fenilo. Como radicais ariloxi que R pode significar, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais alfa-naftoxi ou beta-naftoxi, mas, de maneira especial, o radical o fenoxi. Os radicais arilo que o símbolo RJ pode significar podem ser mono-substituídos, di-substituídos ou tri-substituídos, em que, no entanto, também no caso de uma tri-substituição, podem existir no máximo dois grupos nitro como, por exemplo, 2-nua til-4,6-dinitrofenilo e 2-cloro-6-metil-4-nitrofenilo. Como substituintes halogenados para os radicais arilo, interessam, por exemplo, átomos de flúor, cloro e/ou bromo. Como substituin tes alquil-carboniloxi para os radicais arilo, especialmente
para um radical fenilo, podem mencionar-se, por exemplo, acetoxi, n-propioniloxi, i-propioniloxi, n-butiriloxi, i-butiriloxi.
SSo exemplos de significações de R , os radicais arilo eventualmente substituídos seguintes:
fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo ou 4-metil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-®til-fenilo ou 4-etil-fenilo, 2-n-propil-fenilo,
3-n-propil-fenilo ou 4-n-propil-fenilo, 2-i-propil-fenilo, 3-i-propil-fenilo ou 4-i-propil-fenilo; 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo ou 4-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 3-®toxi-fenilo ou 4-etoxi-fenilo, 2-n-propoxi-fenilo, 3-n~Propoxi-fenilo ou 4-n-pro poxi-fenilo ou 2-i-propoxi-fenilo, 3-i-propoxi-fenilo ou 4-i-pro poxi-fenilo; 2-flúor-fenilo, 3“flúor-fenilo ou 4-flúor-fenilo,
2- clorofenilo, 3—clorofenilo ou 4—clorofenilo ou 2—bromofenilo,
3- bromofenilo ou 4-bromofenilo; 2-nitrofenilo, 3_nitrofenilo ou
4- nitrofenilo; 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo ou 4-hidroxi-fenilo; 2-acetoxi-fenilo, 3-acetoxi-fenilo 4-acetoxi-fenilo,
2-n-propioniloxi-fenilo, 3-n-propioniloxi-fenilo ou 4-n-propioniloxi-fenilo, 2-n-butiriloxi-fenilo, 3-n-butiriloxi-fenilo ou
4-n-butiriloxi-fenilo; 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo,
2.5- dimetil-fenilo ou 2,6-dimetil-fenilo, 2,3-dietil-fenilo,
2,4-dietil-fenilo, 2,5-dietil-fenilo ou 2,6-dietil-fenilo, 2,3-dipropil-fenilo, 2,4-dipropil-fenilo, 2,5-dipropil-fenilo ou
2.6- dipropil-fenilo; 2-metil-4-clorofenilo ou 3-metil-4-clorofenilo; 2—etil-4-fluorfenilo ou 3—etil—4—flúor—fenilo; 2-cloro—4-etil-fenilo; 2-bromo-4-i-propil-fenilo; 2,6-dietóxi-4-clorofenilo; 2,3,4-trimetil-fenilo, 3,5-trimetil-fenilo ou 2,3,5-trimetil-fenilo, 2,3,4-trietil-fenilo, 2,4,5-trietil-fenilo ou
2,3,5-trietil-fenilo, 2,3,4-tripropil-fenilo, 3,L,5-tripropil-fenilo ou 2,3,5-tripropil-fenilo, 2,3,4-trimetoxi-f enilo, 3»^,2í -trimetoxi—fenilo ou 2,3,5-trimetoxi-fenilo, 2,3,4—trietoxi-fenilo, 3,4,5-trietoxi-fenilo ou 2,3,5-trietoxi-fenilo ou 2,3,4-tripropoxi-fenilo, 3,L,5-tripropoxi-fenilo; 2-hidroxi-3-clorofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo ou 2-hidroxi-5-clorofenilo; 2-metil-3-acetoxi-fenilo, 2-metil-4-acetoxi-fenilo ou 2-metil-5-acetoxi-fenilo.
q
Como radicais arilo substituídos que pode significar, podem mencionar-se, de maneira especial, os grupos metil= 6 =
-fenilo (= tolilo), nitrofenilo β clorofenilo. 0 radical imidao zolilo que RJ pode significar ó, de preferência, um radical 1-imidazolilo.
Para R , são preferidos os radicais metilo, etilo, ciclo-hexilo, fenilà, 4-clorofenilo, 4-nitrofenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, 2-n-propoxi-etoxi, 2-i-propoxi-etoxi, n-butoxi-metilo, 2-n-butoxi-etoxi e aliltiometilo.
R* significa, de preferência, hidrogénio. Os radicais 4 5 6 alquilo que R , R e R podem significar possuem, de preferência, um até quatro átomos de carbono.
Pode preparar-se um composto de fórmula (l) procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder:
a) cicliza-se um composto de fórmula geral (ll)
R^NH-jí-C^-CN (II)
NO na qual R^ possui as significações já mencionadas, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (la)
R1-NH-N-CH (la)
I 1 I
N C= NH \/
O e acila-se este composto ou um seu sal de adição de ácido, no caso de se pretender preparar um composto de fórmula (i) em que 2 3
R - -COR , com um agente de acilação que introduz o radical
O
-COR2 ou, no caso de se pretender preparar um composto de fórmula (l) em que R = -NO, se nitrosar e, eventualmente, se transformar o composto assim obtido num seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável; ou
b) partir de uma 3-amino-sidnoniraina de fórmula (lil) = 7 =
h3c-c-ch3
R1-N-N—-j--CH (III)
N C= N-R2
V
2 na qual R e R possuem as significações ja mencionadas, a qual pode encontrar-se também sob a forma de um sal de adição de ácido, cinde-se o radical tórcio-butilo e substitui-se por hidrogénio, em que normalmente se obtém em primeiro lugar um composto de fórmula (i) o qual, no caso de se pretender preparar um composto de fórmula (i), em que R = -CORJ, se acila como se refere na alínea a) directamente ou sob a forma de um sal de adição de ácido com um agente acilante que introduz na moló3 cuia o radical -COR ou, no caso de se pretender preparar um composto de fórmula (i) em que R = -NO, se realiza a nitrosação e, eventualmente, o composto assim obtido ó transformado num seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável.
A preparação dos compostos de fórmula (i) de acordo com a presente invenção segundo a variante de processo b) ó a preferida.
A ciclização do composto de fórmula (ll) com obtenção de um composto de fórmula (la) realiza-se no seio de um agente dissolvente, dispersante ou diluente orgânico ou inorgânico apropriado, com adição de um agente de ciclização, normalmente a uma temperatura compreendida entre -10 e 40° C, em especial, entre 0 e 40° C, de preferência, entre 0 e 20° C.
Como agentes ciclizantes são apropriados aqueles que, em solução aquosa, originam um valor de pH igual a 3 ou inferior, ou seja, por exemplo, ácidos fortes, tais como ácidos minerais, como por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, de preferencia ácido clorídrico, mas também ácidos orgânicos fortes, como ácido triflúor-acótico.
A ciclização realiza-se, normalmente, sob arrefecimen
to com gelo* Do agente de ciclização utiliza-se, por exemplo, relativamente a uma mole do composto de fórmula (ll) 0,1 ate 10 moles, de preferência, 1 ate 5 moles. Normalmente, o agente de ciclização é empregado em excesso. É especialmente convenien te a utilização de cloreto de hidrogénio como agente de ciclização, o qual normalmente é introduzido na mistura reaccional até à saturação. Durante a ciclização, obtem-se normalmente o correspondente sal de adição de ácido do composto de fórmula (Ia).
São agentes diluentes, dissolventes ou dispersantes apropriados, por exemplo:
álcoois, por exemplo, os álcoois com um até oito átomos de carbono, em especial os álcoois com um até seis átomos de carbono, de preferencia, os álcoois com um até quatro átomos de carbono, como, por exemplo, metanol, etanol, i-propanol e n-propanol, i-butanol, sec.-butanol e tércio-butanol, n-pentanol, i-pentanol, sec,-pentanol, tércio-pentanol, n-hexanol, 2-etil-butanol,
2-etil-hexanol, álcool iso-octxlico, ciclopentanol, ciclo—hexanol, metil-ciclo-hexanol (mistura), álcool benzxlico;
éteres, em especial os éteres com um até oito átomos de carbono na molécula, como por exemplo, éter dietílico, éter metil-etílico, éter di-n-propílico, éter di-isopropílico, éter metil-n-butílico, éter metil-tércio-butílico, éter etil-propílico, éter dibutílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, éter bis-beta-metoxi-etílico; éter oligo-etilenoglicol-dimetílico, como, por exemplo, tetraglima ou pentaglima;
ésteres de alquilo de ácidos carboxxlicos, em especial, os que tem dois até dez átomos de carbono na molécula, como, por exemplo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de butilo ou formiato de isobutilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo ou acetato de butilo secundário, acetato de amilo, acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de ciclo-hexilo ou acetato de benzilo, propionato de metilo, propionato de etilo ou propionato de butilo;
cetonas, em especial, as cetonas com três até dez átomos de car = 9 =
bono na molécula, como, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, metil-n-propil-cetona, dietil-cetona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propil-cetona, di-iso-propil-cetona, di-iso-butil-cetona, ciclopentanona, ciclo-hexanona, metil-ciclo-hexanona, dimetil-ciclo-hexanona, benzofenona, acetofenona;
hidrocarbonetos alifáticos, como, por exemplo, hexano, heptano, éter de petróleo de baixo ponto de ebulição e de alto ponto de ebulição, gasolinas especiais e gasolinas de ensaio;
hidrocarbonetos ciclo-alifáticos, como, por exemplo, ciclopentano, ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, tetralina, decalina;
hidrocarbonetos aromáticos, como, por exemplo, benzeno, tolueno, o-xileno, m-xileno e p-xileno, etil-benzeno;
hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, diclorobenzeno;
triamida do ácido hexametil-fosfórico; sulfóxidos, como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo; tetrametileno-sulfona; água.
Também se podem utilizar misturas dos diferentes dissolventes ou agentes dispersantes, por exemplo, água—metanol ομ de preferência, acetato de etilo-metanol.
Os compostos de fórmula (la) são compostos de acordo z 2 com a presente invenção de fórmula geral (i) em que R significa hidrogénio.
A acilação de um composto de fórmula (la), que também pode encontrar-se sob a forma de um sal de adição de ácido,
3 pode, para a introdução do radical R = -COR , realizar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida com um agente de acilação apropriado da fórmula (XV) 11 3
X-C-RJ (IV) na qual o símbolo X representa um radical nucleofilicamente separável .
Na fórmula (IV), X significa, por exemplo, de maneira = 10 =
especial, halogéneo, de preferência, -Cl ou -Br; -OH; -O-alquxlo, em especial com um até cinco átomos de carbono; -O-arilo, em que o radical arilo é, em especial, um radical fenilo que também pode ser mono-substituxdo ou poli-substituído por alquilo, em especial, metilo e/ou nitro e, por exemplo, é um radical tolilo, dinitrofenilo ou nitrofenilo; -0—CO-R ; -0-C0-0-alquxlo, em especial, com um até cinco átomos de carbono no radical alquilo ou o radical ligado através de um átomo de N de um azol ou de benzazol com, pelo menos, dois átomos de N no anel pentagi nal quase aromático.
A acilação realiza-se, convenientemente, em fase líqui da, em presença de um agente dissolvente, dispersante ou diluen te inerte ou num excesso do agente de acilação, convenientemente sob agitação.
Na acilação, a proporção molar entre o composto de fórmula (la) e o agente de acilação da fórmula (IV) é, teoricamente, igual a 1 : 1. Convenientemente, emprega-se o agente de acilação de fórmula (iv) num pequeno excesso molar. Excessos de até 30% em moles são suficientes em geral, isto é, a proporção molar entre o composto de fórmula (la) e o agente de acilação de fórmula (IV) está normalmente compreendida entre 1 ϊ (l até 1,3), de preferência 1 : (l até 1,2).
Se, na reacção de acilação, se liberta um ácido, é conveniente a adição de um agente de adição de ácido, como, por exemplo, de um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, de uma amina orgânica terciária, como, por exemplo, piridina ou trietilamina, de um carbonato de metal alcalino ou de um bicarbonato de metal alcalino, como, por exemplo, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio ou de um sal de metal alcalino de um ácido orgânico fraco, como, por exemplo, acetato de sódio.
Na reacção de acilação podem também utilizar-se catalisadores apropriados, como, por exemplo, 4-dxmetxlamino—piridi^ na.
A acilação pode, em princípio, realizar-se a temperaturas compreendidas entre -10° C e o ponto de ebulição do agen—
te dissolvente, dispersante ou diluente utilizado. Em muitos ca sos, a reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 50° C, em especial entre 0 e 30° C e, de preferência, à tem peratura ambiente.
Os compostos de fórmula (IV) são agentes de acilação e representam, portanto, no caso de X = halogénxo, halogenetos de ácido ou ésteres de ácido halogeno-metanóico, dos quais são preferidos os cloretos de ácido e os ésteres de ácido clorometanóxco; para -OH, ácidos carboxilicos; no caso de significar -0-alquilo ou -0-arilo, ésteres dos quais são preferidos os ésteres de tolilo, de 2,4-dxnxtrifenilo ou 4-nxtrofenilo; no caso de significar -O-CO-R , anidridos; no caso de significar -0—C0-0-alquilo, anidridos mistos de ácidos carboxílicos-ácido carbónico; ou amidas heterocíclicas ou azolidas, em especial, de N,N*-carbonil-diazóis, como, por exemplo, Ν,N’-carbonil-diimidazol, 2,2·-carbonxl-ditriazol-(1,2,4), N,N'-carbonil-dipirazol, 2,2'-carbonil-ditriazol (veja—se, por exemplo, H.
A. Staab, M. Lucking e F.H. Durr, Chem. Ber., 95 (19^2), 1275 e seguintes; H.A. Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95 (1962), 1284 e seguintes; H.A. Staab e W. Rohr, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)'·, em Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemis, Vol. V, Verlag Chemie, 19^7, página 53 ® seguintes, em especial, páginas 65 até 69). Os agen tes acilantes de fórmula IV podem preparar-se de acordo com pro cessos em si conhecidos.
No caso de se utilizar um ácido carboxílico como agente acilante, é conveniente a adição de um agente de activação que tem como finalidade aumentar o potencial de acilação do ácido carboxílico ou activá-lo ou transformar o ácido carboxílico in situ ou, de preferência e um pouco antes da reacção com um composto de fórmula Ia, num derivado do ácido carboxílico de fórmula IV.
Como agentes de activação deste tipo, são apropriados, por exemplo, carbodiimidas N,N·-di-substituxdas, especialmente se contiverem, pelo menos, um radical alquilo secundário ou terciário, como, por exemplo, diisopropil-carbodiimida, dxciclo-hexil-carbodiimida, N-metil-N·-tercxo-butxl-carbodximida
(veja-se Methodicum Chimicum, Verlag G. Thietne, Estugarda, Vol, 6 (1974), páginas 682-683 e Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. 8 (1952), páginas 521-522);
derivados do ácido carbónico, como, por exemplo, fosgénio, ésteres do ácido clorometanóico, em especial, com um a cinco áto. mos de carbono no radical alquilo (veja-se, por exemplo, Tetra hedron Letters 24 (1983), 3365 a 3368);
ésteres do ácido carbónico, como, por exemplo, carbonato de N,N’-di-succinimida, carbonato de diftaliraida, 1,1'-(carbonildioxi)-dibenzo-triazol ou carbonato de di-2-piridilo (veja-se, por exemplo, Tetrahedron Letters, Vol. 25, N9 4-3, 4943 - 4946), eventualmente em presença de catalisadores apropriados, como, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina.
São ainda apropriados como agentes de activação N,N*-carbonil-diazéis, como, por exemplo, N,N*-carbonil-diimidazol, 2,2’-carbonil-ditriazol(1,2,3), 1,1'-carbonil-ditriazol(1,2,4) Ν,Ν'-carbonil-dipirazol, 2,21-carbonil-ditetrazol, Ν,Ν'-carbonil-benzimidazol ou Ν,Ν'-carbonil-benzotriazol (veja-se, por exemplo, Η. A. Staab, M. Lucking e F. H. Durr, loc, cit; Η. A. Staab e A. Mannschreck, loc. cit.; Η. A. Staab e W. Rohr, loc. cit.). Como Ν,Ν'-carbonil-diazol, utiliza-se frequentemente o Ν,Ν'-carbonil-diimidazol, que se obtém no comércio. Os outros Ν,Ν'-carbonil-azéis podem ser facilmente obtidos a partir do respectivo azol e de fosgénio.
Como agentes deactivação de ácidos carboxílicos, são ainda apropriados derivados do ácido oxálico, como, por exemplo, cloreto de oxalilo (veja-se, por exemplo, patente de invenção britânica GB-PS 2 139 225) ou Ν,N*-oxalil-diazéis, como, por exemplo, 1,1'-oxalil-diimidazol, 1,1 *-oxalil-di-1,2,4-triazol e 1,1'-oxalil-di-1,2,3,4-tetrazol (veja-se, por exemplo, Shizuaka Murata, Buli. Chem. Soc. Jap. 57. 3597 - 3598 (1984); anidrido do ácido metil-etil-fosfínico (veja-se, por exemplo, memória descritiva do pedido de patente alema publicada DE-OS 31 θΐ 427); tetra-iodeto de difésforo (Chem. Lett. 1983. 449); di-sulfito de dialquilo (indian J. Chem. 21, 259 (1982); ou outros agentes reaetivos.
São agentes dissolventes, dispersantes ou diluentes = 13 =
apropriados para a realização da acilação, por exemplo, os que foram indicados para a realização da ciclização; além disso, também, por exemplo, piridina e amidas, como, por exemplo, di— metil-formamida. Além da água, preferem-se, para a acilação, dissolventes orgânicos polares, como dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo ou piridina. São também apropriadas misturas de dissolventes, como, por exemplo, uma mistura de água e de cloreto de metileno.
Se se pretende preparar um composto de fórmula I em que R = —NO, realiza-se a nitrosação de um composto de formula Ia, que também pode encontrar-se presente sob a forma de um sal de adição de ácido, de maneira conveniente no seio de um dissolvente inerte apropriado ou de uma mistura de dissolventes, de preferência, no seio de água, normalmente a temperaturas compreendidas entre 0 e 40° C e, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 0 e 10° C.
A nitrosação realiza-se com ácido nitroso, NO, N0C1 ou misturas gasosas que contêm NO. Convenientemente, a nitrosação realiza-se com ácido nitroso que, vantajosamente, se obtém a partir de um nitrito de metal alcalino, por exemplo, nitrito de sódio e de um ácido, em especial, ácido clorídrico, έ conveniente regular a solução aquosa do composto Ia até se obter um valor de pH compreendido entre 1 e 3 com um ácido, especialmente ácido clorídrico e adicionar gota a gota o nitrito de metal alcalino sob a forma de solução aquosa à solução do composto agitada e arrefecida.
Para a preparação de um composto de acordo com a presente invenção segundo a variante de processo b), trata-se uma
3—amino-sidnonimina de fórmula III, que também pode encontrar-se presente sob a forma de sal de adição de ácido, com um ácido. Para esta reacção bastam quantidades catalíticas de ácido. No en tanto, podem também empregar-se um excesso de ácido molar maior. Normalmente, fazem-se contactar a 3->a’nino-sidnonimina de fórmula III ou um seu sal de adição de ácido com um ácido na proporção molar de 1 s (θ,1 a 5), d® preferência, 1 í (0,1 a 0,5)·
Convenientemente, este tratamento realiza-se também no =
seio de um agente dissolvente, dispersante ou diluente orgânico ou inorgânico apropriado. A temperatura de realização da reacção está normalmente compreendida entre 0° C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, espeeialmente, entre 0 e 40° C, de preferência, 0 e 20° C.
Para a eliminação do grupo de tércio-butilo, pode deixar-se contactar um composto de fórmula III, à temperatura ambiente, durante um intervalo de tempo mais comprido, com um ácido num dissolvente apropriado.
Como agentes dissolventes, dispersantes ou diluentes, para a realização da variante de processo b), interessam, por exemplo, os indicados para a ciclização de acordo com a variante de processo a).
Como ácidos para a eliminação do grupo tércio-butilo, podem usar-se, por exemplo, os ácidos mencionados como agentes de ciclização na variante de processo a).
Na variante de processo b), obtêm-se os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula Ib. Os compostos de fórmula Ia podem transformar-se em outros compostos de fórmula I por meio de acilação ou da nitrosação já mencionadas.
As 3-amino-sidnonimidas substituídas da fórmula geral I formam sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Para a formação dos sais de adição de ácido deste tipo, são apropriados ácidos inorgânicos ou orgânicos.
São ácidos apropriados, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propionico, ácido piválico, ácido dietil-acótico, ácido malónico, acido succínico, ácido pimólico, ácido fumárico, ácido maleico, acido málico, ácido sulfâmico, ácido fenil—propiónico, ácido glu conico, acido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido metano-sulfonico, ácido p—tolueno-sulfónico, ácido cítrico, ácido adípico, ácidos naftalenodissulfónicos, em especial, ácido naftaleno-dissulfonico-(1,5)· Preferem-se os sais de adição de ácido farmaco= 15 =
logicamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido podem preparar—se como é habitual, por mistura dos componentes, convenientemente no seio de um dissolvente ou de um diluente apropriados.
Na síntese dos compostos de fórmula Ia, obtêm-se normalmente os sais de adição de ácido.
Os compostos de partida de fórmula geral II necessária para a realização da variante do processo de síntese a) podem obter-se sempre que significar um radical volumoso, como, por exemplo, um grupo alquilo secundário ou terciário ou ciclo-alquilo, procedendo de acordo com a síntese de aminonitrilos de Strecker em si conhecida, a partir de hidrazinas de fórmula geral V r1-nh-nh2 (V) na qual R^ possui as significações acima mencionadas, por reacção com aldeído fórmico e ácido cianídrico ou cianeto de sódio, no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, água, em que, em primeiro lugar, se obtém o composto de fórmula geral VI
R1-NH-NH-CH2-CN (vi) o qual se transforma no composto de fórmula II por nitrosação.
A nitrosação realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida no seio de um dissolvente inerte apropriado ou no seio de uma mistura de dissolventes, de preferencia no seio de agua, normalmente a temperaturas compreendidas entre 0 e 40° C, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 0 e 10° C.
Neste caso, o ácido nitroso é normalmente obtido a partir de um nitrito de metal alcalino, por exemplo, nitrito de sódio e de um ácido, em especial, ácido clorídrico. É conveniente regular a solução aquosa do composto de fórmula VI com um áci. do, especiaimente ácido clorídrico, até um valor de pH de 1 a 3 e adicionar o nitrito de metal alcalino gota a gota sob a forma de solução aquosa à solução agitada e arrefecida do composto.
A solução do composto de fórmula II assim obtido pode submeter-se directamente à reacção de ciclização. Normalmente, = 16 =
no entanto, procede-se de maneira a, em primeiro lugar, tomar o composto nitroso II num dissolvente orgânico apropriado e nele, eventualmente depois da adição de um outro dissolvente, rea lizar a ciclização de maneira a obter-se o composto de fórmula Ia.
A preparação dos compostos de partida de fórmula V é conhecida ou pode realizar-se de acordo com processos em si conhecidos.
Os compostos de fórmula III necessários para a varian te de processo b) podem preparar-se a partir de compostos de fórmula VII
CH h3c-c-ch3 r-Ln-N-CH2-CN (VII)
NO por ciclização, como já se descreveu na variante de processo a). Como a ciclização se realiza por acção de ácido, verifica—se, nc caso de uma actuação do ácido durante um intervalo de tempo mais longo depois de realizada a ciclização, uma eliminação do grupo tércio-butilo. Quer dizer, a variante de processo b) pode também realizar-se directamente a seguir à síntese do composto de fórmula III, sem se realizar o isolamento deste composto de fórmula III.
Os compostos de partida da fórmula geral VII necessários podem obter—se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida segundo a síntese de aminonitrilos de Strecker, a partir de compostos de fórmula geral VIII
H C-C-CH \ I (VIII)
R-N—NH2 na qual R possui as significações acima mencionadas, =
por reacção com aldeído fórmico e ácido cianídrico ou cianeto de sódio no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, água, caracterizada pelo facto de, em primeiro lugar, se obter um composto de fórmula geral IX
CH.
h3c-c-ch3 (IX)
R-N—NH-CH2-CN que se transforma no composto de formula VII por nitrosação e, em seguida, se cicliza como já se descreveu em relação aos compostos de fórmula VI na variante de processo a).
Os compostos de fórmula geral VIII são em parte conhe eidos ou podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral X
CH„ h3c-c-ch3 (X) xl '
R—N-H de tal maneira que ou se realiza a nitrosação de um composto de fórmula X para obtenção de um composto de N—nitroso de fórmula XI e, em seguida, convenientemente, se reduz com alumínio-hidre^ to de lítio de acordo com o esquema reaccional
CH.
CH, (X) h3c-c-ch3 R1—N—NO h3c-c-ch3
R -N-NH.
(XI) (VIII) ou, procedendo de acordo com uma maneira em si conhecida, se transforma um composto de fórmula X com cianato de potássio em meio ácido no derivado de ureia XII, o qual, em seguida, se transforma, por oxidação com hipoclirito de sódio, de acordo com a reacção de degradação de Hoffmann, no composto de fórmula XIII, segundo o esquema reaccional = 18 =
(X) (XII)
CH, h3c-c-ch3
R -N-CO-NH,.
NaOCl (XII)
H C-C-CH xl
R -N-NH2 (VIII)
A preparação dos compostos de partida das fórmulas IV e X ê conhecida e pode realizar-se de acordo com processos em si conhecidos.
Os compostos de fórmulas gerais I e III e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. É especialmente assinalável a sua acção sobre o sistema coração-circulatório. Em comparação com os compostos de sidnonimina substituídos na posição 3 conhecidos, por exemplo, os compostos a que se refere a Patente Europeia EP-B-59356, assim como os compostos estruturalmente semelhantes que se encontram à venda no comércio, como Molsidomina, possuem surpreendentemente uma acção essencialmente mais intensa e uma duração da acção mais prolongada. Por exei pio, eles diminuem a pressão sanguínea e igualmente a pressão da artéria pulmonar e a pressão diastólica final no ventrículo esquerdo e originam uma diminuição do esforço realizado pelo co ração no sentido de terem uma acção antí-angina de peito sem que provoquem taquicardias reflexas.
Devido à inibição da agregação dos trombócitos, os compostos podem possuir também, além disso, efeito anti-trombótico.
= 19 =
Os compostos das fórmulas I e III e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis podem, portanto, serem administrados a seres humanos como fármacos ou sozinhos ou em mistura uns com os outros ou sob a forma de composições farmacêuticas que possibilitam a administração entérica ou parentérica e que, como constituinte activo, contêm uma dose activa de pelo menos um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido conjuntamente com as substâncias veiculares e com os aditivos farmaceuticaraente aceitáveis apropriados.
Os fármacos podem ser administrados por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pílulas, tabletes, drageias, cápsulas de gelatina dura ou de gelatina macia, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou de misturas de aerossóis. Mas a administração pode também realizar-se por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios ou por via paren térica, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis ou por via percutânea, por exemplo, sob a forma de pomadas ou de tinturas.
Para a preparação das composições farmacêuticas podem utilizar-se substâncias veiculares inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, pode empregar-se, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais. As substâncias veiculares para as cápsulas de gelatina macia e de supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções e xaropes, são apropriados, por exemplo, água, sacarose, açúcar invertido, glucose, polióis, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções para injecção, são apropriados, por exemplo, água, ál. coois, glicerina, polióis ou óleos de origem vegetal.
As composições farmacêuticas podem contar, juntamente com as substâncias veiculares e as substâncias activas, ainda outros aditivos, como, por exemplo, cargas, agentes diluentes, agentes desagregantes, agentes ligantes, agentes modificantes, agentes molhantes, agentes estabilizantes, agentes emulsionan= 20 =
tes, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes apaladantes ou agentes aromatizantes, substâncias tampão e ainda dissolventes ou codissolventes ou agentes para obtenção de efeito retardado, assim como sais para a alteração da pressão osmótica, agentes de revestimento ou agentes anti-oxi dantes.
Podem também conter dois ou mais compostos de fórmula 1 ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e ainda outras substâncias terapeuticamente activas.
Outras substâncias terapeuticamente activas deste tipo são, por exemplo, os bloqueadores beta-receptores, por exemplo, Propranolol, Pindolol, Metoprolol; os vasodilatadores, como, por exemplo, Carbochromen; os agentes tranquilizantes, como, por exemplo, derivados dos ácidos barbitúricos, 1,4-benzodiazepina e Meprobamat; os agentes diuréticos, como, por exemplo, Chlorothiazid; os agentes tonificantes do coração, como, por exemplo, derivados de digitalina; os agentes para a diminuição da pressão sanguínea, como, por exemplo, Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, alcaloides da Rauwolfia; os agentes que diminuem o nível de ácidos gordos no sangue, como, por exemplo, Benzafibrat, Fenofibrat; os agentes para a profilaxia da trombose, como, por exemplo, Phenprocoumon.
Os compostos de fórmula I, os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que contêm os compostos da fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis como substâncias activas podem ser utilizados em seres humanos para o tratamento ou para a profilaxia de doenças do sistema cardiovascular, por exerr pio, como agentes curativos anti-hipertensivos nas diversas formas da pressão sanguínea elevada, para tratamento ou profilaxia da angina de peito, etc.
A dosagem pode variar dentro de largos limites e e, em cada caso, adaptada às particularidades individuais. Em geral, no caso da administração por via oral, no caso de pacientes humanos, utiliza-se uma dose diária de cerca de 0,5 a 100 mg, de preferência, 1 a 20 mg.
Também nas outras formas de administração, a dose diá ria, por causa da boa ressorção da substância activa, ó emprega da em gamas de quantidades semelhantes, isto e, em geral, igual mente, entre 0,5 e 100 mg/ser humano. A dose diária ó normalmen te distribuída por várias, por exemplo, duas a quatro, administrações diárias.
Nos seguintes Exemplos, sempre que não se indique outra unidade, as percentagens são expressas em percentagem em pje so. As proporções indicadas entre os componentes de soluções ou de agentes que escorrem bem são proporções em volume.
EXEMPLOS
Exemplo 1
a) Cloridrato de 3-(2-hidroxi-etilamino)-sidnonimina
Guardam-se 10 gramas de 3-(tercio-butil-(2-hidróxi-etil)-amino)-sidnonimina em 100 ml de solução etanólica de ácido clorídrico a 10% durante catorze dias à temperatura ambiente (20° C). Agita-se a mistura em banho de gelo durante três horas e separa-se por filtração sob sucção e recristaliza-se em etanol o precipitado assim formado.
Rendimento : 5»0 gramas
Ponto de fusão : 1^5° C (decomposição).
cloridrato de 3-(terciobutil-(2-hidróxi-etil)-amino )-sidnonimina necessário como produto de partida ó preparado como se descreve seguidamente:
b) N-Nitroso-terciobutil-(2-hidroxi-etil)-amina
Dissolvem-se 23,U gramas de 2-tércio butilamino-etanol em 60 ml de água e mistura-se com 19,7 gramas de ácido clorídrico concentrado. Adiciona-se gota a gota uma solução de
20,7 gramas de nitrito de sódio em 30 ml de água a 30 - 40° C. Depois de a adição ter terminado, aquece—se a mistura reaccional a 70° C durante uma hora e, em seguida, coloca-se em banho de gelo. Separa-se o produto por filtração sob sucção ou, no ca so dos derivados oleosos dos Exemplos seguintes, extrai-se com
éter dietílico e seca-se a fase etérea e concentra-se até à secura .
Rendimento : 23,9 gramas
Ponto de fusão : 65 - 68° C.
c) N-Tércio butil-N-(2-.hidroxi-etil)-hidrazina
À temperatura de 6θ° C, mistura-se com 12,2 gramas de alanato de lítio no total adicionado em várias porções a mistura de 23 gramas de N-nitroso-tercio butil-(2-hidroxi-etil)-amina e 200 ml de tetra-hidrofurano isento de água. Depois de a adi ção ter terminado, aquece-se ainda durante uma hora a 60° C, arrefece-se em banho de gelo e decompõe-se o excesso de alanato de lítio por cuidadosa adição gota a gota de metanol, e, em seguida, hidrolisa-se com água. Os sólidos são separados por filtração sob sucção e o filtrado é concentrado até à secura. Obténi -se um óleo incolor (lU gramas), que é posteriormente utilizado sem sofrer qualquer purificação.
d) Cloridrato de 3-(tercio butil-(2-hidroxi-etil)-amino)-sidnonimina
Dissolve-se o óleo obtido na fase c) (l4 gramas) em 50 ml de água e 8,1 gramas de ácido clorídrico concentrado e arrefece-se a -5° C. Em seguida, adiciona-se gota a gota a solução de 6,6 gramas de cianeto de potássio em 20 ml de água. Depois de se adicionarem 15 ml de etanol, adiciona-se gota a gota uma solução a 39$ de formalina (8,2 gramas) e regula-se o valor do pH da mistura de modo a ser igual a 7. Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, regula-se o pH = 1,5 concentrado e, sob arrefecimento com gelo, adiciona-se gota a gota a solução de 5,6 gramas de nitrito de sódio em 25 ml de água. Prossegue-se a agitação à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, extrai-se com éter dietílico, seca-se e concentra-se até à secura. Dissolve-se o óleo que assim se obtém em 5θ ml de ácido clorídrico metanólico concentrado e dilui-se com 5θ ml de acetato de etilo. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado e rejeita-se. Depois de duas horas, concentra-se o filtrado e agita-se o resíduo com acetato de etilo e separam-se os sólidos e recristaliza-se em etanol/éter dietíli= 23 =
co (l s 2).
Rendimento : 5»9 gramas
Ponto de fusão : l6l - 163° C (decomposição).
Exemplo 2
Cloridrato de 3-etilamino-sidnonimina
Mistura-se a solução de 26,55 gramas de cloridrato de N-terciobutil-N-etil-hidrazina e de 9,3θ gramas de cianeto de sódio em 100 ml de água, a 0 a 5° 0, com 14,5 gramas de formali na a 39$. Agita-se esta mistura à temperatura ambiente durante dezasseis horas, regulando-se o valor do pH de maneira a estar compreendido entre 7 ® 7,5· Por adição de ácido clorídrico concentrado, regula-se então o pH de maneira a ser igual a 1,0, ar refece-se a mistura em banho de gelo e adiciona-se gota a gota uma solução de 9,5 gramas de nitrito de sódio em 20 ml de água. Extrai-se o composto nitroso assim obtido com éter, seca-se e concentra-se ató à secura. Mistura-se o óleo que assim se obtém com 10 ml de isopropanol e mistura-se com ácido clorídrico dissolvido em acetato de etilo e mantém—se à temperatura ambiente durante um dia. Incrementa—se a formação do precipitado por arrefecimento ató 0° C e separa-se por filtração sob sucção o pre cipitado formado e recristaliza-se em isopropanol.
Rendimento : 4,4 gramas.
Ponto de fusão : 177° C (decomposição).
Exemplo 3
N-Etoxicarbonil-3-etilamino-sidnonimina
Mistura-se uma solução de 7»9 gramas de cloridrato de
3-etilamino—sidnonimina em 30 ml d® água, arrefecida a 0° C, com 7,5 gramas de bicarbonato de sódio e em seguida, com uma solução de 5,θ gramas de clorometanoato de etilo em 30 ml de cloreto de metileno e agita-se à temperatura ambiente durante quinze horas. Separa-se a fase constituída pela solução em cloreto de metileno, seca-se e concentra-se ató à secura. Purifica -se o óleo que assim se obtém por cromatografia em coluna (gel de sílica; CEL^Cl^ : MeOH = 9θ ! 2) e provoca-se a sua cristali= 24 =
zação por agitação com éter di-isopropílico.
Rendimento : 4,6 gramas.
Ponto de fusão s 131° C (decomposição).
Exemplo 4
Cloridrato de 3-ciclo-hexilamino-sidnonimina
a) N-Nitroso-tércio butil-ciclo-hexilamina
Aquece-se a 90° C durante tres horas uma mistura cons tituída por 13*2 ml de ácido clorídrico 10 normal, 50 ml d® água, 18,8 gramas de tércio butil-ciclo-hexilamina e 17»9 gramas de nitrito de sódio. Mediante arrefecimento, precipita um sólido que se separa por filtração sob sucção.
Rendimento : 16,3 gramas.
Ponto de fusão : 87° C.
b) Cloridrato de N-tércio butil-N-ciclo-hexil-hidrazina
Sob uma atmosfera de azoto, aquece-se à ebulição uma mistura constituída por 5θ ml de tetra-hidrofurano, 100 ml de éter dibutílico, 0,3θ grama de alanato de lítio e 1,8 gramas de nitroso-terciobutil-ciclo-hexilamina, durante duas horas. Em se guida, adicionam-se 14,5 gramas do composto nitroso de uma só vez e num total de 3»θ gramas de alanato de lítio em três porções durante cinco horas e aquece-se a mistura durante esse tempo a 90° C. Depois de a reacção terminar, destrói—se a parte restante de alanato de lítio que não reagiu por cuidadosa agitação gota a gota de água sob arrefecimento, separa-se por filtração sob sucção o composto sólido assim formado e extrai-se o filtrado com duas porções de ácido clorídrico normal (cada uma com 100 ml). A fase aquosa que contem cloridrato de hidrazina é extraída com éter e introduzida na fase seguinte do processo produtivo sem sofrer qualquer purificação.
c) N-Tercio butil-N-ciclo-hexil-N1-cianometil-hidrazina
Agita-se a solução do cloreto de hidrazina obtido na alínea b) em banho de gelo e mistura-se com 4 gramas de cianeto de sódio. Regula-se a mistura até ficar neutra e adicionam-se = 25 = gota a gota 7,7 gramas de uma solução de formalina a 39$. Por adição de solução de carbonato de sódio, regula-se o pH para um valor igual a 7, agita-se à temperatura ambiente durante duas horas e extrai-se o produto com éter dietílico. Depois de se secar e concentrar até à secura, obtém-se um óleo amarelo que é empregado na fase seguinte do processo sem sofrer qualquer purificação.
Rendimento : 12,2 gramas.
d) Cloridrato de 3-(tércio butil-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
Dissolve-se em 100 ml de água o óleo obtido na alínea c) e mistura-se com 6 ml de HC1 10 normal. Em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 6,9 gramas de nitrito de sódio em 20 ml de água e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Extrai—se o composto intermediário de nitroso com acetato de etilo (50 ml), seca-se a fase constituída pela solução em acetato de etilo e trata-se com ácido clorídrico etéreo em excesso a 0 ** 5° θ· Purifica-se o óleo que assim se obtém, por cromatografia em coluna (gel de sílica; MeOH ; CH2C12 = = 1 : 9). Depois de se concentrarem as correspondentes fracçoes em evaporador rotativo, agita-se o resíduo com éter dietílico e separa-se por filtração sob sucção o sólido existente. Rendimento : 6,7 gramas.
Ponto de fusão : 15θ° C (decomposição).
e) Cloridrato de 3-ciclo-hexilamino-sidnonimina
Deixa—se repousar à temperatura ambiente durante um dia a solução de 4 gramas de cloridrato de 3-(terciobutil-N-ciclo-hexilamino)-sidnonimina em 3θ ml de ácido clorídrico etanólico concentrado e, em seguida, concentra-se até à secura em evaporador de rotação. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH2C12 : MeOH = 9 : l) e agita-se com acetato de isopropilo o resíduo obtido depois da reconcentração das correspondentes fracçoes e separa-se por filtração e sob sucção.
Rendimento : 2,5 gramas.
Ponto de fusão : 90° C (decomposição).
Exemplo 5
Cloridrato de 3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
a) Cloridrato de N-tércio butil-N-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-hidrazina
Sob atmosfera de azoto, adicionam-se 10 gramas de alé. nato de lítio em porções de 1 grama durante dois dias à solução de 38,8 gramas de N-nitroso-tércio butil—(2-hidroxi-ciclo-hexil)-amina (por aquecimento de 1,2-epóxi-ciclo-hexano com tércio butilamina a 150° θ em autoclave e subsequente nitrosação com nitrito de sódio/HCl), aquecendo-se a mistura a 50° C. Destrói-se o alanato de lítio restante por arrefecimento da mistura e cuidadosa adição de 50 ml de metanol e, em seguida, de 75 ml de água. A mistura é em seguida filtrada e o filtrado cor centrado ate à secura. Retoma-se o resíduo com 100 ml de cloreto de metileno, separa—se a água posta de lado e seca—se a fase orgânica e concentra-se de novo. 0 óleo assim obtido é dissolvido em 20 ml de etanol e 150 ml de éter terciobutil-metílico e precipita-se o cloridrato de hidrazina por adição de HC1 etéreo.
Rendimento : 28,5 gramas
Ponto de fusão : 145° C (decomposição).
b) Cloridrato de 3-(2-hidréxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
Em banho de gelo, agita-se a mistura formada por 13»35 gramas de cloridrato de N-tércio butil-N-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-hidrazina, 3,1 gramas de cianeto de sódio e 5θ ml de água e adiciona-se gota a gota uma solução a 39$ de formalina (5,7 gramas). Regula-se o valor do pH da mistura para 7 a 7,5 e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, regula-se a pH = 1 com ácido clorídrico concentrado e adiciona-se uma solução de 6 gramas de nitrito de sódio em 25 ml de água. Depois de uma hora, extrai-se o composto nitroso com éter dietílico, seca-se a fase etérea e mistura-se com HC1 etéreo. Depois de dois dias, separa-se por filtração sob sucção o precipitado e recristaliza-se em isopropanol/acetato de etilo. Rendimento : 4,5 gramas = 27 =
Ponto de fusão : 174 — 175° C (decomposição).
Exemplo 6
N-Benzoil-3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
Mistura-se a solução arrefecida a 5° C de 1,9 gramas de cloridrato de 3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina e 1,7 gramas de bicarbonato de sódio com a solução de 1,45 gramas de cloreto de benzoílo e 20 ml de cloreto de metileno e agita-se em banho de gelo durante quatro horas. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado e recristaliza-se em isopropanol.
Rendimento : 1,6 gramas.
Ponto de fusão : 174° C (decomposição).
Exemplo 7
N-Ciclo-hexil-carboni1-3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
Mistura-se a solução arrefecida a 5° θ d® 3»5 gramas de cloridrato de 3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina e
2,6 gramas de bicarbonato de sódio em 30 ml de água com a solução de 3»3 gramas de cloreto de ácido ciclo-hexano-carboxílico em 30 ml de cloreto de metileno e agita-se à temperatura ambiente durante vinte horas. Separa-se a fase constituída pela solução_em cloreto de metileno, seca-se e evapora-se ató à secura. Recristaliza-se o resíduo em acetato de isopropilo.
Rendimento : 2,6 gramas
Ponto de fusão : 155° C (decomposição).
Exemplo 8
N-(4-Clorobenzoil)-3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
Arrefece-se a 5° 0 a solução formada por 3,5 gramas de cloridrato de 3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina e 30 mililitros de água e adicionam-se sucessivamente 2,6 gramas de carbonato de sódio e a solução de 3»9 gramas de cloreto de 4-clorobenzoílo em 30 mililitros de cloreto de metileno e agita-se à tem peratura ambiente durante 20 horas. Separa-se a fase orgânica, se ca-se e concentra-se ató à secura. Recristaliza-se o resíduo oleo so em éter di-isopropílico.
Rendimento : 3,3 gramas.
= 28 =
Ponto de fusão : 169° C (decomposição)
Exemplo 9
N-Etoxicarbonil-3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina
Este composto prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, a partir de 7,6 gramas de cloridrato de 3-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-sidnonimina, 3»^ gramas de cloroformeato de etilo e 5*5 gramas de bicarbonato de sódio e recristaliza-se em acetato de propilo.
Rendimento : 5,8 gramas
Ponto de fusão : 1^7° C.
Os seguintes Exemplos A a F referem-se à preparação de composições farmacêuticas.
Exemplo A
Capsulas de gelatina que contêm 5 mg de substância activa por cápsula por capsula
Substância activa 5 mg
Mistura de triglicéridos de gordura de coco fraccionada 150 mg
Conteúdo de cada cápsula 155 mg.
Exemplo B
Solução para injecções que | contém 1 mg de | substância | activa |
por ml | |||
por | ml | ||
Substância activa | 1,0 | mg | |
Polietilenoglicol 400 | 0,3 | ml | |
Cloreto de sódio | 2,7 | mg | |
Água para fins de injecção | até perfazer | 1 | ml. |
Exemplo C
Emulsão que contém 3 mg de substância activa por 5 ml por 100 ml de emulsão
Substância activa 0,06 g
Óleo neutro q.b.
Sal de sódio de carboximetil-celulose 0,6 g = 29 =
por 100 ml de emulsão
Estearato de polioxietileno
Glicerina pura
Agente apaladante
Água (desionizada ou destilada) até perfazer
q.b.
0,2 a 2,0 g
q.b.
100 ml.
Exemplo D
Composição farmacêutica para a administração por via rectal.
contendo 4 mg de substância activa por supositório por supositório
Substância activa 4 mg
Massa de base de supositórios até perfazer 2 g.
Exemplo E
Comprimidos que contêm 2 mg de substância activa por comprimido por comprimido
Substância activa 2 mg Lactose 60 mg Amido de milho 30 mg Amido solúvel 4 mg Estearato de magnésio 4 mg
100 mg.
Exemplo F
Drageias que contêm 1 mg de substância activa por drageia por drageia
Substância activa | 1 | mg |
Amido de milho | 100 | mg |
Lacto se | 60 | mg |
Fosfato de cálcio secundário | 30 | mg |
Amido solúvel | 3 | mg |
Estearato de magnésio | 2 | mg |
Ácido silícico coloidal | 4 | mg |
200 mg.
A acção farmacológica dos compostos de formula I foi ensaiada de acordo com o método modificado de Godfraind e Kaba = 30 =
(Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196 (Suppl.) 35 a 49, 1972) e dí Schumann e col. (Naunyn-Schmiedeberg1s Arch. Pharmacol. 289,
409 a 4l8, 1975)· Para isso, cortam-se fitas espirais de artéria pulmonar de cobaias depois de se equilibrar em solução de Tyrode isenta de cálcio, despolarizada com 40 micromoles/litro de potássio. A adição de 0,5 milimoles/litro de CaC^ provoca uma contracção. A acção de relaxação da substância ensaiada é determinada por adição cumulativa de concentrações diferentes de l/2 log 10. A partir das curvas de concentração/actividade (absissas : -log mole/litro da substância de ensaio, ordenadas: percentagem de inibição da contracção máxima, valor médio de quatro a seis tiras do vaso sanguíneo), determina-se a concentração da substância activa que atenua a contracção em 50$ = = OI^q moles/litro.
Na seguinte Tabela, indicam-se os valores de CI_„ assim obtidos.
Como a comparação com o CI, > 1 . 1U para o composto conhecido Molsidomina (N-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina) , veja-se a Patente Alemã DE-B-16 95 897» os valores para os compostos da fórmula I são consideravelmente mais favoráveis .
TABELA
Composto da fórmula (i) de acordo com o Exemplo CI50 í101/1) la
4e
5b
Molsidomina (N-Etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina) (Substância de comparação)
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- 15 Processo para a preparação de 3—amino-sidnoniminas substituídas, farmacologicamente activas, da fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, na qual r! significa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono, podendo os radicais alquilo ou cicloalquilo ser também substituídos por -OR^ ou -N(R5t R^) ou adamantilo;
- 2 x 3R significa um átomo de hidrogénio, -NO ou o radical -CORJ;RJ significa um radical alifático com 1 até 6 átomos de carbono, que pode ser substituído também por alcoxi com 1 a 6, átomos de carbono ou por um radical tioalifático com o máximo de 4 átomos de carbono; um radical cicloalifático com 5 até 7 átomos de carbono; um radical bicicloalifático com 7 a 14 átomos de carbono; um radical tricicloalifático com 7 a l6 átomos de carbono; um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono que também pode ser substituído por alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; um radical ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono; um radical alcoxicarbonilo com o total de 2 a 7 átomos de carbono; um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono; um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por 1 até 3 átomos de halogénio e/ou até 3 radicais alquilo com 1 ate 3 átomos de carbono e/ou 1 até 3 radicais alcoxi com 1 até 3 átomos de carbono e/ou 1 ou 2 grupos nitro e/ou 1 ou 2 grv pos hidroxi e/ou 1 ou 2 radicais alquilcarboniloxi com 1 até 4 átomos de carbono; imidazolilo; eR , R5 e R significam um átomo de hidrogénio ou um radical al= 32 = quilo com 1 até caracterizado pelo a) se ciclizar um facto de composto da fórmula geral II r1-nh-n-ch2-cn (II)NO na qual r! possui as significações acima referidas, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral IaR-LnH-N-CH (la)N C=NH \ / e, no caso de se pretender preparar um composto da fórmula I em 2 3 que R = -COR , se acilar o referido composto ou um seu sal de adição de ácido com um agente acilante que introduz o radical 3-COR ou, no caso de se pretender preparar um composto da for2 mula I em que R = -NO, se nitrosar o referido composto e eventualmente transformar o composto assim obtido num sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, oub) a partir de uma 3-amino-sidnonimina da fórmula IIICH h3c-c-ch3 r1_N-N-CHN C=N-R2 \ / (III) na qualR e R têm as significações já acima mencionadas, que pode tam bém encontrar-se sob a forma de um sal de adição de ácido, se eliminar o radical terc.-butilo, obtendo-se em primeiro lugar um composto da fórmula Ia e, no caso de se pretender obter um composto da fórmula I em que R = -COR , se acilar o composto33 = da fórmula Ia ou um seu sal de adição de ácido com um agente acilante que permite inserir o radical -COR ou, no caso de se z 2 pretender preparar um composto da fórmula I em que R = -NO, se nitrosar o composto obtido e se eventualmente se transformar o composto assim obtido num sal de adição de ácido.- 2? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de a ciclização ou a eliminação do radical de terc.-butilo se realizar no seio de um dissolvente, de um agente dispersante ou de um agente diluente a uma temperatura compreendida entre 0 e 40° C, de preferência, entre O e 20° C, com o auxílio de um ácido que, em solução aquosa, origina um valor de pH igual a 3 ou inferior.- 3a Processo para a preparação de 3-amino-sidnoniminas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 ser alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 6 átomos de carbono, ciclo-hexilo, hidroxi-ciclo-hexilo ou adamantilo.- 4? Processo para a preparação de 3—amino-sidnoniminas substituídas, de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracte 2 rizado pelo facto de R significar hidrogénio, acetilo, propionilo, i-propilcarbonilo, terc.-butil-carbonilo, ciclo-hexil-car bonilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou aliltiometil-carbo. nilo.- 5- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de, como produto final, se obter 3-ciclo-hexilami^ no-sidnonimina ou um dos seus sais de adição de ácido farmacolo gicamente aceitáveis, especialmente, o respectivo cloridrato.= 34 =Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de, como produto final, se obter 3“(adaraant-1-il)-amino-sidnonimina ou um dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, especialmente, o respectivo cloridrato .- 7* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de, como produto final, se obter 3-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-amino-sidnonimina ou um dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, especialmente, o respectivo cloridrato.- 8? Processo para a prepafação de 3-amino-sidnoniminas substituídas, farmacologicamente activas produtos intermediários para a preparação dos compostos da fórmula geral I, da fór mula geral IICH„ h3c-c-ch3R-L^-N-CH (III)N C=N-R \ / e dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, na qual os símbolos R e R têm as significações mencionadas nas reivindicações 1, 3 ® 4, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto da fórmula geral VIICH„H C-C—CH_ 31 I 3R -N_N-ch2-cn (VII)NO35 = mediante actuação de um ácido.A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 3 de Novembro de 1988, sob o n? p 38 37 327.0.
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