PT90840B

PT90840B - Processo para a preparcao de 3-aminosidnoniminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT90840B
Application number: PT90840A
Authority: PT
Inventors: Melitta Just; Karl Schonafinger; Rudi Beyerle; Helmut Bohn
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-11-30
Also published as: HUT55389A; ZA894470B; DE3820210A1; DK247389A; GR3007514T3; CA1335989C; JPH0236180A; ES2053868T3; EP0346694A1; KR910000719A; DK247389D0; DE58903385D1; PT90840A; JP2898302B2; ATE85054T1; EP0346694B1; IE891900L

Description

Descrição referente à patente de invenção de CA3SELLA AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer Landstrasse 526, D-6000 Frankfurt am Main 6l, República Fede, ral Alemã, (inventores: Er.

Karl Schonafinger, Dr. Rudi Beyerle, Dr. Helmut Bohn e Dr_oMelitta Just, residentes na Ale. manha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-SIDNONIMINAS SUBSTITUÍDAS E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

AS CONTEM».

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a 3-amina-sidnonimi nas substituídas farmacologicamente activas da fórmula geral I ch₂

C ch₂

CH,

-N-CH

N C=N-R \/ (I)

322

e dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, fórmula na qual

A significa um dos radicais de fórmulas -CH₉-, -0-, -S(0) -,

4- = n.

-W(R )- ou uma ligação directa;

z 5

R significa hidrogénio ou um radical -COR;

3 ,

R e R significam alquilo com um até quatro átomos de carbono ;

,

R significa alquilo com um ate quatro átomos de C; hidroxi-alquilo com dois a quatro átomos de C; fenil-alquilo com um a quatro átomos de C no radical alquilo;

R significa um radical alifático com um a quatro átomos de C, o qual pode também ser substituído por alcoxi com um até três átomos de C; um radical ciclo-alifático com cinco até se, te átomos de carbono; um radical biciclo-alifático com sete até catorze átomos de C; um radical triciclo-alifático com se te até dezasseis átomos de C; um radical alcoxi com um até seis átomos de C; um radical ariloxi cum seis até dez átomos de C; um radical alcoxi-carbonilo com um total de dois até se te átomos de carbono; um radical arilo com seis até dez átomos de C; um radical arilo com seis até dez átomos de carbono mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído por um até três átomos de halogénio e/ou um até três radicais alquilo com um até três átomos de C e/ou um até três radicais alcoxi com um até três átomos de carbono e/ou um ou dois grupos nitro ;

n significa um dos números 0, 1 ou 2.

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção e à sua utilização.

Se A significar um dos radicais de fórmulas -CH₉-, 4

-0-, -S(0) - ou -N(R )-, na posição 3 da sidnonimina encontra

-se o radical de um anel hexagonal heterocíclico com um hétero

-átomo (N) ou com dois hétero-átomos (M,0 ou N,S ou N,N), que é dislquilado de acordo com a maneira referida. Se A significar uma ligação dupla, na posição 3 da sidnonimina encontra-se um radical pirrolidina dialquilado na posição 2,2.

Dos radicais bivalentes que A significa, preferem -se os radicais -CHg-, -0- e -N(R^)-.

Os radicais alifáticos, os radicais alquilo, os radicais hidroxi-alquilo e os radicais alcoxi podem ser de ca deia linear ou de cadeia ramificada. Isto também acontece quando eles são utilizados como substituintes de outros radicais, por exemplo, como substituintes dos radicais arilo ou estão em ligação com outros radicais, por exemplo, fenalquilo ou alcoxi-carbonilo.

~ 2

Os radicais alquilo que sao significados de R e 3 de R podem ser iguais ou diferentes. Em geral, sao iguais.

3

Para R e R interessam, sobretudo, os radicais alquilo de ca deia linear. De maneira especialmente preferida, os radicais 2 3

R e R significam metilo.

Para r\ prefere-se alquilo com um até quatro áto. mos de G, em especial, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, assim como benzilo.

Gomo radicais alifáticos que R significa, interessam, em especial, radicais alquilo com um até quatro átoc mos de carbono. Como radicais alifáticos que R significa, e que são substituídos por alcoxi com um até três átomos de C, deve mencionar-se de modo especial o radicais metoxi-metilo. Como radicais ciclo-alifáticos que R pode significar, interessam, sobretudo, radicais ciclo-alquilo com cinco até sete átomos de C, em especial, ciclopentilo e, de preferência, ciclo-hexilo. Como radical biciclo-alifático que R^J pode significar, interessa, de maneira especial, o radical 2,6,6-trime- 3 -

til-biciclo-(3.1.l)-heptan-3-ilo (= pinanilo-3 ). Como radical triciclo-alifático que R^ p_Od_e representar, interessa, de maneira especial, o grupo triciclo(3.3.1.1 ’ )-decan-l-ilo (= a damantanilo). Como radicais alcoxi que R pode significar, in teressam, de maneira especial, aqueles com um até quatro átomos de carbono, sobretudo, os radicais metoxi e etoxi. Como radicais alcoxi-carbonilo que R pode significar, interessam, especialmente, aqueles com o total de dois até quatro átomos de C, sobretudo, o radical etoxi-carbonilo. Como radicais ari ~

lo que R pode significar, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais 0<-naftilo ou β-naftilo, mas em especial o radi5 cal fenilo. Como radicais ariloxi que R pode significar, men cionam-se, por exemplo, os radicais Qí-naftoxi ou ^5-naftoxi, mas, de maneira especial, o radical fenoxi. Os radicais arilo que R pode significar podem ser mono-substituídos, di-substituídos ou tri-substituídos, mas, no entanto, no caso da tri-substituição, pode existir apenas o máximo de dois gru pos nitro, como, por exemplo, 2-metil-4,6-dinitrofenilo e 2-cloro-6-metil-4-nitrofenilo. Como substituintes halogénio p_a ra os radicais arilo, interessam, por exemplo, átomos de cioro e de bromo. Como radicais arilo substituídos que R pode significar, podem mencionar-se, de maneira especial, metil-fe nilo (= tolilo), nitrofenilo e clorofenilo, especialmente, 4-nitrofenilo e 4-clorofenilo.

Para R são preferidas as seguintes significações: radicais alquilo com um até quatro átomos de C, radicais alcjD xi com um ou dois átomos de C, radicais ciclo-alquilo com cin co até sete átomos de C, assim como fenilo. São muito especial mente preferidos os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclo-hexilo, fenilo,

4-clorofenilo.

Para r\ prefere-se a significação de hidrogénio 5 5 ou -COR , em que R tem as significações acima indicadas como preferidas e, em especial, possui as significações indicadas

- 4 pode preparar-se

II como especialmente preferidas.

Um composto da fórmula geral I ciclizando-se um composto da fórmula geral

3 na qual A, R e R de modo a obter-se possuem as significações acima mencionadas, um composto da fórmula geral Ia

R-

CH--CH- N C = NH \/ e acilando este ou um seu sal de adição de ácido, no caso de se pretender preparar um composto de fórmula I, em que R^ =

5

-COR , com um agente de acilação que introduz o radical -COR e, eventualmente, transformando o composto assim obtido num seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável.

A ciclização dos compostos de fórmula II com obtenção dos compostos de fórmula Ia realiza-se no seio de um dissolvente, um agente dispersante ou um agente diluente orgâ. nico ou inorgânico apropriado, mediante adição de um agente de ciclização, normalmente, a uma temperatura compreendida en

tre -10 e 40°C, especialmente, entre 0 e 40°C e, preferivelmente, entre 0 e 20°G.

Como agentes ciclizantes, são apropriados aqueles que, em solução aquosa, originam um valor de pH inferior a 3, por exemplo, ácidos minerais, como ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, de preferência ácido clorídrico e ainda ácidos orgânicos fortes, como ácido triflúor-acético. A ciclização realiza-se normalmente sob arrefecimento com gelo.

agente de ciclização emprega-se, por exemplo, relativamente a 1 mole do composto de fórmula II, numa quanti dade de 0,1 a 10 moles, de preferência 1 até 5 moles. 0 agente de ciclização é normalmente empregado em excesso.

fí especialmente conveniente a utilização de ácido clorídrico como agente de ciclização, o qual normalmente é in troduzido até à saturação da mistura reaccional. Iía ciclização, obtém-se normalmente o correspondente sal de adição de ácido do composto de fórmula Ia.

Os agentes dissolventes, dispersantes ou diluentes apropriados são, por exemplo, álcoois, por exemplo, álcoois com um até oito átomos de C, em especial, os álcoois com um até seis átomos de C e, de preferência, os álcoois com um até quatro átomos de G, como, por exemplo, metanol, etanol, i-propanol e n-propanol, i-butanol, sec-butanol, terc.-butanol, n-pentanol, i-pentanol, sec.-pentanol, terc.-pentanol, n-hexanol, 2-etil-butanol, 2-etil-hexanol, álcool iso-octílico, ciclopentanol, ciclo-hexanol, metil-ciclo-hexanol (mistura), álcool benzílico;

éteres, em especial, os éteres com dois até oito átomos de C na molécula, como, por exemplo, éter dietílico, éter metil-etílico, éter di-propílico, éter di-isopropílico, éter metijL -n-butílico, éter metil-terc.-butílico, éter etil-propílico, éter di-butílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimeto- 6 xi-etano, éter bis- -metoxi-etílico;

éteres oligo-etilenoglicol-dimetílicos, como, por exemplo, te. traglime ou pentaglime;

ésteres de alquilo de ácidos carboxílicos, em especial, aqueles que têm dois até dez átomos de C na molécula, como, por exemplo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de butilo, formiato de isobutilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de butilo secundário, acetato de amilo, acetato de iso-amilo, acetato de hexilo, acetato de ciclo-hexilo ou acetato de benzilo, propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de butilo;

cetonas, em especial, as cetonas com três até dez átomos de C, como, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, metil-n-propil -cetona, dietil-cetona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propil-cetona, di-iso-propil-cetona, di-isobutil-cetona, ciclopenta. nona, ciclo-hexanona, metil-ciclo-hexanona, dimetil-ciclo-hexanona, benzofenona, acetofenona;

hidrocarbonetos alifáticos, como, por exemplo, hexano, heptano, éter de petróleo de baixo ponto de ebulição, éter de petróleo de elevado ponto de ebulição, gasolinas especiais e ga solina de ensaio;

hidrocarbonetos ciclo-alifóticos, como, por exemplo, ciclopen tano, ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, tetralina, decalina;

hidrocarbonetos aromáticos, como, por exemplo, benzeno, tolue. no, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etil-benzeno;

hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos halogenados, como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloro-etano, clorobenzeno, diclorobenzeno; triamida do ácido hexametilfosfórico;

sulfóxidos, como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo;

tetrametileno-sulfona;

água.

Também se podem utilizar misturas de diferentes agentes dissolventes ou dispersantes, por exemplo, água/metanol ou, de preferência, acetato de etilo/metanol.

Os compostos de fórmula Ia de acordo com a presente invenção são compostos da fórmula geral I, em que R^ = = hidrogénio.

A acilação dos compostos da fórmula Ia, que pode encontrar-se também sob a forma de um sal de adição de ácido, ~ 15 para a introdução do radical R = -COR , pode realizar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida com um agente de acilação apropriado de fórmula III

II ₅

X-C—R³ (III) na qual X representa um radical nucleofilicamente eliminável.

Na fórmula III, X significa, por exemplo, de maneira especial, halogénio, de preferência -Cl ou -Br; -OH; -0 -alquilo, em especial, com um até cinco átomos de C; -0-arilo, em que o radical arilo é, de maneira especial, um radical feni lo que também pode ser mono-substituído ou poli-substituído por alquilo, em especial, por metilo e/ou por nitro e, por exemplo, é um radical tolilo, dinitrifenilo ou nitrofenilo; -O-CO-R ; -0-C0-0-alquilo, em especial, com um até cinco átomos de C no radical alquilo ou um radical ligado por intermédio de um átomo de N de um azol ou benzazol com pelo menos dois átomos de N no anel pentagonal quase aromático.

A acilação realiza-se convenientemente em fase lí quida em presença de um agente dissolvente, dispersante ou di. luente ou de um excesso do agente acilante, convenientemente sob agitação.

Na acilação, a proporção molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é igual a 1:1. De maneira conveniente, o agente de acilação de fórmula III é empregado num ligeiro excesso molar. Excessos de até 30íá em moles são suficientes, regra geral, isto é, a proporção molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III está geralmente compreendida entre 1 : (1 até 1,3), de preferência, 1 : (1 até 1,2).

Se, na reacção de acilação, se liberta um ácido, é conveniente a adição de um agente sequestrate de ácido, como, por exemplo, de um hidróxido de metal alcalino, como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidroxi do de lítio, de uma amina organica terciária, como, por exemplo, piridina ou trietilamina, de um carbonato de metal alcalino ou de um bicarbonato de metal alcalino, como, por exemplo, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, ou de um sal de metal alcalino de um ácido orgânico fraco, como, por exemplo, acetato de sódio o

Na reacção de acilação, podem também utilizar-se catalisadores apropriados, como, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina.

A acilação pode, em princípio, realizar-se a temperaturas compreendidas entre -10°C e o ponto de ebulição do dissolvente, dispersante ou diluente utilizado. Em muitos casos, a reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, em especial, entre 0 e 30°C e, de preferência, è temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula III são agentes de acilação e, no caso de X = halogénio, halogenetos de ácido ou éste res de ácido clorometanóico, dos quais são preferidos os cloretos de ácido e os ésteres de ácido clorometanóico; para -OH, ácidos carboxílicos; para -0-alquilo e -0-srilo, dos quais os

preferidos são os esteres de tolilo, de 2,4-dinitrofenilo ou 5 de 4-nitrofenilo; para -O-CO-R , anidridos; para -O-CO-O-alquilo, anidridos mistos de ácidos carboxílicos-ácido carbónico; ou amidas ou azolidas heterocíclicas, em especial, de Ν,Ν'-carbonil-diazóis, como, por exemplo, N,N’-carbonil-diimi dazol, 2,2’-carbonil-ditriazol-(l,2,3)> 1,1'-carbonil-ditriazol-(l,2,4), N,N’-carbonil-dipirazol, 2,2‘-carbonil-ditriazol (compare-se, por exemplo, com Η. A. Staab, M. Lucking e P. H„ Durr, Chem. Ber., 95 (1962), 1275 e seguintes; H. A_e Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95 (1962), 1284 e seguintes; Η. A. Staab e W. Rohr_} Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), em Neuere Methoden der Praparativen Organischen Che mie, Tomo V, Verlag Chemie, 1967, página 53 e seguintes, especialmente página 65 a 69). Os agentes de acilação da fórmula III podem preparar-se de acordo com processos em si conhecidos .

No caso de se utilizar um ácido carboxílico como agente de acilação, é conveniente a adição de um agente de ac tivação, que tem como finalidade aumentar o potencial de acilação do ácido carboxílico ou activar ou transformar o ácido carboxílico in situ ou, de preferência, imediatemente antes da reacção com o composto da fórmula Ia, num derivado reactivo do ácido carboxílico da fórmula III.

Como agentes de activação deste tipo, são apropri ados, por exemplo: carbodiimidas N,N’-di-substituídas, em especial se elas contiverem, pelo menos, um radical alquilo secundário ou terciário, como, por exemplo, di-isopropil-carbodiimida, diciclo-hexil-carbodiimida ou N-metil-N’-terc.-butil -carbodiimida (ver Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Estugarda, Tomo 6, (1974), páginas 682/683 e Houben-Weyl, Metho den der Org. Chemie, Volume 8 (1952), páginas 521/522);

derivados de ácido carbónico, como, por exemplo, fosgénio, és.

teres de ácido clorometanóico, em especial, com um até cinco átomos de C no radical alquilo (veja-se, por exemplo, Tetrahe

dron Letters 24 (1983), páginas 3365 até 3368);

ésteres de ácido carbónico como, por exemplo, 11,11’-di-succini mido-carbonato, diftalimida-carbonato, l,l’-(carbonildioxi)-dibenzo-triazol ou di-2-piridil-carbonato (veja-se, por exem pio, Tetrahedron Letters Volume 25, n⁹ 43, páginas 4943-4946), eventualmente em presença de catalisadores apropriados, como, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina;

são ainda apropriados como agentes activadores Ν, N’-carbon.il-diimidazóis, como, por exemplo, Ν,Ν-carbonil-diimidazol, 2,2’-carbonil-ditriazol(1,2,3), 1,1’-carbonil-ditriazol(1,2,4), Ν,Ν’-carbonil-dipirazol, 2,2’-carbonil-ditetrazol, Ν,ΙΪ’-carbo nil-benzimidazol ou 11,11’-carbonil-benzotriazol (veja-se, por exemplo, Η. A. Staab, M. Lucking e Ρ. H. Durr, loc. cit.; H.

A. Staab e A. Mannschreck, loc. cit.; Η. A. Staab e W. Rohr, loc. cit.). Como N,N’-carbonil-diimidazol, utiliza-se frequen temente Ν, II’-carbonil-diimidazol à venda no comércio. Os outros Ν,ΙΤ’-carbonil-azóis também podem ser facilmente obtidos a partir do respectivo azol e de fosgénio.

Como agentes activadores para os ácidos carboxíli cos, são ainda apropriados derivados do ácido oxálico, como, por exemplo, cloreto de oxalilo (ver por exemplo, Memória Des. critiva da Patente de Invenção Britânica GB-PS 2 139 225) ou N,N’-oxalil-diazóis, como, por exemplo, l,l’-oxalil-di-imidazol, l,l’-oxalil-di-l,2,4-triazol e l,l’-oxalil-di-l,2,4-tetra zol (veja-se, por exemplo, Shizuaka Murata, Buli. Chem. Soc. Jap., 57, 3597 - 3598 (1984); anidrido do ácido metil-etil-fos fínico (veja-se, por exemplo, Memória Descritiva do Pedido de Patente de Invenção Alemã publicada para inspecção pública DE-OS 31 01 427); tetra-iodeto de difósforo (Chem. Leet.,

1983, 449); dissulfito de dialquilo (Indian J. Chem., 21, 259 (1982)); ou outros agentes reactivos.

São, por exemplo, apropriados os agentes dissolventes, dispersantes ou diluentes que foram indicados para a

realização da ciclização e, além desses, ainda também piridina e amidas como, por exemplo, dimetil-formamida. Além da água, são preferidos para a acilação dissolventes orgânicos po, lares, como dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo ou piridina. São também apropriadas misturas de dissolventes, como, por exemplo, uma mistura de água e cloreto de metileno.

As 3-amin.o-sicLnoniminas substituídas da fórmula geral I formam, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, sais de adição de ácido. Para a formação dos sais de adição de ácido deste tipo, são apropriados ácidos inorgânicos ou orgânicos. São ácidos apropriados, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácidos naftaleno-dissulfónicos, em especial, ácido naftaleno-dissulfónico(l,5), ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido pivélico, ácido dietil-acético, ácido malónico, ácido succinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenil-propiónico₃ ácido glucónico; ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sul fónico, ácido cítrico ou ácido adípico.

Preferem-se os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido podem preparar-se como é usual, por reacção dos componentes, conveniente, mente no seio de um dissolvente ou de um diluente apropriados.

Na síntese dos compostos da fórmula Ia, obtêm-se normalmente os sais de adição de ácido. A partir dos sais d e adição de ácido, podem obter-se os compostos livres de fórmula geral I ou Ia, caso assim se pretenda, procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida, por exemplo, por dissolução ou suspensão em água e alcalinização, por exemplo, com lexívia de hidróxido de sódio e subsequente isolamento.

Os compostos da fórmula geral II necessários como compostos de partida, podem preparar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, segundo a síntese de amino nitrilos de Strecker a partir de compostos de fórmula geral IV

CH,

N-NH₂ (IV)

CH₂-CH₂

3 na qual A, R e R tem as significações antes mencionadas, por reacção com aldeído fórmico e ácido cianídrico ou cianeto de sódio no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, água, em que, em primeiro lugar se obtém um composto da fórmu la geral V

CH₂-CH₂ (V) o qual se transforma no composto de fórmula II por nitrosação ί A nitrosação realiza-se de acordo com uma maneira i ^J í de proceder em si conhecida, no seio de um dissolvente anroI priado, de preferência, no seio de água, por exemplo, a tempe. raturas compreendidas entre 0 e 10°G. 0 ácido nitroso é obtido, nesse caso, normalmente, a partir de um nitrito de metal alcalino, por exemplo, nitrito de sódio e ácido clorídrico. E • conveniente regular a solução aquosa do composto de fórmula V

com ácido clorídrico de modo a ter um valor de pH compreendido entre 1 e 3 e adicionar o nitrito de metal alcalino sob a forma de solução aquosa à solução agitada e arrefecida do com posto.

A solução do composto de fórmula II assim obtido pode submeter-se directamente è reacção de ciclização. Normal mente, no entanto, em primeiro lugar, toma-se o composto nitroso de fórmula II num dissolvente orgânico apropriado e nele realiza-se a ciclização com obtenção de um composto de fór mula Ia eventualmente depois da adição de um outro dissolvente .

Os compostos de fórmula geral IV são parcialmente conhecidos ou podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral VI

R' ,^CH2'

N-H (VI) ch₂-ch₂ ou

a) nitrosando um composto de fórmula VI, com obtenção de um composto de N-nitroso de fórmula VII e reduzindo em seguida este composto convenientemente com alumínio-hidreto de litio

I

(VII) (IV) ou

b) de uma maneira conhecida, transformando um composto de fórmula VI com cianato de potássio em meio ácido no deri vado de ureia de fórmula VIII e, em seguida, transforman do este por oxidação com hipoclorito de sódio, de acordo com o processo de degradação de Hoffmann, no composto de fórmula IV

(VIII) (IV)

- 15 _

A preparação dos compostos de partida das fórmulas IV e VI é conhecida. Os compostos de partida da fórmula VI podem preparar-se, por exemplo, a partir de compostos das fórmulas gerais IX ou X

R²— o— ch₂—a— gh₂—ch=ch₂ (IX)

RR — C =CH₂— A— CH2= CH—GH₂ (X)

3 nas quais R e R e A possuem as significações anteriormente referidas, e de acordo com métodos em si conhecidos, por fechamento do anel com amoníaco. A reacção com amoníaco pode realizar-se a temperaturas compreendidas entre 20 e 150°C, de preferência, entre 60 e 100°C, com ou sem dissolvente.

composto 3,3-dimetil-l,4-tiazino-l,l-dióxido po de preparar-se a partir de metalil-sulfonil-etanol e de hidra to de hidrazina. Esta reacção é também realizável com outros compostos de partida da fórmula IV.

A preparação do composto de partida IV é descrita na Patente de Invenção Alemã DE-A-2 351 865.

Outros compostos de partida das fórmulas IV e VI podem preparar-se procedendo de maneira análoga às indicações anteriormente mencionadas.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis possuem proprie dades farmacológicas valiosas. 2 especialmente de assinalar a sua actividade sobre o sistema coração-circulatório. Em cornpa. ração com compostos de sidnonimina substituídos na posição 3 conhecidos, por exemplo, os descritos na Patente de Invenção

Europeia EP-B-59356, assim como a Molsidomina estruturalmente semelhante que se encontra à venda, eles possuem surpreendentemente uma duração de actividade muito maior. Diminuem, por exemplo, a pressão do sangue, assim como a pressão na artéria pulmonar e a pressão no fim da diástole no ventrículo esquerdo e originam, portanto, uma diminuição de esforço do funcionamento do coração no sentido de uma actividade anti-angina de peito sem que provoquem uma taquicardia reflexiva.

Devido à inibição da agregação de trombócitos, os compostos podem, além disso, apresentar efeitos anti-trombóti cos.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos como fármacos sozinhos, em misturas uns com os outros ou sob a forma de composições farmacêuticas que permitem a utilização por via entérica ou parentérica e que, como componente activo, possuem uma dose activa de, pelo menos, um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido, em conjunto com as substâncias veiculares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

Os fármacos podem ser administrados por via oral, por exemplo, sob a forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e de gelatina mole, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou de misturas para aerossóis. A administração pode também realizar-se por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções para injecções ou percutânea, por exemplo sob a forma de pomadas ou tinturas.

Para a preparação das composições farmacêuticas, podem utilizar-se substâncias veiculares inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente inertes. Para a preparação de compri- 17

midos, pílulas, drageias e cápsulas de gelatina dura, podem utilizar-se, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veiculares para cápsulas de gelatina macia e de supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Como agentes veiculares para a preparação de soluções e xaropes, são apropriados, por exemplo, água, sacarose, açúcar invertido, glicose, polióis, etc. Como substancias veiculares para a preparação de soluções para injecção, são apropriados, por exemplo, álcoois, água, glicerina, polióis ou óleos vegetais.

As composições farmacêuticas podem conter, além das substâncias activas e das substâncias veiculares, ainda aditivos, como, por exemplo, cargas, diluentes, agentes desagregantes; ligantes, deslizantes, molhantes, agentes estabili zadores, emulsionantes, conservantes, adoçanves, corantes, apaladantes ou aromatizantes, substâncias que actuam como tampão e ainda dissolventes ou codissolventes e agentes para se obter o efeito de depósito, assim como sais para modificação da pressão osmótica, revestimentos ou agentes anti-oxidantes!

Slas podem conter dois ou mais compostos de fórmu la I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, e, ainda, outras substâncias terapeuticamente acti. vas.

São substâncias terapeuticamente activas deste ti po, por exemplo, agentes bloqueadores de beta-receptores, como, por exemplo, Propranolol, Pindolol, Metoprolol; agentes vasodilatadores, como, por exemplo, Garbochromen; agentes

I tranquilizantes, como, por exemplo, derivados do ácido barbiturico, 1,4-benzodiazepina e Meprobamat; agentes diuréticos, como, por exemplo, Ghlorothiazid; agentes que aumentam o tono do coração, como, por exemplo, derivados da digitalina; agentes que diminuem a pressão do sangue, como, por exemplo, Hy18

dralazin., Dehydralazin, Prazosin, Clonidin, alcaloides da rau wolfia; agentes que diminuem o teor de ácidos gordos do sangue, como, por exemplo, Benzafibrat, Penofibrat; agentes para a profilaxia da trombose, como, por exemplo, Phenprocoumon.

Os compostos da fórmula I, os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e as composições farma cêuticas que contêm os compostos da fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis como substân cias activas podem ser utilizados no homem para o tratamento ou para a profilaxia de doenças do sistema cardiovascular, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivos nas diversas formas da pressão sanguínea alta, no tratamento ou na profila xia da angina de peito, etc.

A dosagem pode variar dentro de largos limites e é, em cada caso individual, adaptadas às condições individuais particulares. Em geral, no caso de administração por via oral, por cada paciente, é administrada uma dose diária compreendida entre cerca 0,5 e 100 mg, de preferência, entre 1 e 20 mg. Também, no caso das outras formas de administração, a dose diária está compreendida dentro dos intervalos de quantidades mencionados por causa da boa ressorção das substancias activas, isto é, em geral, está igualmente compreendida entre 0,5 e 100 mg/paciente. A dose diária é normalmente distribuída por várias, por exemplo, duas a quatro administrações parciais .

A actividade farmacológica dos compostos da fórmula I é determinada de acordo com um método modificado de Godfraind e Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 196 (Supl. página 35 a 49, 1972) e de Schuman e col. (Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 289, páginas 409 a 418, 1975).

Para o efeito, despolarizam-se tiras em espiral da Artéria pulmonalis da cobaia depois de as equilibrar com

solução de Tyrode isenta de cálcio, com 40 mmoles/litro de po, tássio. A adição de 0,5 mmoles/ litro de CaClg provoca então uma contracção. A acção de relaxação da substancia de ensaio é determinada por adição cumulativa com concentrações diferin do de l/2 log 10. A partir da curva de concentraçao/actividade (abcissas: -log mole/litro de substancia de ensaio; ordena das : percentagem de inibição da contracção máxima, valor médio de 4 a 6 tiras do vaso), calcula-se a concentração da substancia de ensaio que diminuiu a contracção em 50^ (= ΟΙ^θ mole/litro).

CI

Na Tabela seguinte, estão indicados os valores de assim determinados.

Como a comparação do valor de CI^q igual a 3.10 para o composto conhecido Molsidomina (N-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina) (compare-se com a Memória Descritiva da Patente de Invenção Alemã DE-B-16 95 897) mostra, os valores dos compostos da fórmula I são consideravelmente mais favoráveis .

TABELA

Valores de ΟΙ^θ em moles/litro

CI

a) Cloridrato de 3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-sidnonimina

1.10

b) Cloridrato de 3-(2,2-dimetil-piperidin -1-il)-sidnonimina

c) Dicloridrato de 3-(4-isopropil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-sidnonimina

d) N-Etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina

1.10

3.10'

a) até c) : compostos de acurdo com a presente invenção.

y

d) : composto de comparação Molsidomin.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Cloridrato de 3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-sidnonimina

a) N-Nitroso-3,3-dimetil-morfolina

À mistura constituída por 23 gramas de 3,3-dimetil -morfolina e 20 gramas de ácido clorídrico concentrado em 30 ml de água adiciona-se, gota a gota, à temperatura de 0°C, a solução de 17 gramas de nitrito de sódio e agita-se a mistura reaccional durante quinze horas. Extrai-se o produto com éter dietílico. Depois de se secar sobre sulfato de sódio e se con centrar até à secura, obtém-se um óleo amarelo*

Rendimento: 21,9 gramas.

i

A 3,3-dimetil-morfolina necessária como produto de partida pode preparar-se de acordo com J. Org. Chem. 11,

288 (46).

I j b) 4-Amino-3,3-dimetil-morfolina í

Dissolvem-se 21,6 gramas do composto de nitroso obtido na alínea a) em 150 ml de tetra-hidrofurano e juntam-se em várias porções 6,3 gramas de alanato de lítio. Depois de se adicionar cerca de 1/3 do agente de redução, inicia-se uma reacção exotermica. Mantém-se a temperatura de maneira a ser inferior a 50°C e agita-se a mistura depois de terminada a adição, à temperatura ambiente durante quinze horas. Em seguida, arrefece-se o balão reaccional com gelo e adiciona-se cuidadosamente, directamente, água com gelo, até nao se liber tar mais hidrogénio. Separa-se por filtração sob sucção o hidróxido de alumínio separado e extrai-se o filtrado três vezes com éter dietílico. Suepende-se o hidróxido de alumínio com éter dietílico, filtra-se sob sucção e reunera-se as fases

orgânicas, lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio, depois seca-se sobre sulfato de sódio e destila-se.

Obtém-se um óleo incolor.

Rendimento: 14,6 gramas.

c) N-Nitroso-N-3,3-dimetil-morfolin-4-il-amino-ecetonitrilo

Dissolvem-se 14,4 gramas da 4-amino-3,3-dimetil-morfolina obtida na alínea b) em 70 ml de água, mistura-se com 11 gramas de ácido clorídrico concentrado e arrefece-se a 0 - 5°C. Sob agitação, adiciona-se gota a gota uma solução de 8,6 gramas de cianeto de potássio em 25 ml de água e depois 11 gramas de solução aquosa de formalina a 39%. Em seguida, a gita-se esta mistura durante quatro horas, arrefece-se a 5°C, regula-se a pH = 1 por adição de ácido clorídrico concentrado e mistura-se gota a gota com uma solução de 7,6 gramas de nitrito de sódio em 20 ml de égua. Depois de decorrida uma hora, a reacção está terminada. Extrai-se o produto com acetato de etilo, seca-se a solução em acetato de etilo e concentra-se até à secura. Obtém-se um óleo vermelho-acastanhado. Rendimento: 15 gramas.

d) Cloridrato de 3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-sidnonimina

Dissolve-se o composto de nitroso proveniente da fase operacional c) em 70 ml de etanol e, nesta solução, introduz-se, sob arrefecimento com gelo, uma corrente de cloreto de hidrogénio até à saturação. Depois de ter decorrido um dia, separa-se o precipitado por filtração sob sucção e concentra-se o filtrado até à secura. Agita-se o óleo que assim se obtém com acetato de etilo, separa-se por filtração sob sucção o sólido e recristaliza-se em isopropanol.

Rendimento: 5,2 gramas.

Ponto de fusão: 155°C (com decomposição).

Procedendo de maneira análoga, podem preparar-se as seguintes sidnoniminas:

Exemplo 2

Cloridrato de 3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-sidnonimina

Rendimento: 45% da teoria.

Ponto de fusão: l68°C (com decomposição).

A preparação da 2,2-dimetil-piperidina necessária como produto de partida é descrita em J. Org. Chem., 27, 1290 (1962).

Exemplo 3

Cloridrato de 3-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-sidnonimina

Rendimento: 41% da teoria.

Ponto de fusão: 177°C (com decomposição).

A preparação da 2,2-dimetil-pirrolidina necessária como produto de partida é descrita em Org. Synthesis Col., Vol. IV, 354.

Exemplo 4

Dicloridrato de 3-(4-isopropil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-sidnonimina

Rendimento: 38% da teoria.

Ponto de fusão: 152°C (com decomposição).

Exemplo 5

N-(4-Clorobenzoil)-3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-sidnonimina

Mistura-se a solução de 2,1 gramas de cloridrato de 3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-sidnonimina e 1,5 gramas de bicarbonato de sódio em 50 ml de água com a solução de 1,6 gramas de cloreto de 4-clorobenzoílo em 20 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°C. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante quinze horas, separa-se a fase consti- 23

tuída pela solução em cloreto de metileno, seca-se e concentra-se até à secura. Recristaliza-se o resíduo em éter di-iso. propílico.

Rendimento: 1,4 gramas.

Ponto de fusão: 138 - 141°C.

Exemplo 6

N-Acetil-3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-sidnonimina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 5» utilizando anidrido ac£ tico em vez de cloreto de 4-clorobenzoílo.

Rendimento: 73% da teoria.

Ponto de fusão: 83 - 84°G.

Exemplo 7

K-Etoxicarbonil-3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-sidnonimina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 5, utilizando-se cloroformeato de etilo em vez de cloreto de 4-cloroben.zoílo.

Rendimento: 65% da teoria.

Ponto de fusão: 70 - 75°C.

Exemplo 8

N-Ciclo-hexil-carbonil-3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-sidnonimina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná. Ioga à que se descreveu no Exemplo 5» empregando-se cloreto de écido ciclo-hexano-carboxílico e cloridrato de 3-(3,3-dime. til-morfolin-4-ii)-sidnonimina.

Rendimento: 68% da teoria.

Ponto de fusão: 91 - 93°0.

Exemplo 9

N-Isobutiroil-3-(2,2-dimetil-4-isopropil-piperazin-l-il)-sidnonimina

A preparação realiza-se procedendo de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo 5, empregando-se cloreto de ácido isobutírico e dicloridrato de 3-(2,2-dimetil-4-isoί propil-piperazin-l-il)-sidnonimina.

Rendimento: 6l% da teoria.

Ponto de fusão: 71 - 73°C.

I

Nos seguintes Exemplos A a E, descrevem-se as pre. parações farmacêuticas:

Exemplo A ι

Cápsulas de Gelatina Macia Contendo 5 mg de Substância Activa por Cápsula

Por Cápsula í Substância activa 5 mg

Mistura de triglicérios fraccionada de gordura de coco 150 mg ' Conteúdo de cada cápsula 155 mg.

Exemplo B

Solução para Injecções Contendo 1 mg de Substância Activa por i! ml i

Por ml

Substância activa	1,0	mg
Polietilenoglicol 400	0,3	ml
Cloreto de sódio	2,7	mg
Água para a finalidade de
injecções até perfazer	1	ml

- 25 Exemplo C

Emulsão Contendo 3 mg de Substância Activa por 5 ml

Por 100 ml de Emulsão

Substância activa óleo neutro

Sal de sódio de carboximetil-celulose

Estearato de polioxietileno Glicerina pura Substância apaladante Água (desmineralizada ou destilada) até perfazer

0,06 g q . b.

0,6 g q o b.

0,2 a 2,0 g q . b o

100 ml

Exemplo D

Composição Farmacêutica para Administração por Via Rectal Con tendo 4 mg de Substância Activa por Supositório

Por supositório

Substância activa 4 mg

Massa de base para supositórios até perfazer 2 g

Exemplo E

Comprimidos Contendo 2 mg de Substância Activa por Comprimido

Por comprimido

Substância activa 2 mg

Lactose 60 mg

Amido de milho 30 mg

Amido solúvel 4 mg

Estearato de magnésio 4 mg

100 mg

Exemplo F

Drageias Contendo 1 mg de Substância Activa por Drageia

Por drageia

Substância activa	1	mg
Amido de milho	100	mg
Lactuse	60	mg
Fosfato de cálcio secundário	30	mg
Amido solúvel	3	mg
Estearato de magnésio	2	mg
Ãcido silícico coloidal	4	mg
	200	mg

REIVINDICAÇÕES

Claims

Processo para a preparação de 3-amino-sidnoniminas substituídas da fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, na qual A significa o radical -CHg-, -0-, -S(0) -, -N(R^)- ou uma ligação directa;

1 , 5

R significa hidrogénio ou o radical -COR ;

2 3

R e R significam alquilo com 1 a 4 átomos de C;

4 *

R significa alquilo com 1 a 4 átomos de C, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de C; fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de

C no radical alquilo;

R significa um radical alifático com 1 a 4 átomos de C que também pode ser substituído por alcoxi com 1 a 3 átomos de G; um radical cicloalifático com 5 a 7 átomos de C; um radical bicicloalifático com 7 a 14 átomos de C; um radical tricicloalifático com 7 a 16 átomos de C; um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de C; um radical ariloxi com 6 a 10 átomos de C; um radical alcoxicarbonilo com o total de 2 a 7 átomos de C; um radical arilo com 6 a 10 átomos de C; um radical arilo com 6 a 10 átomos de C monossubstituí do, dissubstituído ou trissubstituído por 1 a 3 átomos de halogénio e/ou 1 a 3 radicais alquilo com 1 a 3 átomos de C e/ou 1 a 3 radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de C e/ /ou 1 ou 2 grupos nitro; e ⁿ significa o número inteiro 0, 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto da fórmula geral II

A N-N-CH_O-CN (II) \ / I

CH₂-CH₂ no na qual

2 3

A, R e R possuem as significações acima referidas, de manei, ra a obter-se um composto da fórmula Ia

CH.

A H-H-CH (Ia) \ / í ± I

CH₂-CH₂ η c =nh

V que também pode encontrar-se sob a forma de um sal de adiçao de ácido e eventualmente a partir do sal de adição de ácido se isolar o composto livre e, no caso de se pretender preparar um composto da fórmula I em que R^ = -COR^, se acilar com um agente de acilaçao que introduz o radical -COR o composto da fórmula Ia ou um seu sal de adição de ácido e se transformar o composto assim obtido eventualmente num sal de adição de ácido.

- 23 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de a ciclozação se realizar no seio de um dissolvente, agente dispersante ou diluente a uma temperatura compreendida entre -10 e 40°C, de preferência, entre 0 e 20°C, com o auxílio de agentes de ciclização que regulam a solução aquosa para um valor de pH inferior a 3.

- 33 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte.

/ 2 3 rizado pelo facto de os símbolos R e R significarem metilo.

- 4^ã Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 3, caracterizado pelo facto de o símbolo fh significar hidrogénio .

- 5^a Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 3, 1 5 5 caracterizado pelo facto de R significar -COR e R significar metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclo-hexilo, fenilo ou 4-clorofenilo.

- 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 3 a 5, caracterizado pelo facto de A significar -CH^-0- ou -N(R⁴)-.

- 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado pelo facto de, como produto final, se obxer um dos seguintes compostos

a) 3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-sidnonimina,

b) 3-(2,2-dimetil-piperidin-4-il)-sidnonimina,

c) 3-(4-isopropil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-sidnonimina ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.

- 8a Processo para a preparação de composições farmacêuticas, apropriadas para o tratamento e a profilaxia de doenças cardiovasculares, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula geral (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, e eventualmente ainda uma ou mais outras substâncias activas far macêuticas numa ou mais substâncias veiculares e aditivos far maceuticamente aceitáveis.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 14 de Junho de 1988, sob o n⁵P 38 20 210.7.