PT98647B

PT98647B - Processo para a preparacao de 3-dicilonexilamino-sidnoniminas substituidas e decomposicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT98647B
Application number: PT98647A
Authority: PT
Inventors: Melitta Just; Karl Schonafinger; Rudi Beyerle; Helmut Bohn
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1999-01-29
Also published as: KR920004367A; DE4025604A1; CA2048982A1; IE912844A1; HU912678D0; PT98647A; US5166166A; ZA916343B; EP0471232A1; JPH04244071A; HUT60481A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 98 647

REQUERENTE: Cassela Aktiengesellschaft, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer Landstrasse 526, D-6000 Frankfurt am Main 61, República Federal Alemã

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 3-DICICLOHEXILAMINO-SIDNONIMINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

INVENTORES: Dr. Karl Schonafinger, Dr. Rudi Beyerle,

Dr. Helmut Bohn e Dr. Melitta Just, residentes na República Federal Alemã

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã em 13 de Agosto de 1990, sob o n^s P 40 25 604.9

INPI. MOD. 113 R F 16732 ϊ

Descrição referente à patente de invenção de Cassela Aktiengesellschaft, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer Landstrasse 526, D-6000 Frankfurt am Main 61, República Federal Alemã, (inventores : Dr. Karl Schonafinger, Dr. Rudi Beyerle Dr. Helmut Bohn e Dr. Melitta Just, residentes na República Federal Alemã), para, ¹¹ PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-DICICLOHEXILAMINO-SIDMIMINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS».

DESCRIÇÃO

À presente invenção refere-se a 3-diciclohexi lamino-sidnoniminas substituídas, farmacológicamente activas, de fórmula geral I

CO

e aos seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis, em que R¹ representa hidrogénio ou o radical -COR² e R² representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alcoxi, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, um radical fenilo monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por 1 a 3 átomos de halogéneo e/ou 1 a 3 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 a 3 radicais alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, representa um radical nicotinoilo ou um radical alilmercaptoacetilo.

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção e à sua utilização.

Foram já descritos compostos estruturalmente análogos aos compostos de acordo com a invenção na Especificação DE-A-1 670 127.

Os radicais alquilo, adiçais alcoxi-alquilo, radicais alcoxi e radicais alcoxi-alcoxi podem ter cadeia linear ou ramificada. Isto também é válido se estes radicais ocorrerem como substituintes de fenilo.

Os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono podem ser:
Metilo, butilo,	etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo.	t-
carbono	Os radicais alcoxi com 1 a 4 átomos podem ser por exemplo:	de

metõxi, etoxi, n~propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sbutoxi e t-butoxi.

Os radicais alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos em cada uma das partes alquilo podem ser, por exemplo : metoximetilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 4-metoxi-butilo, 2etoxi-etilo,3-propoxi-propilo,4-propoxi-butilo,2-butoxi-etilo,

3- butoxi-propilo, 4-butoxi-butilo, 3-isopropoxi-propilo e 4isopropoxi-butilo.

Os radicais alcoxi-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alcóxi podem ser por exemplo metoxi-metoxi,2-metoxi-etoxi,3-metoxi-propoxi,4-metoxi-butoxi,

2-etoxi-etoxi, 3-propoxi-propoxi, 4-propoxi-butoxi, 2-butoxietoxi, 3-butoxi-propoxi, 4-butoxi-butoxi, 3-isopropoxi-propoxi,

4- isopropoxi-butoxi, 2-isopropoxi-etoxi.

Dos radicais cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono são preferidos ciclopentilo e ciclohexilo.

Como átomos de halogêneo para os radicais fenilo substituidos interessam fluor, cloro, bromo e/ou iodo, dos sao preferidos bromo e cloro.

radical fenilo substituido que figura na definição de está de preferência monossubstituído, especialmente na posição 2 ou 4 por metõxi ou cloro. Os radicais preferidos para R^ _sg_o etoxi, p-metoxifenilo, p-cloro£enilo, t-butilo,

2-isopropoxietoxi e alilmercaptoacetilo.

Um composto de fórmula geral I pode ser prepa

rado ciclizando-se um composto de fórmula geral II

a um composto de fórmula geral Ia

e no caso de se pretender preparar um composto de fórmula geral I na qual R¹ representa -COR², se acilar o composto de fórmula Ia ou um seu sal de adição de ácido com um agente de acilação capaz de introduzir o radical -COR², e eventualmente transformando-se o composto assim obtido num sal de adição de ãcido farmacocológicamente aceitável.

A ciclização dos compostos de fórmula II aos compostos de fórmula Ia pode ser realizada num dissolvente, num agente dispersante ou num diluente orgânicos ou inorgânicos apropriados, com adição de um agente de ciclização, normalmente a temperatura compreendidas desde -10^sC atê 40^sC, especialmente de 0²C a 40^sC, mas de preferência de 0²C a 20²C.

Como agentes de ciclização são apropriados todos aqueles que em solução aquosa permitam ajustar um valor de pH inferior a 3, e por conseguinte por exemplo ácidos minerais tais como ãcido sulfúrico, ãcido azótico ou ãcido fosfórico, de preferência ãcido clorídrico, mas também ácidos orgânicos fortes, tais como o ãcido trifluoracêtico. A ciclização é normalmente realizada mediante arrefecimento por gelo.

Utilizam-se do agente de ciclização por exemplo, referido a 1 mol do composto de fórmula II, 0,1 a 10 mol, de preferência 1 a 5 mol. O agente de ciclização é normalmente utilizado em excesso. É particuiarmente cómoda a utilização de ácido clorídico como agente de ciclização, que normalmente se faz borbulhar no preparado reactivo até à saturação. Numa ciclização obtém-se normalmente o correspondente sal de adiçao de ácido do composto de fórmula Ia.

São dissolventes, dispersantes ou diluentes apropriados por exemplo: álcoois, por exemplo os que possuem 1 a 8 átomos de carbono, especialmente os que possuem 1 a 6 átomos de carbono, de preferência os que têm 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, s-butanol, t-butanol, n-pentanol, isopentanol, s-pentanol, t-pentanol, n-hexanol, 2-etilbutanol, 2-etilhexanol, álcool isoctílico, ciclopentanol, ciclohexanol, metilciclohexanol (mistura), álcool benzílico, éteres, especialmente os que têm 2 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo éter dietílico, éter metil-etílico, éter di-n-propílico, éter diisopropílico, éter metil-n-butílico, éter metil-t-butílico, éter etil-propílico, éter di-butílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter bis- -metoxietílico, éteres oligo-etileno-glicoldimetílicos, como por exemplo éter tetraetilenoglicol-dimetílico ou éter pentaetilenoglicol-dimetílico, éteres alquílicos de ácidos carboxílicos, especialmente os que possuem 2 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo formiato de metilo, de etilo, de butilo ou de isobutilo, acetato de metilo, de etilo, de propilo, de isopropilo, de butilo, de isobutilo ou de s-butilo, de amilo, de isoamilo, de hexilo, de ciclohexilo ou de benzilo, propionato de metilo, de etilo ou de butilo, cetonas, especialmente as que possuem 3 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo acetona, metilacetona, metil-n-propilcetona, dietilcetona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propilcetona, di-isopropilcetona, di-isobutilcetona, ciclopentanona, ciclohexanona, metil-ciclohexanona,dimetilciclohexanona,benzofenona,acetofeno

na; hidrocarbonetos alifaticos como por exemplo hexano, heptano, éter de petróleo de baixo ponto de ebulição, benzinas e benzina de ensaio; nidrocarbonetos cicloafiláticos, como por exemplo ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, tetralina, decalina; hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, tolueno, o- m- e p-xileno, etilbenzeno; hidrocarbonetos alifaticos ou aromáticos halogenados, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, diclorobenzeno; triamida do ácido hexametilfosfórico; sulfo xidos, como por exemplo sulfóxido de dimetilo; tetrametilenosulfona; água. Também podem ser utilizadas misturas de diversos dissolventes ou dispersantes, por exemplo água metanol ou de preferência acetato de etilo-metanol.

composto de fórmula Ia representa o composto de fórmula geral I de acordo com a invenção no caso de RÍ representa hidrogénio.

A acilação do composto de fórmula Ia, que também pode estar presente na forma de um seu sal de adição de ácido, para introdução do radical R·*· = -COR^, pode ser realizada de forma conhecida por si com um agente de acilação apropriado de fórmula III

II ₂ \ (III) na qual X representa um radical dissociável nucleófilo.

Na fórmula III, X representa por exemplo, e especialmente, halogéneo, de preferência cloro ou bromo; -OH;

-O-alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono; -O-arilo, sendo o radical arilo especialmente um radical fenilo que também pode estar substituido uma ou mais vezes por alquilo, especialmen

te metilo, e/ou nitro, e por exemplo um radical tolilo, dinitrofenilo ou nitrofenilo; -O-COR³; -O-CO-O-alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, ou o radical de um azol ou benzazol tendo pelo menos 2 átomos de azoto num anel de 5 membros quase aromático, ligado através de um átomo de azoto.

À acilação é realizada convenientemente numa fase líquida ou numa fase dispersa líquida, na presença de um dissolvente, dispersante ou diluente inerte, ou num excesso do agente de acilação, convenientemente mediante agitação.

Na acilação a relacção molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é teoricamente de 1:1.

agente de acilação pode no entanto ser também utilizado em excesso ou em defeito. Preferivelmente o agente de acilação de fórmula III é utilizado em excesso. Em regra são suficientes excessos até 0% molar, isto é, a relacção molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é normalmente de 1:(1 a 1,3), de preferência 1:(1 a 1,2). No caso de na reacção de acilação se libertar um ácido, é conveniente a adição de um aceitante de ácido, como por exemplo de um hidróxido de metal alcalino, como por exemplo hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio, de uma amina orgânica terciária como por exemplo piridina ou trietilamina, de um carbonato de metal alcalino ou de um bicarbonato de metal alcalino, como por exemplobicarbonato de sódio ou carbonato de sódio, ou de um sal de metal alcalino de um ácido orgânico fraco, como por exemplo acetato de sódio. No caso da reacção de acilação podem então ser adicionados catalisadores apropriados, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina.

A acilação em prícipio pode ser realizada a temperaturas compreendidas entre -10²C e o ponto de ebulição do dissolvente, dispersante ou diluente utilizado. Em muitos casos a reacção é realisada a temperaturas desde 0 a 50 ²C, especialmente de 0 a 30²C e de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula III são agentes de acilação e representam, por conseguinte, por exemplo: para X=halogêneo:halogenetos de ácido ou halogenoformiatos, dos quais são preferidos os cloretos de ácido e os cloroformiatos; para OHrácidos carboxílicos; para -0-alquilo e -0-arilo:ésteres, dos quais são preferidos os ésteres de tolilo, de 2,4-dinitrofenilo ou 4-nitrofenilo; para -O-CO-R:anidridos; para -O-CO-O-alquilo; anidridos mistos de ácido carboxilico-ácido carbónico; ou amidas heterocíclicas ou azolidas, especialmente de N,N'-carbonildiazois como por exemplo N,N'-carbonildiimidazol ,2,2'-carbonil-ditriazol (1,2,3),1,1'-carbonil-ditriazol(1,2,4), N,N'-carboni1-dipirazol 2,2'-carbonilditriazol (ver por exemplo H.A. Staab, M. Lucking e F.H. Durr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 e seg.; H.A. Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 e seg.; H.A. Staab e W. Rohr, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) em Neure Methoden der Praparativen Organischen Chemie, vol. V, Verlag Chemie, 1967, pág. 53 e seg., especialmente as pág. 65 a 69). Os agentes de acilação de fórmula III podem ser preparados de harmonia com processos conhecidos por si.

No caso da utilização de um ácido carboxílico como agente de acilação é conveniente a adição de um agente de activação que tem por missão aumentar o potencial de acilação do ácido carboxílico ou activá-lo, ou transformar o ácido carboxilico in situ ou de preferência, imediatamente antes da reacção com o composto de fórmula Ia num derivado reactivo do ácido carboxílico de fórmula III. Como agentes de activação deste tipo são apropriados por exemplo: carbodiimidas N,N'-dissubstituidas, especialmente se contiverem pelo menos um radical alquilo secundário ou terciário, como por exemplo diisopropilcarbodiimida, dicliclohexilcarbodiimida ou N-metil-N'-t-butil-carbodiimida (ver Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Estugarda Vol.6, (1974), págs. 682/683, e Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. 8, (1952), págs. 521/522); derivados de ácido carbónico, como por exemplo fosgeno, cloroformiatos, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo (ver por exemplo Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 a 3368); ésteres de ácidos carbónicos, como por exemplo carbonato de Ν,Ν'-dissucinimido, carbonato de diftalimido, 1,1'-(carbonildioxi)-dibenzo-triazol ou carbonato de di-2-piridio (ver por exemplo Tetrahedron Letters, vol. 25, n²43, 4943-4946) eventualmente na presença de catalisadores apropriados como por exemplo 4-dimetil-aminopiridina. São ainda apropriados como agente de activação Ν,Ν'-carbonildiazois, como por exemplo N,N'-carbonil-diimidazol, 2,2'-carbonil-ditriazol(1,2,3), l,l'-carbonil-ditriazol-(l,2,4), N,N'-carbonil-dipirazol, 2,2'-carbonil-ditetrazol, N,N'-carbonil-benzimidazol ou N,N'-carbonilbenzotriazol (ver por exemplo H.À. Staab, M. Lucking e F.H. Durr, loc. cit.; H.A. Staab e A. Mannschreck loc. cit.;

H.A. Staab e W. Rohr loc. cit.).

Como Ν,Ν'-Carbonil-diazol utiliza-se frequentemente o produto comercial N,N'-carbonil-diimidazol. Os outros N,Ν'-carbonilazois sao, porém, fáceis de obter a partir do correspondente azol e fosgeno.

Como agente de activação para ácidos carboxílicos são ainda apropriados: derivados do ãcido oxálico, como por exemplo cloreto de oxalilo (ver por exemplo Patente Britânica 2 139 225) ou N,N'-oxalil-diazois como por exemplo 1,1'-oxalil-diimidazol ,1,1'-oxalil-di-1,2, 4-triazole1,1'-oxalil-di-1,2,3,4tetrazol (ver por exemplo Shizuka Murata, Buli, Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)); anidrido do ácido metiletilfosfínico (ver por exemplo DE-OS 3 101 427); tetraiodeto de di-fósforo (Chem. Lett. 1983, 449); dissulfito de di-alquilo (Indian J. Chem. 21,

259 (1982)); ou outros agentes reactivos.

Os dissolventes, dispersantes ou diluentes apropriados são por exemplo os que jã foram mencionados para a realizaçao da ciclização, e alem destes também por exemplo piridina e amidas, como por exemplo dimetilformamida. Além da água são preferidos para a acilação dissolventes orgânicos polares, como por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou piridina. Como misturas de dissolventes são apropriadas por exemplo uma mistura de água e cloreto de metileno.

Os compostos de fórmula geral I podem formar sais de adição de ãcido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação destes sais de adição de ácido são apropriados ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação de sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis são apropriados ácidos tais como por exemplo: ácido clorídico, ácido bromídrico, ácidos naf talinodissulf ónicos especialmente o ácido naf talinodissulf ónico-(1, 5 ) , os ácidos fosfórico, azótico, sulfúrico, oxálico, láctico, tartárico, acético, salicílico, benzoico, fórmico, propiónico, pivãlico, dietilacético, malónico, succínico, pimelico, fumárico, maleico, málico, sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, ascórbico, isonicotínico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, cítrico ou adípico. Os sais de adição de ácido podem ser preparados de forma habitual por reunião dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluente apropriado.

Na síntese do composto de fórmula Ia formamse normalmente os sais de adição de ãcido. A partir dos sais de adição de ãcido pode obter-se o composto de fórmula geral Ia na forma livre, eventualmente de forma conhecida, isto é, por dissolução ou suspensão em água e alcalinização da solução, por exemplo com soda cáustica, e em seguida isolamento.

Os compostos de partida de fórmula lia podem ser preparados facilmente de forma conhecida por si de harmonia com a seguinte equação química:

Q mH —		Q ki uli
cP	___ — O	_ W C5
(IV)	(V)	('/l)

(VII) (Ii)

Seguidamente a diciclohexilamina de fórmula IV é azotada com ácido azótico e a N-nitroso-diciclohexilamina de fórmula V assim obtida ê depois reduzida a N,N'-diciclohexilhidrazina de fórmula VI. Esta sofre uma cianometilação obtendose o composto de fórmula VII e finalmente por azotação obtém-se o composto de fórmula II.

As reacções de azotação são realizadas de forma conhecida, de preferência em água, por exemplo a temperaturas compreendidas desde 0 a 10²C. 0 ácido nitroso é neste caso produzido normalmente a partir de um nitrito de metal alcalino, por exemplo nitrito de sódio e ácido clorídico. É conveniente ajustar a solução aquosa do passo preliminar com ácido clorídico a um valor de pH de 1 a 3 e adicionar o nitrito de metal alcalino da forma de uma solução aquosa, gota a gota, à solução do composto homogeneizada e arrefecida.

A redução do composto de fórmula V com obten11 ««τιχηαΗΐΜ

ção do composto de fórmula VI ê realizada de forma conhecida por si com alanato de lítio, com pó de zinco em ãcido acético ou com sódio em álcool. Mas também se podem utilizar outros processos conhecidos da literatura.

A reacção de cianometilação para obtenção do composto de fórmula VII ê realizada igualmente de forma conhecida por reacção do composto de fórmula VI com formaldeído e ácido cianídrico ou cianeto de sódio, num dissolvente apropriado, por exemplo em água.

composto de fórmula IV é obtido comercialmente .

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ácido farmacolõgicamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas, por exemplo propriedades hemodinâmicas, de inibição da função de trombócitos e antitrombóticas, especialmente propriedades antitrombóticas das coronárias. É particularmente pronunciada a sua acção sobre o sistema cardio-vascular. Em comparação com compostos de sidnonimina conhecidos, substituídos na posição 3, de forma estruturalmente análoga, surpreendentemente possuem uma duração de acção excepcionalmente longa. Por exemplo reduzem a pressão sanguínea tal como a pressão arterial pulmonar e a pressão endodiastólica ventricular esquerda e promovem dste modo um alívio da força contráctil cardíaca no sentido de uma acção antiangínica, sem provocarem deste modo uma taquicardia reflexa.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ãcido farmacológicamente aceitáveis podem pois ter aplicação no homem como mediamentos por si sós, em misturas entre si ou na forma de composições farmaceu12

ticas, admnistrados numa forma para aplicação entérica ou parentérica, e que contêm a dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a invenção ou de um seu sal de adição de ácido, como constituinte activo, além de uma ou mais substâncias veiculares ou aditivos farmaceuticamente correntes e inócuos.

Os medicamentos podem ser admnistrados oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, cmprimidos de película, drageias, cápsulas de geatina duras e moles, soluçóes, xaropes, emulsões, suspensões ou aerossois. A admnistraçao também pode ser realizada por via rectal, por exemplo na forma de suposi tórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções injectáveis, ou por via percutânea, por exemplo na forma de pomadas ou tinturas.

Para a preparação de composições farmacêuticas podem utilizar-se substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas inertes farmacológicamente. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura pode-se utilizar por exemplo lactose, fécula de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veiculares para cápsulas de gelatina mole e supositórios são por exemplo óleos, ceras, poliois pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções ou xaropes prestam-se por exemplo água, sacarose, fructose, glucose, poliois, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções injectáveis prestam-se por exemplo água, álcoois, glicerina, poliois ou óleos vegetais.

As composições farmacêuticas podem conter ainda de forma conhecida por si, além da substância activa e substâncias veiculares, também um ou mais aditivos ou substâncias auxiliares como por exemplo dispersantes, aglutinantes, lubrificantes, lubrificantes sólidos, desenformantes, humectantes,

estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, coran tes, apalatantes ou aromatizantes, substâncias tampão, e ainda dissolventes ou auxiliares de dissolução, aceleradores de dissolução, agentes antiespumantes, agentes de formação de sais, gelificantes, espessantes, reguladores de viscosidade, agentes de sorpção, agentes para a produção de um efeito de depósito ou agentes, em particular sais, para modificação da pressão osmótica meios de revestimento ou antioxidantes, etc. Podem conter também dois ou mais compostos de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis e ainda uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente activas.

Estas outras substâncias terapeuticamente aceitáveis podem ser por exemplo: bloqueadores de -receptores, como por exemplo propranolol, pindolol, metoprolol; vasodilatadores, como por exemplo carbocromeno; calmantes como por exemplo derivados do ácido barbitúrico, 1,4-benzodiazepina e meprobamato; diuréticos como por exemplo clorotiazida; agentes tonificantes cardíacos, como por exemplo preparados de digitalina; agentes hipotensores sanguíneos como por exemplo hidralazina, dihidralazina, prazosina, clonidina, alcaloides de Rauwolfia; agentes que reduzem o nível de ácidos gordos no sangue, como por exemplo benzafibrato, fenofibrato; e agentes para a profilaxia de tromboses, como por exemplo fenoprocoumona.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, os seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula I de acordo com a invenção ou os seus sais de adição de ãcido farmacológicamente aceitáveis como substâncias activas, podem ser admnistrados ao homem para o combate a ou o tratamento de doenças do sistema cardiovascular, por exemplo como medicamentos antihipertensivos em diversas formas de hipertensão sanguínea, no combate ou tratamento de angina de peito, etc. A . dosagem pode variar dentro de amplos limites e em cada caso

particular deve ser ajustada às particularidades individuais. Em geral para uma admnistração oral e por paciente recomenda-se uma dose diária de cerca de 0,5 a 100 mg, de preferência 1 a 20 mg. Também no caso de outras formas de aplicação a dose diária, devido à boa ressorção das substâncias activas, situa-se entre limites quantitativos semelhantes, isto é, em geral também de 0,5 a 100 mg/paciente. A dose diária é normalmente dividida em várias doses parciais, por exemplo, 2 a 4 admnistrações parcelares.

A acção farmacológica dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção foi determinada de harmonia com um método modificado de Godraind and Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 a 49, 1972) e de Schuman et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 409 a 418, 1975).

No presente caso tiras em espiral da artéria pulmonar da cobaia, após equilíbrio em solução de tiroide isenta de cálcio, são despolarizadas com 40 mmol/litro de potássio. Uma adição de 0,5 mmol/litro de cloreto de cálcio origina então uma concentração.

A acção elaxante das substâncias de ensaio é determinada por adição cumulativa em concentrações graduais na razão de 1/2 log]_Q. A partir das curvas de concentração-acção {abcissa: -log mol/litro da substância de ensaio, ordenadas: % de inibação da contracção máxima, valor médio de 4 a 6 tiras de artéria) determina-se a concentração da substância de ensaio que inibe de 50% a contracção (=ICgQ, mol/litro). A duração da acção da substância de ensaio é determinada a partir do tempo que é necessário desde a adição da substância de ensaio até se alcançar de novo o valor inicial. Nos quados adiante indicam-se os valores assim obtidos.

	ic₅₀	Duração de acção em min.
Cloridrato	de	3-Diciclohexilamino-sidnonimina	4.10⁷	270
N-p-Anisoil	-3	-diciclohexilamino-sidnonimina	3.10⁶	300
N-Pivaloil-	•3-	di c i c1ohexi1amino-s idnonimina	5.IO^-6	310
Substância	de	comparação: Molsidomina	3.10^-4	120
Substância	de	comparação: SIN-1	1.10^-6	090

Molsidomina=N-Etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina

SIN-1 =Cloridrato de 3-Morfolino-sidnonimina

Exemplo 1

Cloridrato de 3-diciclohexilamino-sidnonimina

a) N-nitroso-diciclohexilamina

A mistura de 36,2 g de diciclohexilamina, 18 ml de ácido clorídico concentrado e 300 ml de água adiciona-se lentamente a solução de 20,7 g de nitrito de sódio em 60 ml de água à temperatura ambiente, gota a gota. Em seguida a mistura reactiva é aquecida durante 7 horas a 95^eC. O composto de nitro é extraido com éter. Depois da secagem com sulfato de sódio e evaporação do éter fica um resíduo oleoso que cristaliza rápidamente .

Rendimento: 23 g pf.: 102 a 103⁹C

b) Cloridrato de N,N'-diciclohexil-hidrazina

A mistura de 126 g de N-nitroso-diciclohexilamina, 1,2 litros de éter dibutílico e 300 ml de tetrahidrofurano adicionam-se sob atmosfera de azoto como gás inerte, gradual mente, a 90²C, um total de 25 g de albanato de lítio e em seguida agita-se até ao termo da reacção a 90^sC. Depois do arrefecimento até 5^SC hidrolisa-se cuidadosamente com 50 ml de água, separase o componente sólido por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo. Como resíduo fica um óleo que, por dissolução em éter e borbulhamento de HC1 gasoso, é transformado no cloridrato. Rendimento: 133 g pf.: 124²C (decomposição)

c) N,N'-diciclohexilamino-aminoacetonitrilo

A suspensão de 2,5 g do cloridrato de N,N'~ diciclohexilhidrazina em 75 ml de água ê misturada com 0,75 g de cianeto de sódio e com 1,2 g de uma solução de fomalina a 39%. Esta mistura é agitada a pH 6 a 7 à temperatura ambiente durante 4 horas. Por extraeção com acetato de etilo o produto é separado e depois da secagem da fase orgânica precipita como cloridrato. Rendimento: 1,5 g pf. : 173^SC (decomposição)

d) Cloridrato de 3-diciclohexilamino-sidnonimina

O composto preparado no exemplo lc (1,5 g) é dissolvido em 50 ml de água sob atmosfera de azoto. Depois da adição de 50 ml de acetato de etilo mistura-se com 0,6 g de NaNO2 e ajusta-se o pH a um valor compreendido entre 1 e 2. Depois do termo da reacção a fase em acetato de etilo é separada, é seca com sulfato de sódio e o produto precipita por adição de um excesso de ácido clorídico em isopropanol.

Rendimento: 1,0 g pf.: 154⁹C (decomposição)

Exemplo 2

NrRiyalQilzlrdiciçlohexilaminossidnonimina

A mistura de 3 g de cloridrato de 3-diciclohexilamino-sidnonimina (exemplo ld), 50 ml de água e 2,1 g de bicarbonato de sódio é misturada a 0 até 5^SC com a solução de 1,5 g de cloreto de pivaloilo em 40 ml de cloreto de metileno e agita-se durante 6 horas enquanto a temperatura sobe. A fase orgânica ê separada, ê seca com sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo obtido é recristalizado em éter de petróleo. Rendimento: 1,96 g pf.: 110²C

Do mesmo modo foram preparados:

Exemplo 3

N-isopropoxietoxicarbonil-3-diciclohexilamino-sidnonimina pf.: 107²C; por reacção com cloroformiato de isopropoxietilo

Exemplo 4

N-p-clorobenzoil-3-diciclohexilamino-sidnonimina pf.: 112 a 114²C; por reacção com cloreto de p-clorobenzoilo

Exemplo 5

N-etoxicarbonil-3-diciclohexilamino-sidnonimina pf. : 92⁹C; por reacção com cloroformiato de etilo

Exemplo 6

N-p-anisoil-3-diciclohexilamino-sidnonimina pf.: 160²C; por reacção com cloreto de p-anisoilo

Exemplo 7

N-alilmercaptoacetil-3-diciclohexilamino-sidnonima pf.: óleo; por reacção com cloreto de alilmercaptoacetilo

Exemplo 8

N-nicotinoil-3-diciclohexilamino-sidnonimina pf.: 170 a 172²C; por reacção com cloreto de nicotinoilo

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1* Processo para a preparação de 3-diciclohexilamino-sidnoniminas substituídas de fórmula geral I

N-R (I) e dos seus sais de adição de ãcido farmacológicamente aceitáveis, em que RÍ representa hidrogénio ou o radical -COR^ e R^ representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alcoxi, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, um radical fenilo monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por 1 a 3 ãtomos de halogénio e/ou 1 a 3 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono e/ou 1 a 3 adiçais alcóxi possuindo cada um 1 a 4 ãtomos de carbono, representa um radical nicotinoilo ou um radical alilmercaptoacetilo, caracterizado por se ciclizar o composto de fórmula II a um composto de fórmula Ia

Q <5 que também pode estar presente na forma de um sal de adição de ãcido, e por eventualmente se isolar o composto na forma livre a partir do sal de adição de ãcido, e por, no caso de se pretender preparar um composto de fórmula geral I na qual R¹ representa -COR^, _se acilar o composto de fórmula Ia ou um seu sal de adição de ãcido com um agente de acilação, o qual introduz o radical -COR^, e eventualmente se transformar o composto obtido num sal de adição de ácido.
- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a ciclização ser realizada num dissolvente, dispersante ou diluente, a temperaturas compreendidas entre -10 a +40²C, de preferência entre 0 e 20-C, com auxílio de um agente de ciclização que, em solução aquosa, permite ajustar o pH para um valor inferior a 3.

Processo de acordo com as reivindicações ante riores, caracterizado por se obterem 3-diciclohexilamino-sidnoniminas substituídas nas quais R² representa etoxi, p-metoxi£enilo, p-clorofenilo, t-butilo, 2-isopropoxietoxi ou alilmercaptoacetilo.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma diciclohexilamino-sidnonimina substituída de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmacológicamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias veiculares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente ainda com uma ou mais de outras substâncias activas farmacológicas, em quantidade tal que seja possível admnistrar uma dose diária compreendida entre 0,5 e 100 mg.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 13 de Agosto de 1990, sob o