JP2898302B2 - 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中 Ａは残基−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（R4）−又は
直接結合、 R1は水素原子又は残基−COR5、 R2又はR3はＣ−原子数１〜４のアルキル基、 R4はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数２〜４
のヒドロキシアルキル基又はアルキル基がＣ−原子数１
〜４のフエニルアルキル基、 R5はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原子数
１〜３のアルコキシ基によって置換されていてもよい
−、Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７
〜14の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜16の三環状脂
肪族残基、Ｃ−原子数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原子
数６〜10のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７
のアルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜10のアリー
ル残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数
１〜３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１
〜３のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又
は２個によってモノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ−原
子数６〜10のアリール残基、 ｎは0,1又は２の数を示す。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に容認された酸付加塩に関する。
直接結合、 R1は水素原子又は残基−COR5、 R2又はR3はＣ−原子数１〜４のアルキル基、 R4はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数２〜４
のヒドロキシアルキル基又はアルキル基がＣ−原子数１
〜４のフエニルアルキル基、 R5はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原子数
１〜３のアルコキシ基によって置換されていてもよい
−、Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７
〜14の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜16の三環状脂
肪族残基、Ｃ−原子数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原子
数６〜10のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７
のアルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜10のアリー
ル残基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数
１〜３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１
〜３のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又
は２個によってモノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ−原
子数６〜10のアリール残基、 ｎは0,1又は２の数を示す。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に容認された酸付加塩に関する。
更に本発明は本発明による化合物（Ｉ）の製造方法及
びその使用法に関する。
びその使用法に関する。
Ａが残基−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n又は−Ｎ
（R4）を示す場合、シドノンイミンの３位にヘテロ原子
１個（Ｎ）又はヘテロ原子２個（N,O又はN,S又はN,N）
を有するヘテロ環状６員環の残基−これはここに示した
様にジアルキル化されている−がある。Ａが直接結合を
示す場合、シドノンイミンの３位に2,2−位がジアルキ
ル化されたピロリジン残基がある。
（R4）を示す場合、シドノンイミンの３位にヘテロ原子
１個（Ｎ）又はヘテロ原子２個（N,O又はN,S又はN,N）
を有するヘテロ環状６員環の残基−これはここに示した
様にジアルキル化されている−がある。Ａが直接結合を
示す場合、シドノンイミンの３位に2,2−位がジアルキ
ル化されたピロリジン残基がある。
Ａが意味する二価の残基；−CH2−、−Ｏ−及び−Ｎ
（R4）−が好ましい。
（R4）−が好ましい。
脂肪族残基、アルキル基及びヒドロキシアルキル基は
直鎖状又は分枝状であってよい。このことはこれらがそ
の他の残基の置換基として、たとえばアリール残基に対
する置換基として、又は他の残基と一緒に、たとえばフ
エナルキル基（Phenalkyl）として、アルコキシカルボ
ニル基としてある場合にも適用される。
直鎖状又は分枝状であってよい。このことはこれらがそ
の他の残基の置換基として、たとえばアリール残基に対
する置換基として、又は他の残基と一緒に、たとえばフ
エナルキル基（Phenalkyl）として、アルコキシカルボ
ニル基としてある場合にも適用される。
R2及びR3が意味するアルキル基は同一又は異なってい
てもよい。残基R2及びR3は特に直鎖状アルキル基が好ま
しい。残基R2及びR3はメチル基が特に有利である。
てもよい。残基R2及びR3は特に直鎖状アルキル基が好ま
しい。残基R2及びR3はメチル基が特に有利である。
R4はＣ−原子数１〜４のアルキル基、特にメチル基、
エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基及びベンジル基で
ある。
エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基及びベンジル基で
ある。
R5が意味する脂肪族残基として特にＣ−原子数１〜４
のアルキル基が挙げられる。R5が意味するＣ−原子数１
〜３のアルコキシ基によって置換されている脂肪族残基
は、特にメトキシメチル基である。
のアルキル基が挙げられる。R5が意味するＣ−原子数１
〜３のアルコキシ基によって置換されている脂肪族残基
は、特にメトキシメチル基である。
R5が意味する環状脂肪族残基として、殊にＣ−原子数
５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、好
ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。R5が意味する
二環状脂肪族残基として特に2,6,6−トリメチルビシク
ロ（3.1.1）ヘプタン−３−イル（＝ピナニル−３）が
挙げられる。R5が意味する三環状脂肪族残基として特に
トリシクロ（3.3.1.13,7）デカン−１−イル（＝アダマ
ンタニル）が挙げられる。R5が意味するアルコキシ基と
してＣ−原子１〜４個を有するもの、特にメトキシ−及
びエトキシ基が挙げられる。
５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、好
ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。R5が意味する
二環状脂肪族残基として特に2,6,6−トリメチルビシク
ロ（3.1.1）ヘプタン−３−イル（＝ピナニル−３）が
挙げられる。R5が意味する三環状脂肪族残基として特に
トリシクロ（3.3.1.13,7）デカン−１−イル（＝アダマ
ンタニル）が挙げられる。R5が意味するアルコキシ基と
してＣ−原子１〜４個を有するもの、特にメトキシ−及
びエトキシ基が挙げられる。
R5が意味するアルコキシカルボニル基は全体でＣ−原
子数２〜４個を有するもの、特にエトキシカルボニル基
が挙げられる。
子数２〜４個を有するもの、特にエトキシカルボニル基
が挙げられる。
R5が意味するアリール残基としてたとえばα−又はβ
−ナフチル基、特にフエニル基が挙げられる。R5が意味
するアリールオキシ基としてたとえばα−又はβ−ナフ
トキシ基、特にフエノキシ基が挙げられる。R5が意味す
るアリール残基はモノ−、ジ−又はトリ−置換されてい
てよい。この場合しかしまたトリ置換に於て最高２個の
ニトロ基しか存在することができない。それはたとえば
２−メチル−4,6−ジニトロフエニル基及び２−クロル
−６−メチル−４−ニトロフエニル基である。アリール
残基に対するハロゲン置換基としてたとえばフルオル
−、クロル−及びブロム原子が挙げられる。
−ナフチル基、特にフエニル基が挙げられる。R5が意味
するアリールオキシ基としてたとえばα−又はβ−ナフ
トキシ基、特にフエノキシ基が挙げられる。R5が意味す
るアリール残基はモノ−、ジ−又はトリ−置換されてい
てよい。この場合しかしまたトリ置換に於て最高２個の
ニトロ基しか存在することができない。それはたとえば
２−メチル−4,6−ジニトロフエニル基及び２−クロル
−６−メチル−４−ニトロフエニル基である。アリール
残基に対するハロゲン置換基としてたとえばフルオル
−、クロル−及びブロム原子が挙げられる。
R5が意味する置換されたアリール残基として特に次の
ものが挙げられる：メチルフエニル（＝トリル）基、ニ
トロフエニル基及びクロルフエニル基、特に４−ニトロ
フエニル基及び４−クロルフエニル基。
ものが挙げられる：メチルフエニル（＝トリル）基、ニ
トロフエニル基及びクロルフエニル基、特に４−ニトロ
フエニル基及び４−クロルフエニル基。
R5は次のものが好ましい:C−原子数１〜４のアルキル
基、Ｃ−原子数１又は２のアルコキシ基、Ｃ−原子数５
〜７のシクロアルキル基並びにフエニル基である。特に
好ましいものはメチル基、エチル基、イソプロピル基、
ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ
シ基、シクロヘキシル基、フエニル基、４−クロルフエ
ニル基である。
基、Ｃ−原子数１又は２のアルコキシ基、Ｃ−原子数５
〜７のシクロアルキル基並びにフエニル基である。特に
好ましいものはメチル基、エチル基、イソプロピル基、
ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ
シ基、シクロヘキシル基、フエニル基、４−クロルフエ
ニル基である。
R1は次のものが好ましい：水素原子及び−COR5（式中
R5は前述の好ましいかつ前述の特に好ましい意味を有す
る。） 一般式（Ｉ）なる化合物は、一般式（II） （式中A,R2及びR3は上述の意味を有する。） なる化合物を環化して一般式（Ia） なる化合物とし、次いでこれを又はその酸付加塩を式
（Ｉ）なる化合物（R1＝−COR5）を製造する場合、残基
−COR5を導入するアシル化剤でアシル化し、得られた化
合物を場合により薬理学的に妥当な酸付加塩に変えるこ
とによって製造することができる。
R5は前述の好ましいかつ前述の特に好ましい意味を有す
る。） 一般式（Ｉ）なる化合物は、一般式（II） （式中A,R2及びR3は上述の意味を有する。） なる化合物を環化して一般式（Ia） なる化合物とし、次いでこれを又はその酸付加塩を式
（Ｉ）なる化合物（R1＝−COR5）を製造する場合、残基
−COR5を導入するアシル化剤でアシル化し、得られた化
合物を場合により薬理学的に妥当な酸付加塩に変えるこ
とによって製造することができる。
化合物（II）の化合物（Ia）への環化を、適する有機
−又は無機の溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化剤の添加
下に通常−10〜40℃、特に０〜40℃、好ましくは０〜20
℃の温度で実施する。
−又は無機の溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化剤の添加
下に通常−10〜40℃、特に０〜40℃、好ましくは０〜20
℃の温度で実施する。
環化剤として水性溶液中でpH−値を３以下に調整する
もの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸、たとえ
ば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、しかも
また強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当であ
る。環化を通常氷冷下で実施する。
もの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸、たとえ
ば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、しかも
また強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当であ
る。環化を通常氷冷下で実施する。
環化剤をたとえば式（II）なる化合物１モルあたり0.
1〜10モル、好ましくは１〜５モルを使用する。環化剤
を通常過剰に使用する。特に反応混合物中に通常飽和す
るまで導入される環化剤として塩化水素の使用が好都合
である。環化で通常化合物（Ia）の対応する酸付加塩が
得られる。
1〜10モル、好ましくは１〜５モルを使用する。環化剤
を通常過剰に使用する。特に反応混合物中に通常飽和す
るまで導入される環化剤として塩化水素の使用が好都合
である。環化で通常化合物（Ia）の対応する酸付加塩が
得られる。
適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえばアルコー
ル、Ｃ−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好まし
くはＣ−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノー
ル、エタノール、ｉ−及びｎ−プロパノール、ｉ−、ｓ
−及びｔ−ブタノール、ｎ−、ｉ−、ｓ−、ｔ−ペンタ
ノール、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、２
−エチルヘキサノール、イソオクチルアルコールシクロ
ペンタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキ
サノール（混合）、ベンジルアルコール；エーテル、特
に１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たと
えばジエチルエーテル、メチル−エチル−エ−テル、ジ
−ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エー
テル、メチル−ｎ−ブチル−エーテル、メチル−ｔ−ブ
チルエーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−ブチ
ル−エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチ
ル−エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジメチル
−エーテル、たとえばテトラグリメ及びペンタグリメ；
カルボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−原子
を２〜10個有するもの、たとえばギ酸−メチル−、−エ
チル−、−ブチル−又は−イソブチル−エステル、酢酸
−メチル−、−エチル−、プロピル−、−イソプロピル
−、−ブチル−、−イソブチル−又は−ｓ−ブチル−、
−アミル−、−イソアミル−、−ヘキシル−、−シクロ
ヘキシル−又はベンジル−エステル、プロピオン酸−メ
チル−、−エチル−又は−ブチル−エステル；ケトン、
特に１分子中にＣ−原子を３〜10個有するもの、たとえ
ばアセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ−プロピ
ルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキ
サノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピル
ケトン、ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン、
シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、ジメチル
シクロヘキサノン、ベンゾフエノン、アセトフエノン；
脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及
び高沸点石油エーテル、スペシャルベンジン及びテスト
ベンジン；環状脂肪族炭化水素、たとえばシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリ
ン、デカリン；芳香族炭化水素、たとえばベンゾール、
トルオール、ｏ−、ｍ−及びｐ−キシロール、エチルベ
ンゾール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水
素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、1,2−ジクロルエタン、クロルベンゾール、ジク
ロルベンゾール；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スル
ホキシド、たとえばジメチルスルホキシド；テトラメチ
レンスルホン；水である。種々の溶剤又は分散剤の混合
物も使用することができる。たとえば水−メタノール又
は好ましくは酢酸エチルエステル−メタノールである。
ル、Ｃ−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好まし
くはＣ−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノー
ル、エタノール、ｉ−及びｎ−プロパノール、ｉ−、ｓ
−及びｔ−ブタノール、ｎ−、ｉ−、ｓ−、ｔ−ペンタ
ノール、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、２
−エチルヘキサノール、イソオクチルアルコールシクロ
ペンタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキ
サノール（混合）、ベンジルアルコール；エーテル、特
に１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たと
えばジエチルエーテル、メチル−エチル−エ−テル、ジ
−ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エー
テル、メチル−ｎ−ブチル−エーテル、メチル−ｔ−ブ
チルエーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−ブチ
ル−エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチ
ル−エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジメチル
−エーテル、たとえばテトラグリメ及びペンタグリメ；
カルボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−原子
を２〜10個有するもの、たとえばギ酸−メチル−、−エ
チル−、−ブチル−又は−イソブチル−エステル、酢酸
−メチル−、−エチル−、プロピル−、−イソプロピル
−、−ブチル−、−イソブチル−又は−ｓ−ブチル−、
−アミル−、−イソアミル−、−ヘキシル−、−シクロ
ヘキシル−又はベンジル−エステル、プロピオン酸−メ
チル−、−エチル−又は−ブチル−エステル；ケトン、
特に１分子中にＣ−原子を３〜10個有するもの、たとえ
ばアセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ−プロピ
ルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキ
サノン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピル
ケトン、ジ−イソ−ブチルケトン、シクロペンタノン、
シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、ジメチル
シクロヘキサノン、ベンゾフエノン、アセトフエノン；
脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及
び高沸点石油エーテル、スペシャルベンジン及びテスト
ベンジン；環状脂肪族炭化水素、たとえばシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリ
ン、デカリン；芳香族炭化水素、たとえばベンゾール、
トルオール、ｏ−、ｍ−及びｐ−キシロール、エチルベ
ンゾール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水
素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、1,2−ジクロルエタン、クロルベンゾール、ジク
ロルベンゾール；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スル
ホキシド、たとえばジメチルスルホキシド；テトラメチ
レンスルホン；水である。種々の溶剤又は分散剤の混合
物も使用することができる。たとえば水−メタノール又
は好ましくは酢酸エチルエステル−メタノールである。
式（Ia）なる化合物はR1が水素原子を示す場合、一般
式（Ｉ）なる本発明による化合物である。
式（Ｉ）なる本発明による化合物である。
残基R1＝−COR5を導入するための式（Ia）なる化合物
−これは酸付加塩の形で存在することもできる−のアシ
ル化を、公知方法で式（III） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。） なる適当なアシル化剤を用いて実施することができる。
−これは酸付加塩の形で存在することもできる−のアシ
ル化を、公知方法で式（III） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。） なる適当なアシル化剤を用いて実施することができる。
式（III）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子、好
ましくは−Cl又は−Br;−OH;−Ｏ−アルキル、特にＣ−
原子数１〜５のもの；−Ｏ−アリール（但しアリール残
基は特にフエニル基であり、これはアルキル基、特にメ
チル基、及び（又は）ニトロ基で１−又は数回置換され
ていてよい、たとえばトリル−、ジニトロフエニル−又
はニトロフエニル基である。）；−Ｏ−CO−R5；−Ｏ−
CO−Ｏ−アルキル、特にアルキル基がＣ−原子数１〜５
のもの、又は擬似芳香族５員環が少なくとも２個のＮ−
原子を有するアゾール又はベンズアゾールの、Ｎ−原子
を介して結合する残基である。
ましくは−Cl又は−Br;−OH;−Ｏ−アルキル、特にＣ−
原子数１〜５のもの；−Ｏ−アリール（但しアリール残
基は特にフエニル基であり、これはアルキル基、特にメ
チル基、及び（又は）ニトロ基で１−又は数回置換され
ていてよい、たとえばトリル−、ジニトロフエニル−又
はニトロフエニル基である。）；−Ｏ−CO−R5；−Ｏ−
CO−Ｏ−アルキル、特にアルキル基がＣ−原子数１〜５
のもの、又は擬似芳香族５員環が少なくとも２個のＮ−
原子を有するアゾール又はベンズアゾールの、Ｎ−原子
を介して結合する残基である。
アシル化を液相中で不活性溶剤、分散剤又は希釈剤の
存在下に又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは攪拌下
で実施するのが好ましい。
存在下に又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは攪拌下
で実施するのが好ましい。
アシル化に於て式（Ia）なる化合物と式（III）なる
アシル化剤とのモル割合は1:1である。式（III）なるア
シル化剤を僅かにモル過剰で使用するのが有利である。
30モル％までの過剰が一般に十分である。すなわち式
（Ia）なる化合物と式（III）なるアシル化剤とのモル
割合は通常1:（１〜1.3）、好ましくは1:（１〜1.2）で
ある。アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕捉剤、た
とえば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−ナトリウム、
−カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、たとえば
ピリジン又はトリエチルアミン、炭酸アルカリ又は重炭
酸アルカリ、たとえばソーダ又は重炭酸ナトリウム、あ
るいは弱い有機酸のアルカリ塩、たとえば酢酸ナトリウ
ムの添加が好ましい。アシル化反応に於て適する触媒、
たとえば４−ジメチルアミノピリジンを添加してもよ
い。
アシル化剤とのモル割合は1:1である。式（III）なるア
シル化剤を僅かにモル過剰で使用するのが有利である。
30モル％までの過剰が一般に十分である。すなわち式
（Ia）なる化合物と式（III）なるアシル化剤とのモル
割合は通常1:（１〜1.3）、好ましくは1:（１〜1.2）で
ある。アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕捉剤、た
とえば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−ナトリウム、
−カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、たとえば
ピリジン又はトリエチルアミン、炭酸アルカリ又は重炭
酸アルカリ、たとえばソーダ又は重炭酸ナトリウム、あ
るいは弱い有機酸のアルカリ塩、たとえば酢酸ナトリウ
ムの添加が好ましい。アシル化反応に於て適する触媒、
たとえば４−ジメチルアミノピリジンを添加してもよ
い。
アシル化を原則的に−10℃から使用される溶剤、分散
剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うことができる。多
くの場合反応を０〜50℃、特に０〜30℃で、好ましくは
室温で実施する。
剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うことができる。多
くの場合反応を０〜50℃、特に０〜30℃で、好ましくは
室温で実施する。
式（III）なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである:X＝ハロゲンの場合酸ハロゲ
ニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニド
及びクロルギ酸エステルが好ましい；−OHの場合カルボ
ン酸；−Ｏ−アルキル及び−ｏ−アリールの場合エステ
ル、そのうちトリル−、2,4−ジニトロ−又は４−ニト
ロフエニルエステル−基が好ましい；−Ｏ−CO−R5の場
合無水物；−Ｏ−CO−Ｏ−アルキルの場合混合されたカ
ルボン酸−炭酸−無水物；又はヘテロ環状アミド又はア
ゾリド、特にN,N′−カルボニルジアゾール、たとえば
N,N′−カルボニルジイミダゾール、2,2′−カルボニル
−ジトリアゾール（1.2.3）、1,1′−カルボニル−ジト
リアゾール（1.2.4）、N,N′−カルボニル−ジピラゾー
ル、2,2′−カルボニル−ジトリアゾール（たとえばH.
A.シュタブ（Staab）、M.リューキング（Lucking）及び
F.H.デュール（Durr）、Chem.Ber.95，（1962）、第127
5頁以下、H.A.シュタブ及びA.マンシュレック（Mannsch
reck）、Chem.Ber.95，（1962）、第1284頁以下;H.A.シ
ュタブ及びW.ロール（Rohr）、“製造有機化学の新しい
方法”（“Neuere Methoden der Praeparativen Organi
schen Chemie"）中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）
との合成”（“Synthesen mit heterocyclischen Amide
n（Azoliden）”、第Ｖ巻、ヘミー出版、1967、第53頁
以下、特に第65〜69頁参照）。式（III）なるアシル化
剤は公知方法で製造することができる。
てたとえば次のものである:X＝ハロゲンの場合酸ハロゲ
ニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニド
及びクロルギ酸エステルが好ましい；−OHの場合カルボ
ン酸；−Ｏ−アルキル及び−ｏ−アリールの場合エステ
ル、そのうちトリル−、2,4−ジニトロ−又は４−ニト
ロフエニルエステル−基が好ましい；−Ｏ−CO−R5の場
合無水物；−Ｏ−CO−Ｏ−アルキルの場合混合されたカ
ルボン酸−炭酸−無水物；又はヘテロ環状アミド又はア
ゾリド、特にN,N′−カルボニルジアゾール、たとえば
N,N′−カルボニルジイミダゾール、2,2′−カルボニル
−ジトリアゾール（1.2.3）、1,1′−カルボニル−ジト
リアゾール（1.2.4）、N,N′−カルボニル−ジピラゾー
ル、2,2′−カルボニル−ジトリアゾール（たとえばH.
A.シュタブ（Staab）、M.リューキング（Lucking）及び
F.H.デュール（Durr）、Chem.Ber.95，（1962）、第127
5頁以下、H.A.シュタブ及びA.マンシュレック（Mannsch
reck）、Chem.Ber.95，（1962）、第1284頁以下;H.A.シ
ュタブ及びW.ロール（Rohr）、“製造有機化学の新しい
方法”（“Neuere Methoden der Praeparativen Organi
schen Chemie"）中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）
との合成”（“Synthesen mit heterocyclischen Amide
n（Azoliden）”、第Ｖ巻、ヘミー出版、1967、第53頁
以下、特に第65〜69頁参照）。式（III）なるアシル化
剤は公知方法で製造することができる。
アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合、次の活
性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポ
テンシャルを高める又は活性化するあるいはカルボン酸
をその場で又は好ましくは式（Ia）なる化合物との反応
直前に式（III）なる反応性カルボン酸誘導体に変える
という課題を有する。この様な活性剤はたとえば次のも
のが適当である:N,N′−ジ置換カルボジイミド、特にこ
れが少なくとも１個の第二又は第三アルキル基を有する
場合、たとえばジイソプロピル−、ジシクロヘキシル−
又はＮ−メチル−Ｎ′−t.ブチルカルボジイミド（Meth
odicum Chimicum,G.Thieme出版、シュッツガルト、第６
巻、（1974）、第682/683頁、及びボウベンヴェイル、
有機化学の方法、第８巻、（1952）、第521/522頁参
照）；炭酸誘導体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エス
テル、特にアルキル基がＣ−原子数１〜５のもの（たと
えばテトラヘドロンレター24（1983）、3365〜3368参
照）；炭酸エステル、たとえばN,N′−ジサクシンイミ
ド−カルボナート、ジフタルイミド−カルボナート、1,
1′−（カルボニルオキシ）ジベンゾトリアゾール又は
ジ−２−ピリジル−カルボナート（たとえばテトラヘド
ロンレター、第25巻、No.43、4943−4946参照）、場合
により適当な触媒、たとえば４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下に使用する。更に活性剤としてN,N′−カル
ボニルジアゾール、たとえばN,N′−カルボニル−ジイ
ミダゾール、2,2′−カルボニル−ジトリアゾール（1.
2.3）、1,1′−カルボニル−ジトリアゾール（1.2.
4）、N,N′−カルボニル−ジピラゾール、2,2′−カル
ボニル−ジテトラゾール、N,N′−カルボニル−ジベン
ズイミダゾール又はN,N′−カルボニルジベンズトリア
ゾールが適する（たとえばH.A.Staab,M.Lucking及びF.
H.Durr,上記に引用;H.A.Staab及びM.Mannschreck上記に
引用;H.A.Staab及びW.Rohr上記に引用参照）。N,N′−
カルボニル−ジアゾールとしてしばしば市販のN,N′−
カルボニル−ジイミダゾールを使用する。しかし他のN,
N′−カルボニルジアゾールはその都度アゾールとホス
ゲンから同様に容易に入手することができる。
性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポ
テンシャルを高める又は活性化するあるいはカルボン酸
をその場で又は好ましくは式（Ia）なる化合物との反応
直前に式（III）なる反応性カルボン酸誘導体に変える
という課題を有する。この様な活性剤はたとえば次のも
のが適当である:N,N′−ジ置換カルボジイミド、特にこ
れが少なくとも１個の第二又は第三アルキル基を有する
場合、たとえばジイソプロピル−、ジシクロヘキシル−
又はＮ−メチル−Ｎ′−t.ブチルカルボジイミド（Meth
odicum Chimicum,G.Thieme出版、シュッツガルト、第６
巻、（1974）、第682/683頁、及びボウベンヴェイル、
有機化学の方法、第８巻、（1952）、第521/522頁参
照）；炭酸誘導体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エス
テル、特にアルキル基がＣ−原子数１〜５のもの（たと
えばテトラヘドロンレター24（1983）、3365〜3368参
照）；炭酸エステル、たとえばN,N′−ジサクシンイミ
ド−カルボナート、ジフタルイミド−カルボナート、1,
1′−（カルボニルオキシ）ジベンゾトリアゾール又は
ジ−２−ピリジル−カルボナート（たとえばテトラヘド
ロンレター、第25巻、No.43、4943−4946参照）、場合
により適当な触媒、たとえば４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下に使用する。更に活性剤としてN,N′−カル
ボニルジアゾール、たとえばN,N′−カルボニル−ジイ
ミダゾール、2,2′−カルボニル−ジトリアゾール（1.
2.3）、1,1′−カルボニル−ジトリアゾール（1.2.
4）、N,N′−カルボニル−ジピラゾール、2,2′−カル
ボニル−ジテトラゾール、N,N′−カルボニル−ジベン
ズイミダゾール又はN,N′−カルボニルジベンズトリア
ゾールが適する（たとえばH.A.Staab,M.Lucking及びF.
H.Durr,上記に引用;H.A.Staab及びM.Mannschreck上記に
引用;H.A.Staab及びW.Rohr上記に引用参照）。N,N′−
カルボニル−ジアゾールとしてしばしば市販のN,N′−
カルボニル−ジイミダゾールを使用する。しかし他のN,
N′−カルボニルジアゾールはその都度アゾールとホス
ゲンから同様に容易に入手することができる。
更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当
である：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリ
ド（たとえば英国特許第2,139,225号明細書参照）又は
N,N′−オキザリル−ジアゾール、たとえば1,1′−オキ
ザリルジ−イミダゾール、1,1′−オキザリルジ−1,2,4
−トリアゾール及び1,1′−オキザリルジ−1,2,3,4−テ
トラゾール（たとえばシズアカ ムラタ、Bull.Chem.So
c.Jap.57,3397−3598（1984）；無水メチルエチルホス
フィン酸（ドイツ特許公開第3101427号公報参照）；ジ
ホスホルテトラヨーダイド（Chem.Lett.1983,449）；ジ
アルキルジスルフィット（Indian J.Chem.21,259（198
2））；又は他の反応性試剤。
である：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリ
ド（たとえば英国特許第2,139,225号明細書参照）又は
N,N′−オキザリル−ジアゾール、たとえば1,1′−オキ
ザリルジ−イミダゾール、1,1′−オキザリルジ−1,2,4
−トリアゾール及び1,1′−オキザリルジ−1,2,3,4−テ
トラゾール（たとえばシズアカ ムラタ、Bull.Chem.So
c.Jap.57,3397−3598（1984）；無水メチルエチルホス
フィン酸（ドイツ特許公開第3101427号公報参照）；ジ
ホスホルテトラヨーダイド（Chem.Lett.1983,449）；ジ
アルキルジスルフィット（Indian J.Chem.21,259（198
2））；又は他の反応性試剤。
アシル化に適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえば
環化を実施するために挙げられたもの、更にまたはたと
えばピリジン及びアミド、たとえばジメチルホルムアミ
ドである。水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
又はピリジンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメ
チレンクロリドとの混合物も適する。
環化を実施するために挙げられたもの、更にまたはたと
えばピリジン及びアミド、たとえばジメチルホルムアミ
ドである。水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
又はピリジンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメ
チレンクロリドとの混合物も適する。
置換された一般式（Ｉ）なる３−アミノシドノイミン
は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。この
様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適当で
ある。適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、
臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジ
スルホン酸（1.5）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、
乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ
酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン
酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン酸又はアジピン
酸。薬理学的に容認された酸付加塩が好ましい。酸付加
塩を常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で
一緒にして製造することができる。式（Ia）なる化合物
の合成で酸付加塩が生じる。
は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。この
様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適当で
ある。適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、
臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジ
スルホン酸（1.5）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、
乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ
酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン
酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン酸又はアジピン
酸。薬理学的に容認された酸付加塩が好ましい。酸付加
塩を常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で
一緒にして製造することができる。式（Ia）なる化合物
の合成で酸付加塩が生じる。
式（Ia）なる化合物の合成で一般に酸付加塩を生じ
る。酸付加塩から一般式（Ｉ）又は（Ia）なる遊離化合
物を、所望の場合公知方法で、すなわち水中に溶解又は
懸濁し、たとえば苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、次
いで単離して得ることができる。
る。酸付加塩から一般式（Ｉ）又は（Ia）なる遊離化合
物を、所望の場合公知方法で、すなわち水中に溶解又は
懸濁し、たとえば苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、次
いで単離して得ることができる。
一般式（II）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の
方法でシュトレッカーのアミノニトリル合成に従って一
般式（IV） （式中A,R2及びR3は前述の意味を有する。） なる化合物からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナ
トリウムとを適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製
造することができる。この場合一般式（Ｖ） なる化合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソ化して
化合物（II）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当な
溶剤、好ましくは水中で通常０〜10℃の温度で実施す
る。その際亜硝酸は通常亜硝酸アルカリ金属塩、たとえ
ば亜硝酸ナトリウム、及び塩酸とから得られる。化合物
（Ｖ）の水性溶液を塩酸で１〜３のpH−値に調整し、亜
硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却
された化合物の溶液に滴下するのが有利である。
方法でシュトレッカーのアミノニトリル合成に従って一
般式（IV） （式中A,R2及びR3は前述の意味を有する。） なる化合物からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナ
トリウムとを適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製
造することができる。この場合一般式（Ｖ） なる化合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソ化して
化合物（II）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当な
溶剤、好ましくは水中で通常０〜10℃の温度で実施す
る。その際亜硝酸は通常亜硝酸アルカリ金属塩、たとえ
ば亜硝酸ナトリウム、及び塩酸とから得られる。化合物
（Ｖ）の水性溶液を塩酸で１〜３のpH−値に調整し、亜
硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却
された化合物の溶液に滴下するのが有利である。
その際得られた化合物（II）の溶液を直ちに環化反応
することができる。しかし常法でニトロソ化合物（II）
を先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶液中で、場合に
よりその他の溶剤の添加後環化して一般式（Ia）なる化
合物となす、引き続きの環化が適している。
することができる。しかし常法でニトロソ化合物（II）
を先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶液中で、場合に
よりその他の溶剤の添加後環化して一般式（Ia）なる化
合物となす、引き続きの環化が適している。
一般式（IV）なる化合物は一部公知である又は一般式
（VI） なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； ａ）式（VI）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロソ
化合物（VII）となし、次いで好ましくは水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて還元する： 又は公知の方法で ｂ）式（VI）なる化合物をシアン酸カリウムで酸性媒体
中で尿素誘導体（VIII）に変え、次いでこれを次亜塩素
酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化して
化合物（IV）に変える： 式（VI）なる出発化合物の製造は、公知である。式
（VI）なる化合物を一般式（IX）又は（Ｘ） （式中R2，R3及びＡは上述の意味を有する。） なる化合物−これは公知方法に従って製造される−から
アンモニアで閉環して製造することができる。アンモニ
アとの反応を20〜150℃、好ましくは60〜100℃の温度で
溶剤の存在又は不在下で実施することができる。
（VI） なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； ａ）式（VI）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロソ
化合物（VII）となし、次いで好ましくは水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて還元する： 又は公知の方法で ｂ）式（VI）なる化合物をシアン酸カリウムで酸性媒体
中で尿素誘導体（VIII）に変え、次いでこれを次亜塩素
酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化して
化合物（IV）に変える： 式（VI）なる出発化合物の製造は、公知である。式
（VI）なる化合物を一般式（IX）又は（Ｘ） （式中R2，R3及びＡは上述の意味を有する。） なる化合物−これは公知方法に従って製造される−から
アンモニアで閉環して製造することができる。アンモニ
アとの反応を20〜150℃、好ましくは60〜100℃の温度で
溶剤の存在又は不在下で実施することができる。
化合物3,3−ジメチル−1,4−チアジン−1,1−ジオキ
シドをメタアリルスルホニルエタノールとヒドラジンヒ
ドラートから製造することができる。この反応も式（I
V）なる他の出発化合物に転用することができる。
シドをメタアリルスルホニルエタノールとヒドラジンヒ
ドラートから製造することができる。この反応も式（I
V）なる他の出発化合物に転用することができる。
出発化合物（IV）の製造は、たとえばドイツ特許公開
第2,351,865号明細書に記載されている。他の一般式（I
V）及び（VI）なる出発化合物を前記方法と同様に製造
することができる。
第2,351,865号明細書に記載されている。他の一般式（I
V）及び（VI）なる出発化合物を前記方法と同様に製造
することができる。
一般式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に容認され
た酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。特にその
作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、３−位が
置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨーロッパ
特許公開第59356号公報のもの並びに市場に存在する、
構造上類似の化合物、モルシドミンと比較した場合より
驚くべきことに著しく長い時間にわたって作用する。こ
れはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心室
最終心拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の免荷
の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激しない。
た酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。特にその
作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、３−位が
置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨーロッパ
特許公開第59356号公報のもの並びに市場に存在する、
構造上類似の化合物、モルシドミンと比較した場合より
驚くべきことに著しく長い時間にわたって作用する。こ
れはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心室
最終心拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の免荷
の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激しない。
その上血小板凝集の阻止によってこの化合物は抗血栓
症作用を示す。
症作用を示す。
したがって式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に妥
当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物と
して又は薬学的調製物の形で投与することができる。こ
の調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分とし
て少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又はその酸付加
塩の有効投薬量を通常の薬学的に適する賦形剤及び添加
物と共に含有する。
当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物と
して又は薬学的調製物の形で投与することができる。こ
の調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分とし
て少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又はその酸付加
塩の有効投薬量を通常の薬学的に適する賦形剤及び添加
物と共に含有する。
薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬
及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョ
ン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与するこ
とができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形
で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮
に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョ
ン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与するこ
とができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形
で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮
に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。
薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又
は有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、糖
衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあたりたとえば乳
糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステア
リン酸又はその塩等々を使用することができる。硬ゼラ
チンカプセル及び坐剤に対する基剤は脂質、ロウ、半固
形の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。
溶液及びシロップの製造に対する賦形剤はたとえば水、
ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当であ
る。注射溶液の製造に対する賦形剤はたとえば水、アル
コール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当で
ある。
は有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、糖
衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあたりたとえば乳
糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステア
リン酸又はその塩等々を使用することができる。硬ゼラ
チンカプセル及び坐剤に対する基剤は脂質、ロウ、半固
形の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。
溶液及びシロップの製造に対する賦形剤はたとえば水、
ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当であ
る。注射溶液の製造に対する賦形剤はたとえば水、アル
コール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当で
ある。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒
体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化の
ための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができ
る。この調製物は２−又はそれ以上の式（Ｉ）なる化合
物及び（又は）その薬理学的に容認された酸付加塩及び
更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒
体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化の
ための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができ
る。この調製物は２−又はそれ以上の式（Ｉ）なる化合
物及び（又は）その薬理学的に容認された酸付加塩及び
更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受
容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロー
ル、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロ
メン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、1,4−
ペンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえ
ばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製
物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジ
ン、プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカ
ロイド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえば
ベンザフイブラート、フエノフイブラート；血栓予防の
ための剤、たとえばフエンプロコウモン。
容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロー
ル、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロ
メン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、1,4−
ペンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえ
ばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製
物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジ
ン、プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカ
ロイド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえば
ベンザフイブラート、フエノフイブラート；血栓予防の
ための剤、たとえばフエンプロコウモン。
式（Ｉ）なる化合物、その薬理学的に容認された酸付
加塩及び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又は
その薬理学的に容認された酸付加塩を有効物質として含
有する−は人に心臓血管系疾患の治療又は予防に於て使
用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤と
して高血圧の種々な形態に於て、狭心症等の治療又は予
防に使用することができる。投薬量は広い範囲内で変化
することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合
する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約0.5
〜100mg、好ましくは1/20mgが適切である。他の投与形
態の場合一日投薬量は有効物質の良好な吸収のゆえに類
似の量範囲で、すなわち一般に同様に0.5〜100mg/人で
ある。一日投薬量は一般に数回、たとえば２ないし４回
の投与に分ける。
加塩及び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又は
その薬理学的に容認された酸付加塩を有効物質として含
有する−は人に心臓血管系疾患の治療又は予防に於て使
用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤と
して高血圧の種々な形態に於て、狭心症等の治療又は予
防に使用することができる。投薬量は広い範囲内で変化
することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合
する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約0.5
〜100mg、好ましくは1/20mgが適切である。他の投与形
態の場合一日投薬量は有効物質の良好な吸収のゆえに類
似の量範囲で、すなわち一般に同様に0.5〜100mg/人で
ある。一日投薬量は一般に数回、たとえば２ないし４回
の投与に分ける。
式（Ｉ）なる化合物の薬理作用はゴドフラニド（Godf
ranid）及びカバ（Kaba）による変法（Arch.Int.Parmac
odyn.Ther.196，（Suppl）35〜49,1972）並びにシユー
マン（Schumann）等による変法（Naunyn−Schmiedeber
g′s Arch.Pharmacol.289,409〜418,1975）に従って確
認する。その場合モルモットの右肺動脈のラセン形条片
をカルシウム不含タイロード溶液中で均衡化後、カリウ
ム40mmol/lを用いて減極する。次いでCaCl20.5mmol/lの
添加が筋収縮を解除する。緩衝物質の緩和作用を1/2 lo
g 10の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。
濃度作用曲線（横軸：−log mol/l緩衝物質、縦軸：最
大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）から濃
度を約50％に阻止する（＝IC50、mol/l）緩衝物質の濃
度が確認される。次表に得られたIC50−値を記載する。
公知の化合物モルシドミン（＝Ｎ−エトキシ−カルボニ
ル−３−モルホリノ−シドノンイミン）〔ドイツ特許第
1,695,897号明細書参照〕に対するIC50−値３・10-4と
の比較で明らかな様に式（Ｉ）なる化合物に対する値は
一部著しく有利である。IC50-値(mol/l) ａ）３−（3,3−ジメチルモルホリン−４− IC50 イル）−シドノンイミン−ヒドロ クロリド １・10-6 ｂ）３−（2,2−ジメチルピペリジン−１− イル）−シドノンイミン−ヒドロ １・10-6 クロリド ｃ）３−（４−イソプロピル−2,2−ジメチル− ピペラジン−１−イル）−シドノンイ １・10-6 ミン−ジヒドロクロリド ｄ）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホ リノ−シドノンイミン ３・10-6 ａ〜c:本発明による化合物 d:比較化合物モルシドミン 例１ ３−（3,3−ジメチルモルホリン−４−イル）−シドノ
ンイミン−ヒドロクロリド ａ）４−ニトロソ−3,3−ジメチルモルホリン 水30ml中に3,3−ジメチルモルホリン23g及び濃塩酸20
gを有する混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム17gを有する
溶液を滴下し、反応混合物を15時間攪拌する。生成物を
ジエチルエーテルで振出する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発した後、黄色油状物が残存する。
ranid）及びカバ（Kaba）による変法（Arch.Int.Parmac
odyn.Ther.196，（Suppl）35〜49,1972）並びにシユー
マン（Schumann）等による変法（Naunyn−Schmiedeber
g′s Arch.Pharmacol.289,409〜418,1975）に従って確
認する。その場合モルモットの右肺動脈のラセン形条片
をカルシウム不含タイロード溶液中で均衡化後、カリウ
ム40mmol/lを用いて減極する。次いでCaCl20.5mmol/lの
添加が筋収縮を解除する。緩衝物質の緩和作用を1/2 lo
g 10の等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。
濃度作用曲線（横軸：−log mol/l緩衝物質、縦軸：最
大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値）から濃
度を約50％に阻止する（＝IC50、mol/l）緩衝物質の濃
度が確認される。次表に得られたIC50−値を記載する。
公知の化合物モルシドミン（＝Ｎ−エトキシ−カルボニ
ル−３−モルホリノ−シドノンイミン）〔ドイツ特許第
1,695,897号明細書参照〕に対するIC50−値３・10-4と
の比較で明らかな様に式（Ｉ）なる化合物に対する値は
一部著しく有利である。IC50-値(mol/l) ａ）３−（3,3−ジメチルモルホリン−４− IC50 イル）−シドノンイミン−ヒドロ クロリド １・10-6 ｂ）３−（2,2−ジメチルピペリジン−１− イル）−シドノンイミン−ヒドロ １・10-6 クロリド ｃ）３−（４−イソプロピル−2,2−ジメチル− ピペラジン−１−イル）−シドノンイ １・10-6 ミン−ジヒドロクロリド ｄ）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホ リノ−シドノンイミン ３・10-6 ａ〜c:本発明による化合物 d:比較化合物モルシドミン 例１ ３−（3,3−ジメチルモルホリン−４−イル）−シドノ
ンイミン−ヒドロクロリド ａ）４−ニトロソ−3,3−ジメチルモルホリン 水30ml中に3,3−ジメチルモルホリン23g及び濃塩酸20
gを有する混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム17gを有する
溶液を滴下し、反応混合物を15時間攪拌する。生成物を
ジエチルエーテルで振出する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発した後、黄色油状物が残存する。
収量:21.9g 出発化合物として必要な3,3−ジメチルモルホリンを
J.Org.Chem.11,288（46）に従って製造することができ
る。
J.Org.Chem.11,288（46）に従って製造することができ
る。
ｂ）４−アミノ−3,3−ジメチルモルホリン 工程ａ）で得られたニトロソ化合物21.6gをテトラヒ
ドロフラン150ml中に溶解し、一部づつリチウムアラナ
ート6.3gを加える。還元剤の1/3の添加後、発熱反応が
生じる。温度を50℃以下に保ち、混合物を添加の終了後
15時間室温で攪拌する。次いでフラスコを氷で冷却し、
また水素が発生する程度に慎重に氷水を滴下する。沈殿
した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、濾液を３回ジエ
チルエーテルで振出する。水酸化アルミニウムをジエチ
ルエーテルで懸濁し、吸引濾取し、有機相を一緒にし、
飽和食塩溶液で洗滌し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸留する。
ドロフラン150ml中に溶解し、一部づつリチウムアラナ
ート6.3gを加える。還元剤の1/3の添加後、発熱反応が
生じる。温度を50℃以下に保ち、混合物を添加の終了後
15時間室温で攪拌する。次いでフラスコを氷で冷却し、
また水素が発生する程度に慎重に氷水を滴下する。沈殿
した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、濾液を３回ジエ
チルエーテルで振出する。水酸化アルミニウムをジエチ
ルエーテルで懸濁し、吸引濾取し、有機相を一緒にし、
飽和食塩溶液で洗滌し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸留する。
その際無色油状物が得られる。
収量:14.6g ｃ）Ｎ−ニトロソ−Ｎ−3,3−ジメチル−モルホリン−
４−イル−アミノ−アセトニトリル 工程ｂ）で得られた４−アミノ−3,3−ジメチルモル
ホリン14.4gを水70ml中に溶解し、濃塩酸11gを加え、０
−５℃に冷却する。攪拌下に水25ml中にシアン化カリウ
ム8.6gを有する溶液、次いで39％水性ホルマリン溶液11
gを滴下する。この混合物を４時間後攪拌し、５℃に冷
却し、濃塩酸の添加によってpH＝１に調整し、水20ml中
に亜硝酸ナトリウム7.6gを有する溶液を滴下する。１時
間後、反応を終了する。生成物を酢酸エチルエステルで
振出し、酢酸エチルエステル溶液を乾燥し、蒸発する。
４−イル−アミノ−アセトニトリル 工程ｂ）で得られた４−アミノ−3,3−ジメチルモル
ホリン14.4gを水70ml中に溶解し、濃塩酸11gを加え、０
−５℃に冷却する。攪拌下に水25ml中にシアン化カリウ
ム8.6gを有する溶液、次いで39％水性ホルマリン溶液11
gを滴下する。この混合物を４時間後攪拌し、５℃に冷
却し、濃塩酸の添加によってpH＝１に調整し、水20ml中
に亜硝酸ナトリウム7.6gを有する溶液を滴下する。１時
間後、反応を終了する。生成物を酢酸エチルエステルで
振出し、酢酸エチルエステル溶液を乾燥し、蒸発する。
赤褐色油状物が残存する。
収量:15g ｄ）３−（3,3−ジメチル−モルホリン−４−イル）−
シドノンイミン−ヒドロクロリド 工程ｃ）からのニトロソ化合物をエタノール70ml中に
溶解し、この溶液に氷冷下に塩化水素を飽和するまで導
入する。１日後、沈殿物を吸引濾取し、濾液を蒸発す
る。残存する油状物を酢酸エチルエステルと共に攪拌
し、固体を吸引濾取し、イソプロパノールから再結晶す
る。
シドノンイミン−ヒドロクロリド 工程ｃ）からのニトロソ化合物をエタノール70ml中に
溶解し、この溶液に氷冷下に塩化水素を飽和するまで導
入する。１日後、沈殿物を吸引濾取し、濾液を蒸発す
る。残存する油状物を酢酸エチルエステルと共に攪拌
し、固体を吸引濾取し、イソプロパノールから再結晶す
る。
収量:5.2g 融点:155℃（分解） 同様な方法で次ぎのシドノンイミンを製造することが
できる。
できる。
例２ ３−（2,2−ジメチルピペリジン−１−イル）−シドノ
ンイミン−ヒドロクロリド 収量：理論値の45％ 融点:168℃（分解） 出発化合物として必要な2,2−ジメチルピペリジンの
製造は、J.Org.Chem.27,1290（1962）に記載されてい
る。
ンイミン−ヒドロクロリド 収量：理論値の45％ 融点:168℃（分解） 出発化合物として必要な2,2−ジメチルピペリジンの
製造は、J.Org.Chem.27,1290（1962）に記載されてい
る。
例３ ３−（2,2−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド 収量：理論値の41％ 融点:177℃（分解） 出発化合物として必要な2,2−ジメチルピロリジンの
製造は、J.Org.Synthesis Coll.第IV巻、354に記載され
ている。
ノンイミン−ヒドロクロリド 収量：理論値の41％ 融点:177℃（分解） 出発化合物として必要な2,2−ジメチルピロリジンの
製造は、J.Org.Synthesis Coll.第IV巻、354に記載され
ている。
例４ ３−（４−イソプロピル−2,2−ジメチル−ピペラジン
−１−イル）−シドノンイミン−ジヒドロクロリド 収量：理論値の38％ 融点:152℃（分解） 例５ Ｎ−（４−クロルベンゾイル）−３−（2,2−ジメチル
ピペリジン−１−イル）−シドノンイミン 水15ml中に３−（2,2−ジメチルピペリジン−１−イ
ル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド2.1g及び重炭酸
ナトリウム1.5gを有する溶液を、０℃でメチレンクロリ
ド20ml中に４−クロル−ベンゾイルクロリド1.6gを有す
る溶液を加える。混合物を15時間室温で攪拌し、メチレ
ンクロリド−相を分離し、乾燥し、蒸発する。残留物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶する。
−１−イル）−シドノンイミン−ジヒドロクロリド 収量：理論値の38％ 融点:152℃（分解） 例５ Ｎ−（４−クロルベンゾイル）−３−（2,2−ジメチル
ピペリジン−１−イル）−シドノンイミン 水15ml中に３−（2,2−ジメチルピペリジン−１−イ
ル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド2.1g及び重炭酸
ナトリウム1.5gを有する溶液を、０℃でメチレンクロリ
ド20ml中に４−クロル−ベンゾイルクロリド1.6gを有す
る溶液を加える。混合物を15時間室温で攪拌し、メチレ
ンクロリド−相を分離し、乾燥し、蒸発する。残留物を
ジイソプロピルエーテルから再結晶する。
収量:1.4g 融点:138−141℃ 例６ Ｎ−アセチル−３−（2,2−ジメチルピペリジン−１−
イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但し無水酢酸を４−クロル
ベンゾイルクロリドの代りに使用する。
イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但し無水酢酸を４−クロル
ベンゾイルクロリドの代りに使用する。
収量：理論値の73％ 融点:83−83℃ 例７ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（2,2−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しクロルギ酸エチルエス
テルを４−クロルベンゾイルクロリドの代りに使用す
る。
ジン−１−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しクロルギ酸エチルエス
テルを４−クロルベンゾイルクロリドの代りに使用す
る。
収量：理論値の65％ 融点:70−75℃ 例８ Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−３−（3,3−ジメチル
モルホリン−４−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しシクロヘキサンカルボ
ン酸クロリド及び３−（3,3−ジメチルモルホリン−４
−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリドを使用す
る。
モルホリン−４−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しシクロヘキサンカルボ
ン酸クロリド及び３−（3,3−ジメチルモルホリン−４
−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリドを使用す
る。
収量：理論値の68％ 融点:91−93℃ 例９ Ｎ−イソブチロイル−３−（2,2−ジメチル−４−イソ
プロピル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しイソ酪酸クロリド及び
３−（2,2−ジメチル−４−イソプロピル−ピペラジン
−１−イル）−シドノンイミン−ジヒドロクロリドを使
用する。
プロピル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しイソ酪酸クロリド及び
３−（2,2−ジメチル−４−イソプロピル−ピペラジン
−１−イル）−シドノンイミン−ジヒドロクロリドを使
用する。
収量：理論値の61％ 融点:71−73℃ 次の例Ａ〜Ｆに薬学的調製物を記載する。
例Ａ カプセルあたり有効物質5mgを含有するゼラチン軟カ
プセル カプセルあたり 有効物質 5mg ヤシ脂から分留されたトリグリ セリド混合物 150mg カプセル内容物 155mg 例Ｂ mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液 mlあたり 有効物質 1.0mg ポリエチレングリコール400 0.3ml 塩化ナトリウム 2.7ml 注射用水 全量 １ ml 例Ｃ 5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョン エマルジョン100mlあたり 有効物質 0.06g 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチル セルロース 0.6g ポリオキシエチレン− ステアラート 適宜 グリセリン純粋 0.2〜2.0g嗜好料 適宜 水（脱塩又は蒸留された） 全料100ml 例Ｄ 坐剤あたり有効物質4mgを含有する直腸薬剤 坐剤あたり 有効物質 4mg 坐剤基剤 全量 2g 例Ｅ 錠剤あたり有効物質2mgを含有する錠剤 錠剤あたり 有効物質 2mg 乳糖 60mg トウモロコシでんぷん 30mg 可溶性でんぷん 4mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 100mg 例Ｆ 糖衣丸あたり有効物質1mgを含有する糖衣丸 糖衣丸あたり 有効物質 1mg トウモロコシでんぷん 100mg 乳糖 60mg Ｓ−リン酸カルシウム 30mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイドのケイ酸 4mg 200mg
プセル カプセルあたり 有効物質 5mg ヤシ脂から分留されたトリグリ セリド混合物 150mg カプセル内容物 155mg 例Ｂ mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液 mlあたり 有効物質 1.0mg ポリエチレングリコール400 0.3ml 塩化ナトリウム 2.7ml 注射用水 全量 １ ml 例Ｃ 5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョン エマルジョン100mlあたり 有効物質 0.06g 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチル セルロース 0.6g ポリオキシエチレン− ステアラート 適宜 グリセリン純粋 0.2〜2.0g嗜好料 適宜 水（脱塩又は蒸留された） 全料100ml 例Ｄ 坐剤あたり有効物質4mgを含有する直腸薬剤 坐剤あたり 有効物質 4mg 坐剤基剤 全量 2g 例Ｅ 錠剤あたり有効物質2mgを含有する錠剤 錠剤あたり 有効物質 2mg 乳糖 60mg トウモロコシでんぷん 30mg 可溶性でんぷん 4mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 100mg 例Ｆ 糖衣丸あたり有効物質1mgを含有する糖衣丸 糖衣丸あたり 有効物質 1mg トウモロコシでんぷん 100mg 乳糖 60mg Ｓ−リン酸カルシウム 30mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイドのケイ酸 4mg 200mg
フロントページの続き (72)発明者 ヘルムート・ボーン ドイツ連邦共和国、シエネック、クラン ツベルクリング、11 (72)発明者 メリタ・ユウスト ドイツ連邦共和国、シエネック、ヒユッ テンベルク、６ (56)参考文献 特開 昭62−73（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−98076（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−6053（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭53−7433（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭45−6265（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 413/04 C07D 417/04 A61K 31/535 A61K 31/495 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中 Ａは残基−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｎ（R4）−
又は直接結合を示し、 R1は水素原子又は残基−COR5を示し、 R2又はR3はＣ−原子数１〜４のアルキル基を示し、 R4はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数２〜４
のヒドロキシアルキル基又はアルキル基がＣ−原子数１
〜４のフエニルアルキル基を示し、 R5はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原子数
１〜３のアルコキシ基によって置換されていてよい−、
Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜14
の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜16の三環状脂肪族
残基、Ｃ−原子数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原子数６
〜10のアリールオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７のア
ルコキシカルボニル基、Ｃ−原子数６〜10のアリール残
基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜
３のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３
のアルコキシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２
個によってモノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ−原子数
６〜10のアリール残基を示し、 ｎは0,1又は２の数を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬学
的に容認された酸付加塩。 - 【請求項２】R2およびR3がメチル基である請求項１記載
の置換された３−アミノシドノンイミン。 - 【請求項３】R1が水素原子を示す請求項１または２記載
の置換された３−アミノシドノンイミン。 - 【請求項４】R1が−COR5，R5はメチル−、エチル−、イ
ソプロピル−、ｔ−ブチル、メトキシ−、エトキシ−、
イソプロポキシ−、シクロヘキシル−、フエニル−又は
４−クロルフエニル基を示す請求項１又は２記載の置換
された３−アミノシドノンイミン。 - 【請求項５】Ａが−CH2−、−Ｏ−、又は−Ｎ（R4）−
を示す請求項１又は２記載の置換された３−アミノシド
ノンイミン。 - 【請求項６】３−（3,3−ジメチルモルホリン−４−イ
ル）−シドノンイミン及びその薬理学的に容認された酸
付加塩。 - 【請求項７】３−（2,2−ジメチルピペリジン−１−イ
ル）−シドノンイミン及びその薬理学的に容認された酸
付加塩。 - 【請求項８】３−（４−イソプロピル−（2,2−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−シドノンイミン及びその薬
理学的に容認された酸付加塩。 - 【請求項９】薬理学的有効物質として心臓血管疾患の治
療及び予防に使用する請求項１記載の３−アミノシドノ
ンイミン又はその薬理学的に容認された塩。 - 【請求項１０】有効物質として薬理学的に容認された賦
形剤及び添加物及び場合によりまた１又はそれ以上の他
の薬理学的有効物質と共に請求項１記載の化合物又はそ
の酸付加塩を含有する，心臓血管疾患を治療及び予防す
るための薬理学的調製物。
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|---|---|---|---|
| DE3820210.7 | 1988-06-14 | ||
| DE3820210A DE3820210A1 (de) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP1148535A Expired - Lifetime JP2898302B2 (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 |
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|---|---|---|---|---|
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