HUT55389A

HUT55389A - Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HUT55389A
Application number: HU893064A
Authority: HU
Inventors: Karl Schoenafinger; Rudi Beyerle; Helmut Bohn; Melitta Just
Original assignee: Cassella Ag
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1991-05-28
Also published as: EP0346694A1; IE891900L; DK247389D0; DE3820210A1; PT90840B; GR3007514T3; JPH0236180A; KR910000719A; JP2898302B2; DE58903385D1; EP0346694B1; CA1335989C; PT90840A; ES2053868T3; DK247389A; ATE85054T1; ZA894470B

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü helyettesített 3-amino-szidnonimin-származékok

- a képletben

A jelentése -0- képletü csoport, -S(0)_n-,

-N(R^)- általános képletü csoport vagy közvetlen kötés;

RÍ jelenése hidrogénatom vagy -COR^ általános képletü csoport;

3

R és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-, az alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport;

jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; 5-7 szénatomos cikloalifás csoport; 7-14 szénatomos dicikloalifás cső7 port, 7-16 szénatomos tricikloalifás csoport;

1-6 szénatomos alkoxicsoport; 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport; 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport; egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal és/vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egyszeresen vagy kétszeresen nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztitutált, 6-10 szénatomos arilcsoport;

értéke 0, 1 vagy valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására .

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY .·.· í; > (/ A''· < ι ·'

Képviselő:

DANUBIA SZABADALMI IRODA

Budapest

	s- A (. ί' i	' f Τ'·	9 í A^: 1 !
	/A '·	í k	^{l c} I

Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

CASSELLA AG., Frankfurt am Main, Német Szövetségi Köztársaság

Feltalálók:

Dr. SCHÖNAFINGER Kari, Alzenau,

Dr. BEYERLE Rudi, Frankfurt,

Dr. ΒΟΗΝ Helmut, Schöneck,

Dr. DÚST MELITTA, Schöneck,

Német Szövetségi Köztársaság

A bejelentés napja: 1989. 06. 13.

Elsőbbsége:

1988. 06. 14. (P 38 20 210.7)

Német Szövetségi Köztársaság

66593-1554-SZÖ/KmO • ·

A találmány tárnya eljárás új helyettesített

3-amino-szidnonimin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti gyógyászatilag hatásos, helyettesített 3-amino-szidnonimin-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben

A jelentése -Cl·^-, -0- képletü csoport, -S(0) -,

-N(R )- általános képletü csoport vagy közvetlen kötés;

RÍ jelenése hidrogénatom vagy -COR^ általános képletü csoport;

3

R és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; 5-7 szénatomos cikloalifás csoport; 7-14 szénatomos dicikloalifás csoport, 7-16 szénatomos tricikloalifás csoport;

1-6 szénatomos alkoxiesoport; 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport; 2-7 szénatomos alkoxi-karboni 1-csoport; 6-10 szénatomos árucsoport; egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal és/vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egyszeresen, két-

szeresen vagy háromszorosan 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egyszeresen vagy kétszeresen nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztitutált, 6-10 szénatomos arilcsoport;

n értétke 0, 1 vagy 2.

Ha az A szubsztituens jelentése -0képletű csoport, -S(0) - vagy -NÍR⁴)- általános képletű csoport, akkor a szidnonimin 3-as helyzetében egy hattagú heterociklusos gyűrű áll, amely egy heteroatomot (nitrogénatom) vagy két heteroatomot (nitrogénatom és oxigénatom vagy nitrogénatom és kénatom vagy két nitrogénatom) tartalmaz, és amely adott esetben a megadott módon dialkilezett. Ha A jelentése közvetlen kötés, a szidnonimin 3-as helyzetében a 2,2-helyzetben dialkilezett pirrolidincsoport áll.

Az A szubsztituens jelentésében álló kétértékű közül csoportok/a -CH₂-, -0- képletü csoport és az -N(R⁴)általános képletü csoport előnyös.

Az alifás csoportok, alkilcsoportok, hidroxi-alkilcsoportok és alkoxlesöpörtök lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez érvényes más, helyettesített szubsztituensekre is, például az arilcsoport szubsztituenseire vagy pedig más csoportoknál fellépő szubsztituensekre, így például a fenalkil- vagy alkoxi-karbonil-csoportokra is.

3

Az R és R szubsztituens helyén álló alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek. A szubsztituen2 3 sek általában azonosak. R és R mindenekelőtt egyenes

3 szénláncű alkilcsoport. Különösen előnyös R és R jelentésében a metilcsoport.

R⁴ jelentése 1-4 szénatmos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- valamint benzilesöpört.

Az R^ jelentésében lévő alifás csoportok különösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok. R^ jelentésében az 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alifás csoport különösen metoxi-metil-csoport. R^ jelentésében a cikloalifás csoportok előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, különösen ciklopentilcsoport, és előnyösen ciklohexilcsoport. R^ jelentésében a bicikloalifás csoport különösen a 2,6,6-trimetil-biciklo/3.1.17heptán-3-il-csoport (=pinanil-3-csoport). R^ jelentésében a tricikloalifás csoport különösen a triciklo/3.3.1.1^’^7dekan-1-il-csoport (=adamantanil-csoport) . R^ jelentésében az alkoxicsoportok különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, mindenekelőtt metoxi- vagy etoxiesoportok. jelentésében az alkoxi-karbonil-csoportok előnyösen összesen 2-4 szénatomosak, különösen előnyös az etoxi-karbonil -csoport. R^ jelentésében az arilcsoport például vagy ^-naftil-csoport, különösen fenilcsoport. R^ jelentésében az aril-oxi-csoport például - vagy β-naftoxi-csoport, különösen fenoxiesoport. Az R^ jelentésében álló arilcsoportok lehetnek mono-, di- vagy triszubsztituáltak, a háromszoros szubsztitúció esetén legfeljebb két nitrocsoport lehet jelen, ilyen csoportok például a 2-metil-4,6-dinitro-fenil- és a 2-klór-6-metil-4-nitro-fenil-csoportok. Az ári lesöpörtök halogén szubsztituense lehet például klór- vagy brómatom. jelentésében a helyettesített árucsoportok például a következők: metil-fenil-csoport (= tolilcsoport), nitro-fenil-csoport, klór-fenil-csoport, különösen 4-nitro-fenil-csoport és

4- klór-fenil-csoport.

jelentése előnyösen a következő: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport,

5- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, valamint fenilcsoport. Különösen előnyös a metil-, az etil-, az izopropil-, a terc-butil-, a metoxi-, az etoxi-, az izopropoxi-, a ciklohexil-, a fenil- és a 4-klór-fenil-csoport.

RÍ jelentésében előnyös a hidrogénatom és a -COR^ általános képletü csoport, ahol R^ a már megadott előnyös és különösen előnyös szubsztituenseket jelenti.

Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet

3

- a képletben A, R és R jelentése a megadott - egy (la) általános képletü vegyületté ciklizálunk, és ezt a vegyületet vagy savaddíciós sóját az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében r! = -COR^ általános képletü csoport, a -COR^ általános képletü csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük, és az így kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává ala ki tjük .

A (II) általános képletü vegyületeknek az (la) általános képletü vegyületekké való ciklizálását megfelelő szerves vagy szervetlen oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben folytatjuk le ciklizálószerrel, általában -10 °C és 40 °C, különösen 0 °C és 40 °C, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.

Ciklizálószerként alkalmasak az olyan vegyületek, amelyek vizes oldatban 3 alatti pH értéket mutatnak, azaz például az erős savak, így az ásványi savak, így a kénsav, a salétromsav, a foszforsav, előnyösen a hidrogén-klorid, továbbá az erős szerves savak, így a trifluor-ecetsav. A ciklizálást általában jéghűtés közben folytatjuk le. A ciklizálószert például 1 mól (II) általános képletü vegyületre számolva 0,1 - 10 mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A ciklizálószer általában feleslegben visszük be. Különösen célszerűen hidrogén-kloridot alkalmazunk ciklizálószerként, amelyet általában a reakióelegy telítődéséig vezetünk be. A ciklizálás során általában az (la) általános képletü vegyület megfelelő savaddíciós sóját kapjuk.

Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek például a következők: alkoholok, például 1-8 szénatomos, különösen 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok, így például metanol, etanol, izo- és n-propanol, izo-, szék- és terc-butanol, η-, i-, szék-, terc-pentanol, π-hexanol, 2-etil-butanol, • · * ···· ·« • · «« · · · • · · · · ·

2-etil-hexanol, izooktil-alkohol, ciklopentanol, ciklohexanol, meti1-ciklohexanol (elegy), benzil-alkohol;

éterek, különösen 2-8 szénatomos éterek, így például dietil-éter, metil-etil-éter, di-n-propil-éter, di-izopropil-éter, metil-n-butil-éter , metil-terc-butil-éter, etil-propil-éter, di-butil-éter , tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán , bisz- -metoxi-etil-éter ; oligo-etilén-glikol-dimetil-éterek, így például tetraglim vagy pentaglim; karbonsav-alkil-éészterek, különösen 2-10 szénatomosak, így például hangyasav-metil-, -etil-, -butil- vagy -izobutil-észter, ecetsav-metil-, -etil-, -propil-, izopropil-, -butil-, -izobutil- vagy -szekbutil-, -amil-, -izoamil-, -hexil-, -ciklohexil- vagy -benzil-észter, propionsav-metil-, -etil- vagy -butilészter; ketonok, különösen 3-10 szénatomos ketonok, így például aceton, metil-etil-keton, metil-n-propil-keton, dietil-keton, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propil-keton, di-izo-propil-keton, di-izobutil-keton, ciklopentanon, ciklohexanon, metil-ciklohexanon, dimetil-ciklohexanon ,benzofenon, acetofenon; alifás szénhidrogének, így például hexán, heptán, alacsony és magas forráspontú petroléterek, speciálbenzinek és tesztbenzinek; cikloalifás szénhidrogének, így például ciklopentán, ciklohexán, metit--ciklohexán, tetralin, dekalin; aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol, ο-, m- vagy p-xilol, etil-benzol; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például metilén-klorid, kloroform, szén-tetra·· · ···· ·· • · · · · · · • · ··♦ · klorid, 1 ,2-diklór-etán, klór-benzol, diklór-benzol; hexametil-foszforsav-triamid ; szulfoxidok, így például dimetil-szulfoxid ; tetrametilén-szulfon; víz. A felsorolt oldószerek vagy diszpergálószerek elegyét is alkalmazhatjuk, így például használhatunk víz/metanol vagy előnyösen etil-acetát/metanol elegyet.

Az (la) általános képletü vegyületek olyan találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése hidrogénatom.

A savaddíciós sók formájában is előforduló (la) általános képletü vegyületek acilezését a -COR·'általános képletü R szubsztituensnek a bevitelére önmagában ismert módon megfelelő (III) általános képletü acilezőszerrel - a képletben

X jelentése nukleofil lehasadó csoport folytathatjuk le.

A (III) általános képletben X például különösen halogénatom, előnyösen -Cl vagy -Br; -OH; -O-alkil-csoport, különösen 1-5 szénatomos -O-alkil-csoport; -0-aril-csoport, ahol az arilcsoport különösen fenilcsoport, amely alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve, és lehet például tolil-, dinitro-fenil- vagy nitro-fenil-csoport; -O-CO-rI általános képletü csoport; -0-C0-0-alkil-csoport, különösen 1-5 szénatomos ilyen csoport, vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, szolból vagy benzazolból származó, a kvázi-aromás, 5-tagű • · · · · · • · · • · · · • ·

gyűrűben legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó csoport .

Az acilezést célszerűen folyékony fázisban folytatjuk le, inért oldószer, hígítószer vagy diszpergálószer jelenlétében, vagy az acilezőszer feleslegének jelenlétében, célszerűen keverés közben.

Az acilezés során az (la) általános képletü vegyületnek és a (III) általános képletü acilezőszernek a mólaránya 1:1. Célszerűen a (III) általános képletü acilezőszert kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában kielégítő a legfeljebb 30 mólVos felesleg, azaz az (la) általános képletü vegyületnek és a (III) általános képletü acilezőszernek a mólaránya általában 1 : (1 - 1,3), előnyösen 1 : (1 - 1,2). Ha az acilezési reakcióban sav hasad le, savmegkötőszert, így például alkálifém-hidroxidot, így például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így például piridint vagy trietil-amint, alkálifém-karbonátot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, így például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy gyenge szerves savnak az alkálifémsóját, így például nátrium-acetátot adagolunk célszerűen. Az acilezési reakcióban használhatunk megfelelő katalizátorokat, így például

4-(dimetil-amino)-piridint.

Az acilezési reakciót elvben -10 °C és az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Gyakran ·· 9 ·9 • · • 99 9 • · • · ·

0-50 °C, különösen 0 - 30 °C hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.

A (III) általános képletü vegyületek acilezőszerek, és például a következők lehetnek: X - halogénatom jelentése esetén savhalogenidek illetve halogén-hangyasav-észterek, ezek közül előnyösek a savkloridok és a klór-hangyasav-észterek; -OH jelentés esetén karbonsavak, -0-alkil-csoport és -0-aril-csoport jelentés esetén észterek, ezek közül előnyösek a tolil-, a 2,4-dinitro- és a 4-nitro-fenil-észterek; -0-C0-R·'’ jelentés esetén anhidridek; -0-C0-0-alkil-csoport jelentés esetén vegyes karbonsav-szénsav-anhidridek; vagy heterociklusos amidok vagy azolidok, különösen N,N'-karbonil-diazolok, így például Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, 2,2'-karbonil-ditriazol(l,2,3), l,l'-karbonil-ditriazol(l,2,4), N,N'-karbonil-dipirazol, 2,2'-karbonil-ditriazol (H.A. Staab, M. Lücking és F.H. dürr, Chem. Bér. 95., (1962), 1275 ff, H. A. Staab és A. Mannschreck, Chem. Bér. 95, (1962), 1284 ff.; H.A. Staab és W. Rohr, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) in Neuere Methoden dér Práparativen Organische Chemie, Bánd V. Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., különösen 65-69. oldal). A (III) általános képletü acilezőszerek ismert eljárások szerint állíthatók elő.

Ha acilezőszerként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen aktiválószert is használunk, ennek az a feladata, hogy a karbonsav acilező potenciálját növelje vagy aktiválja illetve a karbonsavat in situ vagy előnyösen

I* 444 • · · · 4 ·4 • · ·«·4 az (la) általános képletü vegyületre való átalakítás előtt reakcióképes (III) általános képletü karbonsavszármazékká alakítsa. Ilyen aktiválószerekként alkalmasak például a következők: N,N '-diszubsztitált karbodiimidek, különösen, ha legalább egy szekunder vagy tercier alkilcsoportot tartalmaznak, így például a diizopropil-, diciklohexil- vagy N-metil-N'-terc-butil-karbodiimid (Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, Bd.

(1974), 682/683. oldal, és Houben-Weyl, Methoden dér Org. Chemie, 8. kötet (1952), 521/522. oldal); a szénsavszármazékok, így például a foszgén, a klór-hangyasav-észterek, különösen az alkilrészben 1-5 szénatomos észterek (Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365-3368);

a szénsav-észterek, így például az N,N '-diszukcinimido-karbonát, a diftálimido-karbonát, az 1,1'-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol vagy a di-2-piridil-karbonát (Tetrahedron Letters, Vol. 25., No. 43, 4943-4946), adott esetben megfelelő katalizátorok, így például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Aktiválószerek lehetnek az N,N'-karbonil-diazolok, így például az N , N'-karbonil-diimidazol, a 2,2 '-karbonil-ditriazoK 1,2,3) , az 1,1'-karboni1-ditriazol(1,2,4) , az N,N'-karbonil-dipirazol, a 2,2'-karbonil-ditetrazol, az N,N'-karbonil-benzimidazol vagy az N,N'-karbonil-benztriazol (H.A. Staab, M. Lücking és F.H. Dürr, loc. cit; H.A. Staab és A. Mannschreck loc. cit.; H.A. Staab és W. Rohr loc. cit). N,N'-karbonil-diazolként gyakran a kereskedelemben előforduló N,N'12

-karbonil-diimidazolokat alkalmazzuk. A többi Ν,Ν'-karbonil-azolokat a megfelelő azolból és foszgénből könnyen elő lehet állítani.

A karbonsav aktiválószerei lehetnek továbbá a következők: oxálsav-származékok, így például oxalil-klorid (2 139 225. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), vagy N,N'-oxalil-diazol-származékok, így például 1,1-oxalil-di-imidazol, l,l'-oxalil-di-l,2,4-triazol és 1,1'-oxalildi-1,2,3,4-tetrazol (Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. lap. 57, 3597-3598 (1984)); metil-etil-foszfinsavanhidrid (például 31 01 427 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat); difoszfor-tetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); dialkil-diszulfit (Indián J. Chem. 21, ²⁵⁹ (1982)); vagy egyéb reakcióképes szerek.

Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek és hígítószerek például azok, amelyeket a ciklizálási reakciónál is felsoroltunk, ezentúl például a piridin és az amidok, így például a dimetil-formamid. Az acilezéshez víz mellett poláros szerves oldószereket, így dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy piridint használunk előnyösen. Megfelelőek az oldószerelegyek is, így például víz és metilén-klorid elegye.

Az (I) általános képletü helyettesített 3-amino-szinonimin-származékok szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sókat képeznek. Ilyen savaddiciós sók képzéséhez megfelelőek a szervetlen és szerves savak. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a ·* 4 ···· ·* • · · · · · · • · «·· · • · · · naftalin-diszulfonsavak, különösen a naftalin-diszulfonsav(l,5), a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav, az ecetsav, a szalicilsav, a benzoesav, a hangyasav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleinsav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav , a citromsav és az adipinsav. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat ismert módon a komponenseknek célszerűen oldószerben vagy hígítószerben való egyesítésével állítjuk elő.

A szintézis során az (la) általános képletü vegyületek általában savaddíciós sókként válnak ki. A savaddíciós sókból a szabad (I) általános képletü illetve (la) általános képletü vegyületeket kívánt esetben ismert módon nyerhetjük ki, például vízben való feloldással vagy szuszpendálással, és a pH értéknek például nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra való állításával és ezt követő izolálással.

A (II) általános képletü kiindulási vegyületeket ismert módon a Strecker-féle amino-nitril-szintézis szerint állíthatjuk elő a (IV) általános képletü vegyületekből - a képletben

A és n jelentése a megadott formaldehiddel és ciánsavval, illetve nátrium-cianiddal történő átalakítással megelelő oldószerben, például vízben, *« · ·*·· «· · ·· 4 · · • · ♦·· · • · 4 4 a reakcióban először az (V) általános képletü vegyület keletkezik, amelyet nitrozálásal alakítunk a (II) általános képletü vegyületté. A nitrozálást ismert módon megfelelő oldószerben, előnyösen vízben folytatjuk le, például 0 - 10 °C hőmérsékleten. A salétromossavat általában alkálifém-nitritből, például nátrium-nitritből és sósavból állítjuk elő. Az (V) általános képletü vegyület vizes oldatának a pH értékét célszerűen sósav-oldattal 1-3-ra állítjuk be, és keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük az alkálifém-nitrit vizes oldatát.

A kapott (II) általános képletü vegyület oldatát közvetlenül használhatjuk a ciklizálási reakcióban. Általában azonban a (II) általános képletü nitrozo-vegyületet először megfelelő szerves oldószerben felvesszük, és adott esetben további oldószer hozzáadagolása után folytatjuk le az (la) általános képletü vegyületté való ciklizálást.

A (IV) általános képletü vegyületek részben ismertek, illetve előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületekből úgy, hogy vagy

a) egy (VI) általános képletü vegyületet a (VII) általános képletü n-nitrozo-vegyületté nitrozálunk, majd a kapott vegyületet célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, vagy

b) a (VI) általános képletü vegyületet ismert módon savas közegben kálium-cianáttal a (VIII) általános képletü karbamidszármazékká alakít- ·· · ···· ·· · ·· · · · • · ··· · • « * · ···· ·<· ··· ···» juk, amelyet ezután nátrium-hipoklorittal a

Hoffmann-féle leépülés szerint a (IV) általános képletü vegyületté oxidálunk.

A reakciókat az a), b) és c) reakcióvázlat mutatja.

A (IV) és (VI) általános képletü vegyületek előállítása ismert. A (VI) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk például a (IX) vagy (X) általános képletü

3 vegyületekből - a képletekben R , R és A jelentése a megadott - ammóniával végzett gyűrűzárási reakcióban. A (IX) és (X) általános képletü vegyületek önmagukban ismert módon állíthatók elő. Az ammóniával lefolytatott átalakítást 20 - 150 °C, előnyösen 60 - 100 °C hőmérsékleten végezzük, oldószerrel vagy anélkül.

A 3,3-dimetil-l, 4-tiazin-l,1-dioxid előállítható metallil-szulfonil-etanolból és hidrazin-hidrátból. Ez a reakció más (IV) általános képletü kiindulási vegyületekre is alkalmazható.

A (IV) általános képletü kiindulási vegyületek előállítása ismert például a 2 351 865. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból. További (IV) és (VI) általános képletü kiindulási vegyületek az említettek szerint állíthatók elő.

Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságúak. Különösen kifejezett hatásuk a szív- • 4 « ··«··· • · ·· · · · • * ···· •· · · ···· ··· ·······

-vérkeringési rendszerre. Összehasonlítva az ismert, a

3-as helyzetben helyettesített szidnonimin-származékokkal, mint amilyeneket például az 59 356. számú szabadalmi leírás ismertet, valamint a kereskedelemben előforduló, szerkezetileg hasonló molsidominnal, a találmány szerinti vegyületek meglepő módon lényegesen hosszabb hatástartamúak. A vegyületek csökkentik például a vérnyomást, ugyanúgy, mint a tüdő-artériás nyomást és a bal-ventrikuláris vég-diasztolés nyomást, és így hozzájárulnak antianginás hatásuk révén a szív tehermentesítéséhez anélkül, hogy reflektorikus tachikardiát hoznának létre.

A trombocita aggregáció gátlása révén a vegyületek antitrombotikus hatásúak is.

Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik vagy gyógyászati készítményeik formájában embereknél gyógyszerekként, ezeket alkalmazhatjuk enterálisan vagy parenterálisan is. A készítmények az (I) általános képletü vegyületnek vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazzák a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok és adalékanyagok mellett.

A készítményeket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakk-bevonatú tabletták, drazsék, kemény- és lágy zselatinkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók vagy aeroszolos keverékek formájában. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldatokként, vagy perkután, például kenőcsökként vagy tinkturákként.

A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászati szempontból inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagot alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához például laktózt, búzakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat, vagy ennek sóit, stb. alkalmazunk. A lágyzselatinkapszuláknál és kúpoknál a hordozóanyag lehet például zsír, viasz, félkemény vagy folyékony poliol, természetes vagy keményített olaj, stb. Az oldatok és szirupok előállításánál hordozóanyagként használhatunk például vizet, szacharózt, invert cukrot, glükózt, poliolokat, stb. Az injekciós oldatok előállításánál a hordozóanyag lehet például víz, alkoholok, glicerin, poliolok vagy növényi olajok.

A gyógyászati készítmények a hatóanyagok és a hordozóanyagok mellett adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyenek például a töltőanyagok, a szétesést elősegítő anyagok, a kötőanyagok, a sikosítóanyagok, a nedvesítőszerek, a stabilizátorok, az emulgeátorok, a konzerválószerek, az édesítőszerek, a színezékek, az ízjavító és az aromajavító anyagok, a pufferanyagok, továbbá az oldószerek, az oldást közvetítők, a depót hatás eléréséhez szükséges anyagok, valamint az ozmotikus nyomást megváltoztató sók, a bevonószerek és az antioxidánsok. A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános kép-

letű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, és egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagot is.

Ilyen egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagok például a béta-receptor-blokkolók, így például a propranolol, a pindolok, a metoprolol; az értágítók, így például karbokromén; a nyugtatószerek, így például a barbitursav-származékok, az 1,4-benzodiazepinek éa meprobamat; a diuretikumok, így például a klór-tiazid; a szivet tonizáló szerek, így például a digitális készítmények; a vérnyomást csökkentő szerek, így például a hidralazin, a dihidralazin, a prazosin, a klonidin, a Rauwolfia-alkaloidák;

a vér zsírtükrét beállító szerek, így például a benzafibrát, a fenofibrát; a trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így például a fenprocumon.

Az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és az ezeket a vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók embereknél a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek a leküzdésére és megelőzésére, például a magas vérnyomás kezelésénél vérnyomáscsökkentő szerként, az angina pectoris megelőzésére illetve leküzdésére. Az adagolás széles határok között változhat, és mindig az adott esettől függ. Az orális adagolás esetén egy embernek a napi adag mintegy 0,5 - 100 mg, előnyösen 1-20 mg. Egyéb adagolási formák esetén a napi adag a hatóanyagok jó reszorpciója követ-

keztében hasonló mennyiségi határok között mozog, azaz általában szintén 0,5 - 100 mg/ember. A napi adag általában több, például 2-4 részadagra osztható.

Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászati hatását Godfraind és Kaba módosított módszerével (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 - 49, 1972) és Schüman et al. módszerével (Naunyn-Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol. 289, 409 - 418, 1975) szerint határoztuk meg. E célból tengerimalacok artéria pulmonalis-ából származó spirális csíkokat kalciummentes tirode-oldatban kiegyensúlyozás után 40 mmól/liter káliummal depolarizáltunk. Ezután 0,5 mmól/liter CaC^ adagolásával összehúzódást váltottunk ki. A vizsgált anyagok relaxáló hatását 1/2 lóg 10 értékenkénti koncentrációjú kumulatív adagolással határoztuk meg. A koncentráció hatás görbéből (abszcissza -lóg mol/1 vizsgált anyag, ordináta: a maximális kontrakció %-os gátlása, 4-6 ércsík átlagértéke) határoztuk meg a vizsgált anyagnak azt a koncentrációját, amely a kontrakciót 50 %-kal gátolja (= IC^q, mól/liter). A következő táblázatban megadjuk az így kapott IC₅g-értékeket. Az összehasonlítóként alkalmazott ismert Molsidomin /N-(etoxi-karbonil)-3-morfolino-szidnonimin7, amely a 16 95 897. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismerhető meg, ΙΟ^θ értéke 3 x 10\ ezzel szemben a (I) általános képletü vegyületek ΙΟ^θ értékei lényegesen kedvezőbbek.

• · ♦ ·

IC^Q-értékek mól/liter-ben

a) 3-(3,3-Dimetil-morfolin-4-il)-szidnonimin-

-hidroklorid

b) 3-(2,2-Dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin-hidroklor id

c) 3-(4-Izopropil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-szidnonimin-dihidroklorid

d) N-(Etoxi-karbonil)-3-morfolino-

-szidnonimin

a) - c): találmány szerinti vegyületek

d): összehasonlító molszidomin

1. Példa

3-(3,3-Dimetil-morfolin-4-il)-szidnonimin-hidroklorid

a) 4-Nitrozo-3,3-dimetil-morfolin g 3,3-dimetil-morfolinnak és 20 g tömény sósav-oldatnak 30 ml vízben készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 17 g nátrium-nitrit-oldatot, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. A kapott terméket dietil-éterrel kirázzuk. Nátrium-szulfát felett

• · ·

történő szárítás és bepárlás után sárga olaj marad vissza. Kitermelés: 21,9 g.

A kiindulási vegyületként alkalmazott 3,3-dimetil-morfolint a 0. Org. Chem. 11, 288 (46) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő.

b) 4-Amino-3,3-dimetil-morfolin

21,6 g a) lépés szerinti nitrozo vegyületet feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban és részletekben 6,3 g lítium-alanáttal elegyítünk. A redukálószer 1/3-ának a beadagolása után exoterm reakció lép fel. A hőmérsékletet 50 °C alatt tartjuk, és a reakcióelegyet az adagolás befejezése után 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ennek során a lombikot jéggel hűtjük és óvatosan addig csepegtetünk be jeges vizet, ameddig még hidrogéngáz fejlődik. A kiváló alumínium-hidroxidot leszivatjuk és a szűrletet háromszor kirázzuk dietil-éterrel. Az alumínium-hidroxidot dietil-éterrel feliszaposítjuk, leszivatjuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és desztilláljuk.

így színtelen olajat kapunk.

Kitermelés: 14,6 g.

c) N-Nitrozo-N-3,3-dimetil-morfolin-4-il-amino-

-acetonitril

14,4 g b) lépés szerinti 4-amino-3,3-dimetil- ·· · ···* ·· • · · · · • · · · · ·

-morfolint 70 ml vízben oldunk, 11 g tömény sósav-oldattal elegyítünk és lehűtünk 0 - 5 °C hőmérsékletre. Keverés közben a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 8,6 g kálium-cianidnak 25 ml vízbenkészített oldatát, majd 11 g %-os vizes formalin-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, tömény sósav-oldattal pH-értékét 1-re állítjuk be, és cseppenként

7,6 g nátrium-nitritnek 20 ml vízben készített oldatával elegyítjük. 1 óra elteltével a reakció befejeződik. A terméket etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot szárítjuk és bepároljuk. Vörösesbarna olaj marad vissza .

Kitermelés: 15 g.

d) 3-(3,3-Dímetil-morfolin-4-il)-szidnonimin-hidro- klorid előállítása

A c) lépés szerinti nitrozovegyületet 70 ml etanolban oldjuk, és az oldatba jéghűtés közben telítésig hidrogén-kloridot vezetünk be. 1 nap elteltével a csapadékot leszivatjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat etil-acetáttal elkeverjük, a kapott szilárd anyagot leszivatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,2 g.

Op.: 155 °C (bomlik).

A leírtak szerint állítjuk elő a következő szidnonimin-származékokat.

·· · ···· ·· • · · · · • · · · · ·

2. Példa

3-(2,2-Dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin-hidroklorid

Kitermelés: 45 %

Op. : 168 °C (bomlik)

A 2,2-dimetil-piperidin kiindulási vegyületet a 0. Org. Chem. 27, 1290 ( 1962) irodalmi hely szerint állítjuk elő.

3. Példa

3-(2,2-Dimetil-pirrolidin-l-il)-szidnonimin-hidroklorid

Kitermelés: 41 %

Op.: 177 °C (bomlik).

A kiindulási vegyületként alkalmazott 2,2—di— metil-pirrolidint az Org. Synthesis Coll. Vol. IV, 354. irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.

4. Példa

3-(4-Izopropil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-szidnonimin-dihidroklórid

Kitermelés: 38 %

Op. : 152 °C (bomlik).

5. Példa

N-(4-Klór-benzil)-3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin

2,1 g 3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-szidnon• · · ···· ·· • · · · · ·

I 9 9·· · imin-hidrokloridnak és 1,5 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 15 ml vízben készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 1,6 g

4-klór-benzoil-kloridnak 20 ml metilén-kloridban készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 1,4 g

Op.: 138 - 141 °C.

6. Példa N-Acetil-3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-klór-benzoil-klorid helyett acetán-hidridet használunk. Kitermelés: 73 %.

Op.: 83 - 84 °C.

7. Példa

N-(Etoxi-karbonil)-3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-klór-benzoil-klorid helyett klór-hangyasav-etil-észtert használunk.

Kitermelés: 65 %.

Op. : 70 - 75 °C.

·· · ···· ·· • ·· · · · • · ··· · • · · ·

8. Példa

N-(Ciklohexil-karboni1)-3-(3,3-dimeti1-morfolin-4-il)-szidnonimin

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-szidnonimin-hidroklorid helyett ciklohexán-karbonsav-kloridot használunk.

Kitermelés: 68 %. Op. : 91 - 93 °C.

9. Példa

N-Izobutiroil-3-(2,2-dimetil-4-izopropil-piperazin-l-il)-szidnonimin

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-(2,2-dimetil-4-izopropil-piperazin-l-il)-szidnonimin-dihidroklorid helyett izovajsav-kloridot használunk.

Kitermelés: 61 %.

Op.: 71 - 73 °C.

A következő A - F példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

A Példa

Lágy zselatinkapszulák, kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmaznak:

···· ·· • · *

Kapszulánként

Hatóanyag 5 mg

Kókuszzsírból frakcionált triglicerid-elegy 150 mg

Kapszulatartalom 155 mg

B Példa

Injekciós oldat, ml-enként 1 mg hatóanyagot
tartalmaz : Hatóanyag Polietilénglikol 400 Nátrium-klorid Injekciós célra szolgáló víz	ml-enként 1,0 mg 0,3 ml 2,7 mg 1 ml térfogatig
C Példa
Emulzió, 5 ml-enként 3	mg hatóanyagot tártál-
máz:
	100 ml emulzióra számítva
Hatóanyag	0,06 g
Semleges olaj	q.s.
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0,6 g
Polioxi-etilén-sztearát	q.s.
Glicerin, riszta	0,2 - 2,0 g
Izesítőanyag	q.s.
Víz (sómentes vagy desztillált)	100 ml-ig

D Példa

Rektális gyógyászati készítmény, kúponként mg hatóanyagot tartalmaz:

Hatóanyag

Kúp alapmassza

Kúponként mg g-ig

E Példa

Tabletta, tablettánként 2 mg hatóanyagot tartal-

máz :	Tablettánként
Hatóanyag	2 mg
Laktóz	60 mg
Búzakeményítő	30 mg
Oldható keményítő	4 mg
Magnézium-sztearát	4 mg

100 mg

F Példa

Drazsé, drazsénként 1 mg hatóanyagot tartalmaz :

Drazsénként

Hatóanyag	1 mg
Búzakeményítő	100 mg
Laktóz	60 mg
Szekunder kalcium-foszfát	30 mg
Oldható keményítő	3 mg

• · · ·· *· ·· • · · · * · · • · ··· · • · · ·

Magnézium-sztearát

Kolloid kovasav mg mg

200 mg tesített

A

R¹

R² és R³

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az új (I) általános képletü helyet3-amino-szidnonimin-származékok - a képletben jelentése -0- képletü csoport, -S(0)_n~, λ

-N(R )- általános képletü csoport vagy közvetlen kötés;

jelenése hidrogénatom vagy -C0R³ általános képletü csoport;

jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-, az alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport;

jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; 5-7 szénatomos cikloalifás csoport; 7-14 szénatomos dicikloalifás csoport, 7-16 szénatomos tricikloalifás csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport; 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; 6-10 szénatomos árucsoport; egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal és/vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egyszeresen vagy két·· · ···· ·· • · ·· · · · • ♦ · · · · szeresen nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztitutált, 6-10 szénatomos arilcsoport;

n értéke 0, 1 vagy 2 valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II)
2 3 általános képletü vegyületet - a képletben A, R és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (la) általános képletü vegyületté ciklizálunk, amely savaddíciós sója formájában is jelen lehet, és kívánt esetben a savaddíciós sóból a szabad vegyületet izoláljuk és az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek1 5 nek képletében R = -COR általános képletü csoport, a kapott (la) általános képletü vegyületet vagy savaddíciós sóját a -COR^ általános képletü csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük, és az így kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

2 3

R és R jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

·* · ···· ·· • · ·· · · · • · ··· · • · · ·
4. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében r! jelentése -COR^ általános képletü csoport, és ebben

R^ jelentése metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, ciklohexil-, fenil-, 4-klór-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

A jelentése -0- képletü csoport vagy

-N(R )- általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-szidnonimin és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2,2-dimetil-piperidin-l-il)-szidnonimin és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

9 ···· ·· · • ···

C · ··· ··· ·· • · ·· • ♦ ···· ····
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-izopropil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-szidnonimin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás , azzal jellemezve, hogy a ciklizálást oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben folytatjuk le -10 °C és 40 °C, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, olyan cilizálószerrel, amely vizes oldatban 3 alatti pH értéket biztosít.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypointban megadott - szokásos hordozó- vagy viőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.

A meghatalmazott: