PT88569B - Processo para a prepracao de 3-aminosidnoniminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
À presente invenção refere-se a 3-aminosidnonirninas substituídas eficazes farmacologicamente, de fórmula geral I
OHΝ— N
-GH
R (I)
R- 1 e aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, em que
bono;
n representa os números 0, 1 ou 2;
R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono; fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo;
γ
R representa um radical alifático com 1 a 4 átomos de carbono, que também pode estar substituido por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; um radical cicloalifático com 5 a 7 átomos de carbono, um radical bicicloalifático com 7 a 14 átomos de carbono; um radical tricicloalifático com 7 a 16 átomos de carbono; um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; um radical ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono; um radical alcoxicarbonilo tendo no total 2 a 7 átomos de carbo no; um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono; um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono monossubstituido, dissubstibuido ou trissubstituido por 1 a 3 átomos de halogéneo e/ou 1 a 3 radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e/ou 1 a 3 radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou 1 ou 2 grupos nitro;
n representa os números 0, 1 ou 2.
A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos da invenção e à sua utilização.
cais rvrr •v.u
dnotaiffiiina está o radical de um anel heterocíclico de 6 membros com um heteroátomo (azoto) ou com 2 heteroátomos (azoto
oxigénio ou azoto, enxofre ou azoto, azoto) que está tetraalquilado da forma indicada. No caso de A representar uma ligação directa na posição 5 da sidnonimina está um radical pirrolidino tetraalquilado nas posiçoes 2,2,5,5.
Para n é preferido o número 2.
Dos radicais bivalentes referidos para 6
A são preferidos os radicais: -0- e -N(R ).
q
Para R é preferido hidrogénio.
Os radicais alifáticos, os radicais alquilo, os radicais hidroxialquilo e os radicais alcoxi podem possuir cadeias lineares ou ramificadas. 0 mesmo é válido também se estes radicais figurarem como substituintes de outros radicais, por exemplo, como substituintes de radicais arilo, ou se aparecerem em conjunto com outros radicais, por exemplo como fenilalquilo ou oomo alcoxicarbonilo.
Os radicais alquilo que figuram na ki o 4- 5 definição de R , R , R e R podem ser igualmente ou dife2 /5 rentes. Em regra são todos iguais. Para R até R interessam sobretudo radicais alquilo de cadeia linear. Muito prefe
3 4 5 rivelmente os quatro radicais R , R R e R representam todos metilo.
Para R é preferido alquilo com 1 a átomos de carbono.
Oomo radicais alifáticos que figuram na definição de R interessam em particular radicais alquilo com 1 a 4fornos de carbono. Os radicais alifáticos que figuram na definição de R^ e que estão substituidos por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono menciona-se em particular o radical metoximetilo. Oomo radicais cioloali- 3 fáticos que figuram na definição de pJ interessam sobretudo radicais cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclcpentiló e mais preferivelmente ciclobexilo.
Como radicais bicioloalifáticos que figuram na definição de 7
R interessa em particular o radical 2,6,6-trimetilbiciclo-(3.1.1)heptano-3-iIo (=pinanilo-3). Gomo radical tricicloalifático que figura na definição de R interessa em particular o radical trioiolo(3.3.1.1^’^)decano-l-ilo (= adamantatíIo). Gomo radicais alcoxi que figuram na definição de p/ interessam em particular os radicais metoxi e etoxi.
σ
Gomo radical alcoxicarbonilo que figura na definição de R interessa em particular o radical etoxicarbonilo. Gomo radi7 cais arilo que figuram na definição de S mencionam-se por exemplo os radicais 60 - ou/3 -naftilo, mas particularmente o radical fenilo. Gomo radicaia ariloxi que figuram na de7 finição de R refere-se por exemplo radicais ou -naftoxi, mas especialmente o radical fenoxi. Os radicais 7 arilo referidos para R podem ser monossubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos, mas mesmo no caso de uma trissubstituição só podem, no entanto, estar presentes no máximo dois grupos nitro, como por exemplo 2-metil-4,6-dinitrofenilo e 2-cloro-õ-metil-4-nitrofenilo. Oomo substituintes halogêneo para os radicais arilo interessam por exemplo átomos de cloro e de bromo. Gomo radicais arilo substitui7 dos que figuram na definição de R mencionam-se em especial metilfenilo (= tolilo), nitrofenilo e clorofenilo, especialmente 4-nitrofenilo e 4-clorofenilo.
Rara R são preferidos : radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, radicais alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, radicais cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, tais como fenilo. São muito especialmente preferidos : metilo, etilo, isopropilo, etoxi, ciolohexilo e fenilo.
Um composto de fórmula geral I pode ser preparado ciclisando-se um composto de fórmula geral II
- 4 τ
i-ch2-ci (II)
OH,
R. R' \ /
ICBL·
O /\
IO
R'
3 A 5 na qual A, R , R , R‘ e R tem os significados já indicados, com obtenção de um composto de fórmula geral Ia
R'
II
H -OH í -t(Ia)
OH,
Pd
I C =IH \ / /Ί e aciiando-se este, ou um seu sal de adição de ácido no caso de se pretender preparar um composto de fórmula I em 1 7 que R representa -QOR , com um agente de acilação capaz de introduzir o radical -COR , e eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal de adição de ácido farmacológicamente aceitável.
A ciclização dos compostos de fórmula II aos compostos de fórmula Ia é realizada num dissolvente ou dispersante, orgânico ou inorgânico apropriado, com adição de um agente de ciclização, normalmente a temperaturas compreendidas no intervalo de 0 a 40°0, de preferência de 0 a 20°0. Gomo agentes de ciclização são apropriados aqueles que em solução aquosa permitem obter um valor de pH inferior a 5, e portanto tratar-se por exemplo de ácidos minerais, tais como ãcido sulfúrico, ácido azótico ou ácido fos- 5 fórico, mas de preferência ácido cloridrico, ou também ácidos orgânicos fortes tais como, por exemplo, ácido trifluoracético. Na ciclização obtem-se normalmente o correspondente sal de adição de ácido do composto Ia.
Os dissolventes ou dispersantes apropriados são por exemplo álcoois, especialmente os que possuem 1 a 6 átomos de carbono e de preferência os que possuem 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, s-butanol e t-butanol, n-pentanol, isopentanol, s-pentanol, t-pentanol, n-hexanol, ciolopentanol, ciclohexanol; iéteres, especialmente os que possuem 2 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo o éter dietílico, éter metil-etílico, éter di-n-propílico, éter diisopropilico, éter metil-n-butílico, éter etil-propílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano; 1,4-aioxano, 1,2-dimetoxietano, ou éter bis- S-metoxietílico; éteres oligoetileno-glicol-dimetílicos como por exemplo o éter pentaglicoldimetílico; carboxilatos de alquilo, especialmente os que possuem 3 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo acetato de metilo ou de etilo; cetonas, especialmente as que tem 3 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo acetona, metilacetona, metil-n-propilcetona, dietilcetona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propilcetona, di-isopropilcetona, diisobutilcetona, oiclopentanona, ciclohexanona, benzofenona, acetofenona; hidrocarbonetos aiifáticos, como por exemplo hexano, heptano, éter de petróleo com baixo e alto pontos de ebulição; hidrooarbonetos cicloalifáticos como por exemplo ciolohexano; metilciciohexano, tetralina, decalina; hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo benzeno, tolueno, o- m- e p-xileno, etilbenzeno; hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos halogenados, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, ciclobenzeno; triamida do ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos, oomo por exemplo sulfóxido de dimetilo; água. Também podem ser utilizadas diversas misturas de dissolventes ou dispersantes, por
- 6 exemplo misturas água-metanol ou preferivelmente acetato de etilo-metanol.
Os compostos de fórmula Ia representam
Ί compostos da invenção de fórmula geral I no caso de R representar hidrogénio.
A acilação do composto de fórmula Ia, qo também pode estar presente na forma de um seu sal de adição de ácido, para a introdução do radical R^ = -COR7, pode ser realizada de forma conhecida por si com um agente de acilação apropriado de fórmula III ” (III)
X-G-R7 na qual X representa um radical dissociável nucleófilo.
Ra fórmula III X representa por exemplo e em especial halogênio, de preferência cloro ou bromo; tidroxilo; -O-alquilo, especialmente oom 1 a 5 átomos de carbono; -0-arilo; sendo o radical arilo em especial um radical fenilo, que também pode estar substituido 1 ou mais vezes por alquilo, especialmente metilo e/ou nitro, e que é nor exemplo um radical tolilo, dinitrofenilo ou nitrofenilo; -0-CO-R ; -0-00-0-alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, ou o radical de um azol ou benzazol ligado através do átomo de azoto, tendo pelo menos 2 átomos de azoto num anel de 5 membros quase aromático.
A acilação é realizada num dissolvente ou dispersante apropriado, ou num excesso do agente de acilação, convenientemente mediante agitação, a temperaturas compreendidas entre 0°CÍ e o ponto de ebulição do dissolvente ou do agente de acilação, especialmente de 0 até 50°C e mais preferivelmente de 0 a 20°0.
- 7 •7
 proporção molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é de 1:1. Preferivelmente o agente de acilação é utilizado num pequeno excesso molar. Sm regra são suficientes excessos até 3O7 molar, isto é, a proporção molar entre 0 composto de fórmula Ia e o agente de acilaçao de fórmula III é noraalíaente de 1:(1 até 1,3), de preferência 1:(1 até 1,2).
Soe aso de na reacção de acilação ser dissociado um ácido é então conveniente fazer-se a adição de um agente de fixação de ácidos, como por exemplo um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio, de uma amina orgânica terciária, como por exemplo piridina ou trietilamina, de um carbonato alcalino ou de um bicarbonato alcalino, como por exemplo carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, ou de um sal alcalino de um ácido orgânico fraco, como por exemplo acetato de sódio. Sa reacção de acilação podem também ser utilizados catalizadores apropriados, como por exemplo 4-dimetilaminopiridina.
Os compostos de fórmula III são agentes de acilação e representam pois, por exemplo: no caso de X representar halogénio são halogenetos de ácido ou halogenoformiatos, dos quais são preferidos cloretos de ácido e cloroformiatos; para o caso de hidroxilo são ácidos carboxílicos; para -0-alquilo e -0-arilo são ésteres, dos quais são ureferidos ésteres de tolilo, 2,4-dinitrofenilo 7 ou 4-nitrofenilo; para -O-CO-R são anidridos; para -O-CO-O-alquilo são anidridos mistos de ácidos carboxílico-ácido carbónico; ou amidas heterocíciicas ou azolidas; especialmente de Η',Ν'-carbonildiazóis, como por exemplo Ν,Ν-carbonildiimidazol, 2,2'-carbonil-ditriazol(l,2,3)- 1,1 -carbonil-ditriazol (1,2,4), ϊ,ΕΡ-carbonil-dipirazol, 2,2'-oarbonil-ditriazol (ver por exemplo E.A. Staab, M. Bucking e F.H. Burr, Chem. Ber. .95, (1962), 1275 e seg. Η. A. Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 e seg; H.A.
Staab e W.Rohr, Synthesen mit heterocyclischen Amiden
(Azoliden) in Heuere Methoden der Praparativen Organischen Cheaie, Vol V, Verlag Ohemie, 1967, pãgs 53 e seg, especialmente págs. 65 a 69). Os agentes de acilação de fórmula III podem ser preparados por processos conhecidos por si.
Ho caso da utilização como agente de acilação de um ácido carboxílico é conveniente proceder-se à adição de um agente de activação, que tem por missão aumen tar o potencial de acilação do ácido carboxílico, ou activã-lo, ou converter o ácido carboxílico in situ ou, de preferência, imediatamente antes da reacção com o composto de fórmula Ia, num derivado reactivo do ácido carboxílico de fórmula III. Oomo agentes de acilação desta natureza são apropriados por exemplo: oarbodimidas Η,Η'-disubstituiâas, especialmente se contém pelo menos um radical alquilo secundário ou terciário, como por exemplo diisopropil-, diciclohexil ou H-setil-H’-t-butil-carbodiimida )ver Methodicum Ohimicum, Verlag G. Shieme, Sstugarda, vol 6 (1974) págs 682/683, e Eouben-Weyl, Methoden der Org, Ohemie, vol 8, (1952) págs 521/522); derivados de ácido carbónico, como por exemplo fosgeno, cloroformiatos, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo (ver por exemplo Tetrahedron Lettrs, 24 (1983) 3365 a 5368); ésteres de ácido carbónico, como por exemplo carbonato de ’-disuccinimido, carbonato de diftalimido, l,l’-(carbonildioxi)-dibenzotriazol ou carbonato de di-2-piridilo (ver por exemplo Tetrahedron Letters, vol. 25) 43, 4943-4946) eventualmente na presença de catalisadores apropriados como por exemplo 4-dimetiiaminopiridina. São ainda apropriados como agentes de activação ΙΪ,Η’-carbonildiazo, como por exemplo n ,h ’-cai^bonil-diimidazol, 2,2’-earbonil-ditriazol (1,2,3), l,l'-oarbonil-ditriazol(l,2,4), H,I‘-carbonil-dipirazol, 2,2’-carbonil-ditetrazol, Η,Η’-carhonil-benzimidazol ou ΙΤ,Π-carbonilbenzotriazol (ver por exemplo c lí
H.A. Staab, lã. Lucking e V.S. Durr, loc. cit; H.A. Staab e A.mannschreck loc. cit.; H.A. Staab e W.Dohr loc. cit).
- 9 Gomo i7,27'-carbonil-diazol utiliza-se frequentemente o produto comereial 17,Ν'-carbonil-diimidazol. Os outros N,N'-carbonilazois são no entanto de fácil obtenção partindo-se do correspondente azol e fosgeno.
Gomo agentes de activação para os ácidos carboxilicos são ainda apropriados; derivados do ácido oxálico, como por exemplo cloreto de oxalilo (ver por exemplo Patente britânica 2 139 225) ou Ν,Ν'-oxalil-diasáis como por exemplo l,l'-oxalil di-imidazol, l,l'-oxalildi-1,2,4-triazol e l,l'-oxalildi-l,2,3,4-tetrazol (ver por exemplo Shizuaka íiurata, Buli.Chem. Soc. Jap, 57,
597-3598 (1984)); anidrido do ácido metiletilfosfínico (ver por exemplo especificação publicada alemã 3 101 427); tetraiodeto difosfárico (Ohem. Lett. 1983, 449), disulfito de dialquilo (Indian J. Ghem. 21, 259 (1982)); ou outros agentes reactivos.
A acilação do composto de fórmula Ia com o agente de acilação de fórmula III é realizada, como já se referiu, num dissolvente ou agente de dispersão apropriado, ou num excesso do agente de acilação. Os dissolventes ou dispersantes apropriados são por exemplo aqueles que foram indicados para a realização da ciclização, e além destes também por exemplo piridina e amidas, como por exemplo dimetilformamida. Além dá água são apropriados para a acilação dissolventes orgânicos polares, como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou piridina. Também são apropria das misturas de dissolventes, como por exemplo uma mistura de água e cloreto de metileno.
Às 3-amino-sidnonininas substituidas de fórmula geral I formam com ácidos orgânicos ou inorgânico sais de adição de ácido. Para a formação destes sais de adição de áciao são apropriados ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos apropriados são por exemplo os ácidos clorídrico, 0 bromídrico, naftalinodissulfónicos, especialmente
h.
o áoido nafjjalinodisulf ónico(l,5), ácidos fosfórico, azótico, sulfárico, oxálico, láctico, taratárico, acético, salicílico, benzóico, fórmico, propiónico, pivalico, dimetilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, málico, sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, aseórbico, isonicotínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico ou adípico. Os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são os preferidos. Os sais de adição de ácido podem ser preparados como habitualmente por homogeneisação dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluente apropriado.
Ba síntese dos compostos de fórmula Ia obtem-se normalmente os sais de adição de ãcido. A partir destes sais de adição de ácido podem obter-se os compostos livres de fórmulas gerais I ou Ia, se desejado, por uma via conhecida, por exemplo por dissolução ou suspensão em água e a subsequente alcalinização, por exemplo com soda cáustica, e em seguida o isolamento do composto.
Os compostos de partida necessários de fórmula geral II podem ser preparados de forma conhecida por si de acordo com a síntese de aminonitrilo de Strecker, a partir dos compostos de fórmula geral IV
R R\ X (IV) n2 Z \ \ F
R' R'
3 4 5 na qual A, R , R , R e R tem os significados já mencionados, por reacção com formaldeído e ácido cianídrico ou com cianeto de sódio, num dissolvente apropriado, por exemplo . água, formando-se primeiro um composto de fórmula geral V
CIL-
(ν)
R R· \ / mh-ch2-cií /
z \
R4 R5 que é transformado no composto de fórmula II por azotação.
A azotação é realizada de forma conhecida num dissolvente apropriado, por exemplo em água, a temperaturas de 0 até 10°C. 0 ácido azótico é neste caso obtido normalmente a par tir de um nitrilo de metal alcalino, por exemplo nitrilo de sódio, e ácido clorídrico. conveniente ajustar a solução aquosa do composto V com ácido clorídrico a um valor de pH entre 1 e 3 e adicionar gota a gota o nitrito de metal alcalino na forma de uma solução aquosa â solução já homoge neizada e arrefecida do composto.
A solução do composto de fórmula II obtido neste caso pode ser submetida directamente à reacção de ciclisação. normalmente no entanto o composto nitroso de fórmula II é tomado primeiro num dissolvente orgânico apropriado e é submetido neste à ciclização, eventualmente com adição de um outro dissolvente, obtendo-se o composto de fórmula Ia
Os compostos de fórmula geral IV são em parte conhecidos ou são preparados partindo-se de compos tos de fórmula geral VI
R'
Oiir h-H (VI)
R'
do seguinte modo;
a) ou asotando-se um composto de fórmula VI ao respectivo composto n-nitroso VII e em seguida reduzindo-o, preferivelmente com aluminohidreto de litioí
OH, (VI)-»
OH,
E2 E3 \ / — 0 \
Ε-ΪΊΟ / \ r
ã. 5
R· ir
R2 R5 \ /
CH2-- G
MH, / \
R4 R5 (VII) (IV) ou
b) convertendo de forma conhecida por si um composto de fórmula VI, com cianato de potássio em meio áoido, no derivado de ureia de fórmula VIII que em seguida, por oxidação com hipoclorito de sódio, de acordo com a degradação de Hoffmann, se transforma no composto de fórmula IV
(VI) (VIII)
(VIII) (IV) k preparação dos compostos de partida de fórmulas IV e VI é já conhecida. Os compostos de partida de fórmula VI são obtidos por exemplo a partir dos compostos de fórmulas gerais IX e X
R2 = 0 - 0H2 - A - 0¾ - 0 = R4 (IX)
E5 R5
R^ - 0 = 0H2 - A - CH2 - Q - R4 (X)
R
5 em que R até R e A tem os significados já indicados e que são susoeptíveis de obtenção por métodos conhecidos por si, por fecho de anel com amoníaco. A reacção com amoníaco pode ser realizada a temperaturas compreendidas entre 20 e 150°0, mas de preferência de 60 até 100°C, com ou sem dissolvente ,
A preparação do composto de partida de fórmula IV l-amino-2,2,6,b-tetrameti1-piperidina é descrita por exemplo por J.R.Roberts and íí.lí.Ingold in J.A.O.S. 95, (1973), 3229 bem como William D. Iíânsberg III, Reter G. Schul tz e Reter B. Lervan in J.A.O.S. 104, (1982), 771, que também descrevem a preparação do composto de partida 1-amino- 14
2,2,5,5-tetrametilpirrolidina na pág 772. A preparação do composto de partida IV l-amino-l-aza-2,2,6,6-tetrameti1-4-tiaciclohexano-4,4-dióxido é descrita no exemplo 8 da especificação DE-Á-2351865. Ha especificação DE-A-2351865 são também descritos l-aza-4-tiaciclohexano-4,4-dióxidos substituídos por 2,2,6,6-tetr alquilo. A preparação de morfolinas substituídas por 3,3,5,5-tetralquilo, utilizadas como compostos de partida IV, está descrita por J.S. Lai em Synthesis (1984) 122-123. Outros compostos de partida de fórmula IV e VI podem ser preparados analogamente às indicações deixadas atrás.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas. E especialmente saliente a sua acção sobre o sistema coração-circulação. Quando comparados oom compostos conhecidos de cindnonimina substituídos na posição 3, por exemplo os que estão descritos na especificação EP-B-59356, bem como o oomposto moloidomina, estruturalmente semelhante e que se encontra no comércio, possuem surpreendentemente uma acção com duração substancialmente mais longa. Por exemplo, baixam a pressão sanguínea e também a pressão da artéria pulmonar e a pressão endodiastólica do ventrículo esquerdo e, deste modo, permitem um alívio da actividade cardíaca no sentido de uma acção anti-angínica, sem deste modo provocarem como reflexo uma taquicardia.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de áoido farmacologicamente aceitáveis podem, pois, ser administrados ao homem como medicamentos, por si sós, em misturas entre si ou na forma de composições farmacêuticas que são próprias para administrar entérica ou parentérica e que contém corao constituinte activo uma dose efi caz de pelo menos um composto de fórmula I ou de um sal de adição de ácido do mesmo, além das habiluáis substâncias de s porte e aditivos farmaceuticamente inócuos.
- 15 t Λ
Os medicamentos podem ser administrados orâlmente, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, ou como misturas era aerossol. A administração pode também ser realizada por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções injectáveis, ou por via percutânea, por exemplo na forma de pomadas ou tinturas.
Para a preparação das composições farmacêuticas podem ser utilizadas substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se por exemplo lactose, féculas de milho ou derivados desta, talco, ácido esteárico ou os seus sais, as substâncias veiculares para cápsulas de gelatina mole e supositórios sâo por exemplo gorduras, cêras, polióis pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos. Gomo substâncias de suporte para a preparação de soluções e xaropes prestam-se por exemplo água, sacarose, açúcar invertido, glucose ou polióis. Como subsrâncias veiculares para a preparação de soluções injectáveis prestam-se por exemplo água, álcoois, licerina, polióis ou óleos vegetais.
Às composições farmacêuticas, além da substância activa e das substâncias veiculares, podem c onter ainda aditivos tais como por exemplo cargas, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubfiricantes, humectantes estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, apalatantes ou aromatizantes, substâncias tampão e ainda dissolventes ou auxiliares de dissolução, ou agentes para produção de um efeito de depósito, assim como sais para modificação da pressão osmótica, meios de revestimento ou também anti-oxidantes. Podem também conter 2 ou mais compostos de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e ainda outras substâncias terapeuticamente eficazes.
Estas outras substâncias terapeuticamente eficazes são por exemplo : bloqueadores de g-receptores, como por exemplo propranolol, pindolol, metoprolol; vasodilatadores, como por exemplo carbocromeno5 sedativos, como por exemplo dirivados do ácido barbitúrico, 1,4-benzodiazepina e meprobamato; diutéricos, como por exemplo clorotiazida; agentes tonificadores cardíacos; comp por exemplo preparados de digitalina; agentes hipotensores, como por exemplo hidralazina, dihidralazina, prazozina, clonidina ou alcaloides de Rauwolfia; agentes para redução do nível de ácidos gordos no sangue, como por exemplo benzoafbrato, fenofibrato; agentes para a profilaxia de tromboses, como por exemplo fenoprocomona.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, bem como as respectivas composiçães farmacêuticas que contém os compostos de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis como ingredientes activo, podem ser utilizados no homem para o combate ou a cura de doenças do sistema cardi0-vascular, por exemplo como agentes antihipertensivos nas diversas formas de hipertensão sanguínea, no tratamento ou prevenção de angina do peito, etc.
A dosagem pode variar dentro de um amplo intervalo e deve em cada caso particular adaptar-se às características individuais. Em geral, para administração oral ao homem adulto, está indicada uma dose diária de cerca de 0,5 a 100 mg, de preferência 1 a 20 mg. Também para outras formas de aplicação a dose diária, devido à boa resorção da substância aotiva, está situada dentro da gamas ponderais semelhantes, isto é, em geral é também de 0,5 a 100 mg/homem. A dose diári.ã normalmente é repartida, por exemplo, por 2 a 4 administrações parciais.
A acção farmacológica dos compostos de fórmula I foi determinada por um método modificado de Godfraind and Kaba (Arch. Int. Rharmacodyn. Ther. 196, (Suppl)
a 49, 1972) e cie Schuman et al (Haunyn-Sch.miedeberg's
Areh. Pharmacol. 289, 409 his 418, 1975).
neste caso tiras espirais da artéria pulmonar de cobaias. após equilíbrio em solução de ntyrode” isenta cálcio, foram despolarizadas com 40 mmole/l de potássio. Uma adição de 0,5 mmole/l de cloreto de cálcio desencadeia então uma contracção. A acção relaxante da subs tancia em ensaio é determinada por adição comulativas em concentrações escalonadas a intervalos de l/2 log 10.
À partir da curva concentração-acção (abcissa; - log mol/litro de substância em ensaio, ordenadas; # de inibição da contracção máxima, valores médios de 4 a 6 tiras de artéria) determina-se a concentração da substância ensaiada que inibe a contracção de 50# ( = IC^q, mol/litro). Nos quadros adiante estão indicados os valores
XCt-n assim determinados. Tal como se depreende por compara—4 ção com 0 valor ΙΟ^θ e3.20 para 0 composto conhecido molsidomina (n-etoxicarbonil-5-morfolino-sidnonimina) ver DE-3 1 695 897, os valeres para os compostos de fórmula I sao consideravelmente mais favoráveis.
Valores IGcn em mol/litro > v
a) eloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)-sidnonimina
b) dicloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperasino-l-il)-sidnonimina
c) eloridrato de 3-(3,3,5,5-tetrametil-morfolino)-sidnonimina
d) U-etoxicarbonil-3-morfolino-sidnonimina
3.1O5
3.10“ô
1.104
3.104 a a c : compostos da invenção d : molsidomina, composto de comparação.
Exemplo 1
Cloridrato de...5-(2,2,6,6-tetraBietilpiperidino) -sidnonimina
a) E-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)-aminoacetonitrilo
À mistura arrefecida por gelo de 17,5 g de l-amino-2,2,6,ó-tetrametilpiperià&na, 11 g de ácido clorídrico concentrado e 50 ml de água adiciona-se a solução de 8,7 g de cianeto de potássio em 20 ml de água e ajusta-se o pH com ãcido clorídrico ao valor 6,5. Seguidamente adicionam-se 9,5 g de uma solução aquosa a 39% de formaldeído e a mistura reactiva é agitada 3 h a 0°0 e posteriormente 3 h à temperatura ambiente. 0 produto é extraído com acetato de etilo, a fase em acetato de etilo é lavada com ácido acético diluído e é seca com sulfato de sódio. Depois da concentração fica um resíduo parcialmente cristalizado de 10,7 g de 13-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)-amino-acetonitrilo que é submetido à reacção seguiu te sem outra purificação.
b) Cloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)-siãnonitaina λ mistura de 10,7 g do composto obtido anteriormente em a), 50 ml de água, 50 ml de acetato de etilo e 6 g de ácido clorídrico concentrado adiciona-se gota a gota a solução de 4,2 g de nitrito de sódio em 10 mi de água e depois de 5 h de agitação à temperatura ambiente separa-se a fase orgânica, dilui-se com 15 ml de metanol e agita-se em banho de gelo. Depois da remoção do excesso de cloreto de hidrogénio agita-se repetidamente 15 h à temperatura ambiente e concentra-se em vácuo de trompa de água. 0 resíduo cristaliza por trituração com éter die- 19 * *fc.
tílioo. Piltra-se e lava-se cota acetato de etilo.
Rendimento : 8,6 g do cloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametil-piperidino)-sidnonimina com o pf. 170°C (com decomposição).
Exemplo 2
3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)-H'-etoxicarbonil-sidnopimina
À solução arrefecida por gelo de 5 g de cloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)-sidnonimina de acordo cora o exemplo lb) em 20 tal de água adicionam-se 3>5 g de bicarbonato de sódio e seguidamente a solução de 2,5 g de cloroformiato de etilo em 20 tal de cloreto de metileno, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A fase orgânica e separada, seca e concentrada.
resíduo ó triturado com éter de petróleo e isolado por filtração.
Rendimento: 4,2 g de 3-(2,2,6,ó-tetrametilpiperidino)-I-etoxicarbonil-sidnonimina com o pf. 74 a 75°O·
Exemplo 5
Oioridrato de 5-(5,5,3,5-ίΘί^πΐΘίΐ1-ηι>Ώ?ο11ηο)-8ΐάηοηί(ΐι1η3 a) 4-nitroso-3,5,5,5-tetrametil-morfolina
À solução de 27 g de oloridrátó de 3,3,5,5-tetrametil-morfolina (preparada de acordo com Synthesis (1984) 122) em 80 ml de água é misturada com 15,6 g de nitrito de sódio e é aquecida 3 h a 80°0. Depois do arre fecimento o composto nitroso é extraído com éter dietilico. Depois da secagem e concentração da fase éter cristalizam
22,2 g do composto, pf. 47°0.
b) 4-amino-3,5 ,5,5-tetrametil-morfolina
À solução aquecida de 17,2 g de 4-nitroso-3,3,5,5-tetrametil-morfolina em 50 ml de tetrahidrofu20 rano e 100 ml de éter dibutilico adicionam-se gota a gota aproximadamente 20# da solução de 5 g de alanato de litio em pO ml de tetrahidrofurano. Q tetrahidrofurano é eliminado por destilação e a temperatura interna sobe a 99°CO Segui damente adicionam-se gota a gota o resto da solução de alana to de litio e a mistura é mantida ainda lha 70°C. Depois do arrefecimento da mistura emibanho de gelo adiciona-se cuidadosamente 10 ml de água e mistura-se com 10 ml de soda cáustioa a 15#· Depois da filtração o filtrado é extraído primeiro com água e seguidamente com 100 ml dg ácido clorídrico 1.3, A fase aquosa acidificada é depois novamente extraída uma vez com éter dietilico e é utilizada no passo seguinte.
c) D-(3,3,5,5-tetrametil-morfolinojaminoaeetonitrilo
À fase acido clorídrico do passo precedente adiciona-se a solução de 8,7 g de cianeto de potássio em 20 ml de água e ajusta-se o pH ao valor 6,5 com ácido clorídrico. Seguida mente adicionam-se 9,5 g de uma solução aquosa a 39# de formaldeído e a mistura reaociva é agitada 3 h a 0°0 e depois outras 3 h à temperatura ambiente. 0 produto é extraído com acetato de etilo, a fase ea acetato de etilo é lavada com ácido acético diluído e é seca com sulfato de sódio. Depois da concentração fiea como resíduo um sólido parcialmente cristalino formado por 0-(3,3,5,5-tetrametilmorfolino)-aminoacetonitrilo que é submetido à reacção seguinte sem outra purificação.
d) Cloridrato de 3-(3,3,5,5-tetrametil-morfolino)-sidnonimina
À mistura do composto descrito anteriormente no passo c), 50 ffll de água, 50 ffll de acetato de etilo e 6 g de ãcido clorídrico concentrado adicionam-se gota a gota a solução de 4,2 g de nitrito de sódio em 10 ml de água e depois de 5 h de agitação à temperatura ambien^ te a fase orgânica é separada, é diluida cosa 15 ml de metanol e agitada em banho de gelo. Depois da remoção do excesso de cloreto de hidrogénio por uma corrente gasosa agita-se ainda 15 h ã temperatura ambiente e concentra-se depois em vácuo de trompa de água. 0 resíduo cristaliza por trituração com éter dietilico. Filtra-se para separação dos sólidos que se lavem com acetato de etilo.
Rendimento : 9,9 g do cloridrato de 3-(3,3,5,5-tetrametilmorfolino)-sidnonirnina com o pf. 132-133°C (com decomposição) .
BXBmPhO 4
Dicloridrato de 5-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazino-l-il)-sidnoniaifla
a) l-nitroso-2,2,6,ú-tetrametil-4-isopropil-piperazina
15,6 g de l-isopropil-5,3,5,5-tetrametil -piperazina são submetidos a reacção analogamente ao processo do exemplo 3a. ho tratamento posterior obtem-se
14,3 g de um óleo.
b) l-amino-2,2,6,b-tetrametil-4-isopropil-piperazina
A l-nitroso-2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazina obtida no passo anterior é submetida a reacção analogamente ao exemplo 3b. A fase aquosa em ácido clorídrico assim obtida é utilizada no passo seguinte.
c) R-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazino-l-il·)-aminoacetonitrilo
A fase aquosa clorídrica do passo anterior é tratada analogamente ao exemplo 3c e o produto assim obtido é utilizado no passo seguinte.
- 22 d) dicloridrato cle 5-(2,2,6,6 ,tetrametil-4-isopropil-piperazino-l-il)-sidnonimina produto obtido no passo precedente é tratado analogamente ao exemplo 3d)
Rendimento : 4,o g do dicloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazino)-sidnonimina com o pf 142°C )decomposição).
e) 1-isonropil-3,3,5,5-tetrametil-piperazina
A l-isoioropil-3,3,5,5-tetrametil-piperazina necessária como produto de partida no passo a/ pode ser preparada do seguinte modo:
3,9 g (0,103 moles) de aluminohidreto de litio são incorporados mediante agitação e sob arrefecimento, em atmosfera de azoto, em 100 ml de tetrahidrofurano anidro. Àesta solução adiciona-se gota a gota uma solução de 19,8 g (0,1 moles) de l-isopropil-3,3,5,5-tetrametil-2-piperazinona (obtida por exemplo de acordo com Synthesis 1981 pág. 40, ou J. Organ. Ghem., 45 (1980) 754-759) em 75 ml de tetrahidrofurano anidro, à temperatura ambiente, subindo deste modo a temperatura de reacção a 60°C. Seguidamente agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Depois da adição gota a gota de cerca de 10 ml de água agita-se novamente d.urante 2 h, seguidamente o precipitado é removido por filtração. 0 filtrado é seco com carbonato de potássio, é concentrado em vácuo e o produto bruto que fica como resíduo na forma de um oleo incolor é sujeito ao tratamento seguinte sem outra purificação.
Rendimento: 16 g n^ 1,4497
Analogamente podem ser também preparados outros produtos de partida necessários.
Exemplo 5
Cloridrato de 5-(5,5,5,5-tetrametil-l,4-tiazino-l,l-dióxido-4-il)-sidnonimina
Este composto é preparado a partir de 18 g de 4-amino-3,3,5,5-tetrametil-l,4-iiazino,l,l-dióxido (preparado de acordo com o exemplo 8 da especificação DE-A-2 351 865) analogamente ao exemplo 3.
Rendimento 6,2 g do cloridrato de 3-(3,3jõjS-tetrametil-l,4-tiazino-l,l-di<5xido-4-il)-sidnonimina com 0 pf 177°C (decomposição)
Exemplo 6
Dicloridrato de 5-(2,2,6,ó-tetrametil^-t-butil-piperazino-1-il)-sidnonimina composto é preparado analogamente ao exemplo 4.
Pf: 110-112°0 (decomposição)
Exemplo 7
Dicloriarato de 3-(2,2,6,6-tetrametil-4-(2-hidroxi-l,l -aiínetil-etil)-piperazino-l-il)-sidnonimina composto é preparado analogamente ao exemplo 4.
Pf i 124-126°C (decomposição)
Exemplo 8
Cloridrato de 3-(2,2,6,6-tetrametil-4-’benzil-piperazino-l_.— imnr~ii· —r~f—^TTTra 1 \nrr»»r~nww ^-tiim-nrmfr*——rrmnii — raim—ii·· —~τητΓ¥ΒίΓ·ιΐι·
-il)-sidnonimina fi
- ^4 0 composto é preparado analogamente ao exemplo 4.
Pf: 15G-158°0 (decomposição).
Exemplo 9
5-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazino-l-il)-N-etoxicarbonil-sidnonimina composto é preparado analogamente ao exemplo 2.
Pf : 9S-99°C (decomposição)
As piperazinas substituídas por 5,5,5,5-tetraalquilo são preparadas por exemplo de acordo coro o processo indicado no exemplo 4e).
Exemplo 1Q
5-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazino-l-il)-N-aoet i1—sidno nimi na composto é preparado analogamente ao exemplo 2.
Pf : 121-123°0 (decomposição)
Sxemnlo 11
5-(2,2,6,6-tetrametil-4-isopropil-piperazino-l-il)-N-benzoil-sidnonimina composto é preparado analogamente ao exemplo 2.
Pf : 155-135°C (decomposição)
Exemplo 12
5-(2,2,0,5-tetrariietil-piperidlno) -N-ciclohexilcarbonil-sidnonitnlna
O composto é preparado analogamente ao exemplo 2.
Pfs 107-108°C (decomposição)
Exemplo 13
3- (3, 3, 5,_5-tetramet.il-morfolino) -N-lsobutiril-sidnonlmina composto é preparado analogamenté ao exemplo 2.
Pf í 88-89°C (decomposição)
Nos exemplos A e Ξ a seguir são descri tos composições farmacêuticas.
Exemplo A cápsulas de gelatina mole contendo 5 mg da substância activa por cápsula:
substância activa mistura de triglicéridos fraccionada de gordura de côco conteúdo da cápsula
Exemplo B por cápsula mg
150 mg 155 mg
Solução injectável contendo 1 mg da substância activa por ml substância activa polietil-^noglicol 400 cloreto de sódio água para injecções ate
| por | ml |
| 1,0 | mg |
| 0,3 | ml |
| 2,7 | mg |
| 1 ml |
Bxemplo C
Bmulsão contendo 3 mg da substância activa por 5 ml ~por 100 ml substância activa 0, 6 g óleo neutro g.b.
carboximetilcelulose de sódio 0,6 g polioxietileno-estearato g.b.
glicerina pura 0.2 a 2.0 g apalatante g.b.
água (desionisada ou destilada) até 100 ml
Exemplo D
Composição rectal contendo 4 mg da subs tância activa por supositório por supositório substância activa 4 mg massa de base para supositórios até 2 g
Exemplo E
Comprimidos contendo 2 mg da substância activa por comprimido por comprimido substância activa 2 mg lactato (finamente moído) 2 mg
| fécula de milho (branca) | 150 mg |
| lactose | 60 mg |
| celulose microcristalina | 50 mg |
| polivinilpirrolidona | 20 mg |
| estearato de magnésio | 2 mg |
| carboxiftetil-amido de sódio | 25 mg |
311 mg
Claims (4)
1 7
R representa hidrogénio ou o radical -COR' ;
jP F __/1 H
R~, R , R , R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;
n representa os números 0, 1 ou 2,
R repre enta alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono: fenilalquilo oom 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo,
Ί
R representa um radncal alifático com 1 a 4 átomos de carbono, que também pode estar substituido por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; um radical cicloalifático com 5 a 7 átomos de carbono, um radical bicicloalifático com 7 a 14 átomos de carbono; um radical tricicloalifático com 7 a 16 átomos de carbono; um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; um radical ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono; um radical alcoxicarbonilo tendo no total 2 a 7 átomos de carbono; um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono; um radicai arilo com 6 a 10 átomos de carbono; monossubstituido dissubstituido, ou trissubstituido por 1 a 5 átomos de haiogéneo e/ou 1 a 3 radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e/ou 1 a 3 radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou 1 ou 2 grupos nitro;
n representa os números 0, 1 ou 2, que compreende ciclizar-se um composto de fórmula geral II
OH,
1 a 3 radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e/ou 1 ou
1 7 R representa hidrogénio ou o radical -COR ;
- 1§ Processo para a preparação de 3-amino
e dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, em que
A representa os radicais -GHg-, -0-, -S(0) -, -R(Rd)- ou uma ligação directa;
2 3
R. P?
\ / - 0
R —- H-GRo-CH
I (II)
RO na qual A, R^-, anteriormente,
- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a.ciclização ter lugar num. dissolvente ou num disper sante, a temperaturas compreen didas entre 0 e 40°0 mas de preferência entre 0 e 20°C, e ser realizada com auxílio de um agente de ciclização que em solução aquosa origina um valor de pH inferior a 3.
Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente 3-aminosidnoniminas substituídas em que R^ representa hidrogénio.
- 4a _
Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem 3-aminosidnoniminas substituídas em que R^, P?, R^ e R^ representam metilo.
Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem 3-aminosinoniminas substituídas em que A representa -CHg-, -0- ou -íi(Rò)-.
30 Β
- 6ã Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente 5-(2,2,6,b-tetrametilpiperidino)-sidnonimina e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
_ 7a _
Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente 0 composto 3-(2,2,o,õ-tetrametil-4-isopropil-p±perazino-l-il)-sidnonimina e os seus sais de adição de ácido farmacolog camente aceitáveis, partieularmente 0 seu dicloridrato.
- 8â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de acordo com a invenção, ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, conjuntamente com substâncias veiculares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente ainda uma ou mais de outras substâncias activas farmacológicas..
A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Pederal Alemã em 24 de Setembro de 1987, sob 0 nS. P 37 32 174.9.
Lisboa, 22 de Setembro de 1988
RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DB
3-AMIUOSIDNOmiNAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM»
Á invenção refere-se a um processo para a preparação de 3-aminosidnoniminas substituidas de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido farmaoologicamente aceitáveis, ea que
A representa os radicais -GU^-, -0-, -8(0) -, -Ν(Κθ)- ou uma ligação directa;
2 grupos nitro;
n representa os números 0, 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula geral II
R' ch9- 0 / \ na qual A, E' , , R^ e R^ anteriormente com obtenção tem os significados indicados de um composto de fórmula Ia εοε,
GH,
-OH (Ia)
HH
Pd que também pode estar presente na forma de um sal de adição de ácido, e eventualmente se isolar a partir do sal de adição de ácido o composto livre, e de no caso de se preparar um composto de fórmula I em que R representa -COR , se adiar c composto de fórmula Ia ou um seu sal de adição de ácido com um agente de acilação capaz de introduzir o radical -GOR^
- 29 e de eventualmente se transformar o composto assim obtido num ε-al de adição de ácido.
2 5 d 5
R , R , Ν', R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;
n representa os números 0, 1 ou 2;
R° representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 2 a 4 átomos de carbono; fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo,
R· representa um radical alifático com 1 a 4 átomos de carbono, que também pode estar substituido por alcoxi com la 5 átomos de carbono; um radical cicloalifático com 5 a 7 átomos de carbono, um radical bicicloalifático com 7 a 14 átomos de carbono; um radical tricicloalifático com 7 a 16 átomos de carbono; um radical alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; um radical ariloxi com 6 a 10 átomos de carbono; um radical alcoxicarbonilo tendo no total 2 a 7 átomos de carbono; um radical arilo com 6 a 10 átomos de carbono; um radical arilo
- 28 *Ύ I * com 6 a 10 átomos de carbono, monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido por 1 a 3 átomos de halogéneo e/ou 1 a 3 radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e/ou
4 5
R e R tem os significados indicados obtenção de um composto de fórmula Ia c o m que também pode estar presente na forma de um sal de adição de ácido, e eventualmente se isolar a partir do sal de adição de ácido o composto livre, e de no caso de se preparar * « um composto de fórmula I em que Rx representa -COR , se aci lar o composto de fórmula Ia ou ura seu sal de adição de áoi do com um agente de acilacão capaz de introduzir o radical 7
-COR , e de eventuaimente se transformar o composto assim obtido num sal de adição de ácido.
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