PT97641A - Processo para a preparacao de 3-aminosidnoniminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de CASSEÍ1A AKTIM-G-ESE1BS0HAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer landstrasse 526, D-6000 Frank-furt am Main 61, República Rede ral Alemã, (inventores: Dr. Karl Schonafinger, Dr. Rudi Beyerle, Dr. Helmut Bobn e Dr. Melitta Just, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAQlO DE 3-AMINOSID-MIMI1AS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS Cd TÊM".

DESCRIÇSO

A presente invenção refere-se a 3-aminosidnonimi-nas substituídas, farmacologicamente activas, de fórmula geral I

(I)

e aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, na qual A representa o radical -S0-, 1 2 ΒΓ representa o radical -CO-íP ou hidrogénio,

Rc representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-al-quilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alco xi com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, um radical fenilo monossubstituido, dis-substituido ou trissubstituido por 1 a 3 átomos de halogéneo e/ou por 1 a 3 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono e/ou por 1 a 3 radicais alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono. A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção e à sua uti lização.

Os radicais alquilo, os radicais alcoxialquilo e os radicais alcoxi podem ter cadeia linear ou ramificada. Is-to e valido também nos casos em que estes radicais ocorrem eo mo substituintes de fenilo.

Os radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono podem ser: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-sobutilo, t-butilo, s-butilo. Os radicais alcoxi com 1 a 4 á-tomos de carbono podem ser por exemplo: metoxi, etoxi, n-pro-poxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi e t-butoxi.

Os radicais alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo podem ser por exemplo: metoxi-raetilo, etoxi-metilo, propoxi-metilo, butoxi-metilo, isobutoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 4-metoxi--butilo, 2-etoxi-etilo, 3-propoxi-propilo, 4-propoxi-butilo, 2-butoxi-etilo, 3-butoxi-propilo, 4-butoxi-butilo, 3-isopropo xi-propilo, 4-isopropoxi-butilo, 2-etoxi-etilo, 2-propoxi-eti lo, 2-isopropoxi-etilo, 2-butoxi-etilo, 2-isobutoxi-etilo, 1- - 2 -

-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 1-propoxi-etilo, 2-metoxi-propi lo, 2-etoxi-propilo, 2-propoxi-propilo, 2-isopropoxi-propilo, 3-metoxi-butilo, 3-etoxi-butilo, 3-propoxi-butilo, 3-isopropo xi-butilo, 3-butoxi-butilo, 3-isobutoxi-butilo, 3-t-butoxi-bu tilo, 2-metoxi-butilo, 2-etoxi-butilo, 2-propoxi-butilo, 2--isopropoxi-butilo, 2-butoxi-butilo e 2-isobutoxi-butilo.

Dos radicais cicloalquilo com 5 a 7 átomos de car bono são preferidos ciclopentilo e ciclohexilo.

Como átomos de halogéneo para o radical fenilo substituído interessam fluor, cloro, bromo e/ou iodo, dos quais são preferidos bromo e cloro. R representa de preferencia alquilo com 1 a ( á-tomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, ou fenilo monossubstituido por cloro, metilo ou metoxi, estan do o radical fenilo monossubstituido de preferência na posição 4 ou 2.

Para R^- é preferido hidrogénio. Os compostos prefje ridos são: N-p-anisoil-3-(3,3-dimetil-perhidro-l-oxo-l,4-tia-zino-4-i1)-sidnonimina, N-etoxicarboni1-3-(3,3-dime ti1-perhi-dro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina e l-pivaloil-3-(3,3--dimetil-perhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina, assim como os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos compostos mencionados, especialmente os seus cloridratos, bem como os sais de adição de ácido farmacologieamente aceita veis, particularmente o cloridrato do composto 3-(3,3-dimetil -perhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina.

Um composto de formula geral I pode ser preparado ciclizando-se um composto de fórmula geral II - 3 - (II)

(II) CH0- CH_ CH- < / 3 -c / ' \ N- — H-CH0-CN \ / 1 2 CH2- -CH2 HO na qual A possui o significado anteriormente mencionado, a um composto de fórmula geral Ia CH, CH, Ί/ 3 0Ho-C / 2 \ N- — H -— — CH \ / 1 i 1 CH2- — ch2 H C=HH \/ 0 e isolando-se o composto assim obtido na forma do sal de adição de ácido, ou no caso de se pretender obter um composto de fórmula I na qual R representa -00R , acilando-se o composto de fórmula Ia ou um seu sal de adição de ácido, com um agente ~ 2 de acilaçao capaz de introduzir o radical -GOR , e isolando- -se o composto assim obtido, ou eventualmente transformando--se o mesmo num sal de adição de ácido farmacologicamente a-ceitável, e isolando-se este sal. A ciclização dos compostos de fórmula II aos compostos de fórmula Ia pode ser realizada num dissolvente, num agente dispersante ou num diluente orgânicos ou inorgânicos apropriados, com adição de um agente de ciclização, normalmen te a temperaturas compreendidas desde -10 ate 40°0, especialmente de 0 a 40°G, mas de preferencia de 0 a 20°G.

Como agentes de ciclização são apropriados todos - 4 -

I i

aqueles que em solução aquosa permitam ajustar um valor de pH inferior a 3, e por conseguinte por exemplo ácidos minerais tais como ácido sulfúrico, ácido azótico ou ácido fosfórico, de preferência ácido clorídrico, mas também ácidos orgânicos fortes, tais como o ácido trifluoracético. A ciclização é nor malmente realizada mediante arrefecimento por gelo.

Utilizam-se do agente de ciclizaçao por exemplo, referido a 1 mo1 do composto de fórmula II, 0,1 a 10 mo1, de preferência 1 a 5 mol. 0 agente de ciclização é normalmente utilizado em excesso. É particularmente cómoda a utilização de ácido clorídrico como agente de ciclização, que normalmente se faz borbulhar no preparado reactivo até à saturação. Numa ciclização obtém-se normalmente o correspondente sal de a-dição de ácido do composto de fórmula Ia.

Sao dissolventes, dispersantes ou diluentes apropriados por exemplo: álcoois, por exemplo os que possuem 1 a 8 átomos de carbono, especialmente os que possuem 1 a 6 átomos de carbono, de preferência os que têm 1 a 4 átomos de car bono, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, n-propa-nol, isobutanol, s-butanol, t-butanol, n-pentanol, isopenta-nol, s-pentanol, t-pentanol, n-hexanol, 2-etilbutanol, 2-etil hexanol, álcool isooetílico, ciclopentanol, ciclohexanol, meti lei cio hexanol (mistura), álcool benzílico; éteres, especial mente os que têm 2 a 8 átomos de carbono na molécula, como por exemplo éter dietílico, éter metil-etílico, éter di-n-pro pílico, éter diisopropílico, éter metil-n-butílico, éter me-til-t-butílico, éter etil-propílico, éter di-butílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter bis- β-meto xietílico; éteres oligoetileno-glicol-dimetílicos, como por _e xemplo éter tetraetilenoglicol-dimetílico ou éter pentaetile-noglicol-dimetílico; ésteres alquílicos de ácidos carboxíli-cos, especialmente os que possuem 2 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo formiato de metilo, de etilo, de butilo ou de isobutilo, acetato de metilo, de etilo, de propi - 5 -

lo, de isopropilo, de butilo, de isobutilo ou de s-butilo, de amilo, de isoamilo, de hexilo, de cielohexilo ou de benzilo, propionato de metilo, de etilo ou de butilo; cetonas, especialmente as que possuem 3 a 10 átomos de carbono na molécula, como por exemplo acetona, metiletilcetona, metil-n-propilceto na-, dietilcetona, 2-hexanona, 3-hexanona, di-n-propilcetona, di-isopropilcetona, di-isobutilcetona, ciclopentanona, ciclo-hexanona, metilciclohexanona, dimetilcielohjexanona, benzofeno na, acetofenona,; hidrocarbonetos alifáticos como por exemplo hexano, heptano, éter de petróleo de baixo ponto de ebulição, benzinas e benzina de ensaio; hidrocarbonetos cicloalifáticos, como por exemplo ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, tetralina, decalina; hidrocarbonetos aromáticos, como por e-xemplo benzeno, tolueno, o-, m- e p-xileno, etilbenzeno; hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos halogenados, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de car bono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, diclorobenzeno; triami-da do ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos, como por exemplo sulfóxido de dimetilo; tetrametilenosulfona; água. Também podem ser utilizadas misturas de diversos dissolventes ou dis-persantes, por exemplo água-metanol ou de preferencia acetato de etilo-metanol. A acilação do composto de fórmula Ia, que também pode estar presenta na forma de um seu sal de adição de ácido, ~ 12

para introdução do radica.1 R =-C0R , pode ser realizada de for ma conhecida por si com um agente de acilação apropriado de fórmula III 0

X-C-R (III) na qual X representa um radical dissociável nucleõfilo.

Na formula III X representa por exemplo, e espe- - 6 -

cialmente, halogénio, de preferência cloro ou bromo; -OH; -0--alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono; -0-arilo, sendo o radical arilo especialmente um radical fenilo que tam bém pode estar substituído uma ou mais vezes por alquilo, especialmente metilo, e/ou nitro, e por exemplo um radical toli 2 ~ lo, dinitrofenilo ou nitrofenilo; -0-0Q-R ; -O-00-0-alquilo, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo, ou o radical de um azol ou benzazol tendo pelo menos 2 átomos de azoto num anel de 5 membros quase aromático, ligado através de um átomo de azoto. A acilação é realizada convenientemente numa fase líquida ou numa fase dispersa líquida, na presença de um dissolvente, dispersante ou diluente inerte, ou num excesso do a gente de acilação, convenientemente mediante agitação.

Na acilação a..relação molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é teoricamen te de 1:1. 0 agente de acilação pode no entanto ser também u tilizado em excesso ou em defeito. Preferivelmente o agente de acilação de fórmula III é utilizado em excesso. Em regra são suficientes excessos até 30% molar, isto é, a relação molar entre o composto de fórmula Ia e o agente de acilação de fórmula III é normalmente de 1:(1 a 1,3)5 de preferência 1:(1 a 1,2). No caso de na reacção de acilação se libertar um ácido , é conveniente a adição de um aceitante de ácido, como por exemplo de um hidróxido de metal alcalino, como por exemplo hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio, de uma amina orgânica terciária como por exemplo piridina ou trietilamina, de um carbonato de metal alcalino ou um bicarbonato de metal alcalino, como por exemplo bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio, ou de um sal de metal alcalino de um ácido orgânico fraco, como por exemplo acetato de sódio. No caso da reacção de acilação podem então ser adicionados catalisadores apro-

priados, como por exemplo 4-diraetilaminopiridina. A acilação em princípio pode ser realizada a temperaturas compreendidas entre -10°G e o ponto de ebulição do dissolvente, dispersante ou diluente utilizado. Em muitos casos a reacção I realizada a temperaturas desde 0 a 5Q°G, espe cialmente de 0 a 30° 0 e de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula III são agentes de acilação e representam, por conseguinte, por exemplo: para X=halo-glnio: halogenetos de ácido ou halogenoformiatos, dos quais são preferidos os cloretos de ácido e os cloroformiatos; para -OH: ácidos carboxílicos; para -O-alquilo e -O-arilo: ésteres, dos quais são preferidos os ésteres de tolilo, de 2,4-dinitrofe nilo ou 4-nitrofeniloj para -0-G0-R: anidridos; para -Q-CQ-O--alquilo: anidridos mistos de ácido earboxílico-ácido carbóni co; ou amidas heterocíclicas ou azolidas, especialmente de H,N*-carbonildiazois, como por exemplo N^H-carbonildiimida-zol, 2,2,-carbonil-ditriazol(l,2,3), l,lf-carbonil-ditriazol-(1,2,4), R,Iít-carbonil-dipirazol, 2,2,-carbonilditriazol (ver por exemplo Η. A. Staab, M. Lucking e B. H. Durr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 e seg., Η. A. Staab e A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1234 e seg.; Η. A. Staab e W. Rohr, "Synthe-sen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)” in ‘'Heuere Metho-den der Praparativen Organischen Ghemie", vol. 7, ?erlag Ghe-mie, 1967, pag. 53 e seg., especialmente as págs 65 a 69). Os agentes de acilação de fórmula III podem ser preparados de harmonia com processos conhecidos por si.

Ho caso da utilização de um ácido carboxílico como agente de acilação é conveniente a adição de um agente de activação que tem por missão aumentar o potencial de acilação do ácido carboxílico ou activá-lo, ou transformar o ácido car boxílico in situ ou, de preferência, imediatamente antes da reacção com o composto de fórmula Ia num derivado reactivo do - 8 -

ácido carboxílico de fórmula III. Gomo agentes de activação deste tipo são apropriados por exemplo: carbodiimidas Μ,ϊί-dis substituídas, especialmente se contiverem pelo menos um radical alquilo secundário ou terciário, como por exemplo diiso-propilcarbodiimida, dicliclohexilcarbodiimida ou N-metil-I1--t-butil-carbodiimida (ver Methodicum Chimicum, Yerlag G·. Thieme, Estugarda, vol. 6, (1974), pag 682/683, e Houben-Weyl, Methoden der Org. Ohemie, vol. 8, (1952), pag. 521/522); deri vados de ácido carbónico, como por exemplo fosgeno, clorofor-miatos, especialmente com 1 a 5 átomos de carbono no radical alquilo (ver por exemplo Tetrahedron letters 24 (1933), 3365 a 3368esteres de ácidos carbónicos, como por exemplo carbo nato de Ε,Ν-dissuccinimido, carbonato de diftalimido, l,lr- f 9 w j -(carbonildioxi)-dibenzo-triazol ou carbonato de di-2-piridilo (ver por exemplo Tetrahedron letters, vol, 25, n- 43, 4943--4946) eventualmente na presença de catalisadores apropriados como por exemplo 4-dimetil-aminopiridina. São ainda apropriados como agente de activação E,Eí-carbonildiazois, como por e xemplo E,Et-carbonil-diimidazol, 2,2,-carbonil-ditriazol(l,2, 3), l,lf-carbonil-ditriazol-(l,2,4), E,Nr-carbonil-dipirazol, 2,2-carbonil-ditetrazol, EjH^-carbonil-benzimidazol ou Π,Ν*--carbonilbenzotriazol (ver por exemplo Η. A, Staab, M, lucking e E. H. Durr, loc. cit; II. A, Staab e A. Mannschreck loc. cit.; H. A. Staab e W. Rohr loc. cit). Gomo N,N,-carbonil-diazol=u-tiliza-se frequentemente o produto comercial N,H*-carbonil-di imidazol. Os outros Hf,H,-carbonilazois são, porem, fáceis de obter a partir do correspondente azol e fosgeno.

Gomo agente de activação para ácidos carboxílicos são ainda apropriados: derivados do ácido oxálico, como por exemplo cloreto de oxalilo (ver por exemplo Patente Britânica 2 139 225) ou E,Nf-oxalil-diazois como por exemplo l,l*-oxalil -di-imidazol, l,l,-oxalil-di-l,2,4-triazol e l,l*-oxalil-di--1,2,3,4-tetrazol (ver por exemplo Shizuaka Murata, Buli.

Ghem. Soc. Jap. 57, 3597-3593 (1984)); anidrido do ácido me-) tiletilfosfínico (ver por exemplo DE-OS 3 101 427); tetraiode - 9 -

to de di-fósforo (Ohem. Lett. 1985» 449); dissulfito de dial-quilo (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); ou outros agentes reac tivos.

Os dissolventes, dispersantes ou diluentes apropriados são por exemplo os que já foram mencionados para a realização da ciclização, e além destes também por exemplo pi ridina e amidas, como por exemplo dimetilformamida. Além da água são preferidos para a acilação dissolventes orgânicos po lares, como por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimeti lo ou piridina. Como misturas de dissolventes são apropriadas por exemplo uma mistura de água e cloreto de metileno.

As 3-amino-sidnoniminas substituídas de fórmula geral I podem formar sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação destes sais de adição de ácido são apropriados ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são apropriados ácidos tais como por exemplo: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidos naftalinodissulfóni-cos especialmente o ácido naftalinodissulfónico-(l,5), os áci dos fosfórico, azótico, sulfúrico, oxálico, láctico, tartári-co, acético, salicílico, benzoico, fórmico, propiónico, pivá-lico, dietilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, málico, sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, as-córbico, isonicotínico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, cítrico ou adípico. Os sais de adição de ácido podem ser preparados de forma habitual por reunião dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluente apropriado.

Os compostos de fórmula Ia na forma livre não são estáveis, e são pelo contrário isolados na, forma dos seus sais de adição de ácido. Ia síntese dos compostos de fórmula Ia ocorrem normalmente os sais de adição de ácido.

Os compostos de partida de fórmula geral II nece_s 10 -

sários podem ser preparados de forma conhecida, por si de harmonia com a síntese de amilonitrilo de Strecker, a partia de compostos de fórmula geral 17 ou dos seus sais de adição de ácido GEL CH, 3

0Ho-0 / A MEL (17) \ / 0H2-CH2 na qual A possui o significado já mencionado anteriormente, por reacção com formaldeído e ácido fluorídrico ou cianeto de sódio num dissolvente ou dispersante apropriado, ou em misturag de dissolventes e dispersantes como por exemplo em água, formando-se em primeiro lugar um composto de fórmula geral 7

(7) que é transformado no composto de fórmula II por nitrozação. A nitrozação e realizada de forma conhecida num dissolvente ou dispersante apropriado, ou em misturas de dissolventes ou dispersantes, por exemplo em água, a temperaturas compreendidas entre -10 e 10oC. 0 ácido azótico e no presente caso produzido normalmente a partir de um nitrito de metal alcalino, por exemplo nitrito de sódio, e ácido clorídrico. É convenien te ajustar a solução aquosa do composto 7 a um valor de pH de 1 ate 3 com ácido clorídrico e adicionar gota a gota o nitri- 11 -

to de metal alcalino na forma de uma solução aquosa à solução, previamente homogeneizada e arrefecida, do composto. *A solução do composto de fórmula II que se forma pode ser submetida directamente à reacção de ciclização. Hormalmente, no entanto, toma-se primeiro o composto nitroso II num dissolvente orgãni co apropriado e realiza-se nele a ciclização ao composto de fórmula Ia, eventualmente depois da adição de_um outro dissol vente.

Os compostos de fórmula geral 17 preparam-se a par tir dos compostos de fórmula geral 71

(71) segundo um processo que compreende a) ou a nitrosação de um composto de fórmula. 71 ao composto de ϊί-nitroso de fórmula 711 e que em seguida é reduzido, preferivelmente com aluminohidreto de lítio: OH, OH, OH, OH. CH2 G \ ch2 — 0 \ I-IO - —> A I-lffi \ / \ / CH2 — — GH2 GH2- -CH2 2 ^ / 3 'v/ GH0- 0 OH o- 0 t (71) (17) (VII) ou . b) transformando-se de forma conhecida por si um composto de 12 -

fórmula VI com cianato de potássio em meio ácido, no derivado de ureia de fórmula VIII, que em seguida, por oxidação com hi poclorito de sÓdio de acordo com a degradação de Hoffmann, é transformado no composto IV:

KICO ->

CH, OH, </ 3 — 0 \ N-CQ-M, / -CH2 (VI)

(VIII) CH2

CH, CH c

HaOCl -> \ 0H2 \ N-HH,/ ch2 (VIII) (IV)

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem também ser preparados fazendo-se reagir um composto de fórmula I no qual A = -S- ou um sal de adição de ácido des_ tes compostos, com uma substancia que liberte oxigénio e even tualmente transformando-se o composto obtido no sal de adição de acido e isolando-se este, ou, no caso de se ter obtido um composto de fórmula Ia e se pretender preparar um composto de fórmula I em que A = -S0- e R = -COR , acilando-se o composto Ia ou um seu sal de adição de ácido com um agente de acila ~ 2 çao capaz de introduzir o radical -COR , e isolando-se o composto assim obtido, ou transformando-o eventualmente num sal . de adição de ácido farmacologicamente aceitável e isolando e_s - 13 -

te último.

Como substâncias que libertam oxigénio apropriadas citam-se por exemplo; peróxido de hidrogénio, peroxoáci-dos, como por exemplo os ácidos perfórmico, peracético, per-benzoico, m-cloroperbenzoico, perftálico, bem como peróxido de diacilo. Também são utilizadas misturas de diversas substâncias que libertam oxigénio. A substância que liberta oxigé nio é normalmente utilizada na quantidade estequiometricamen-te necessária ou num pequeno excesso relativamente a esta quantidade estequiometricamente necessária. Evitam-se grandes excessos porque nessas circunstâncias forma-se a sulfona, isto é, um composto de fórmula I no qual á = -S02-· A reacção pode ser convenientemente realizada num dissolvente ou disper sante apropriado, ou numa mistura de dissolventes e dispersan tes, por exemplo a temperaturas desde 0°G e de preferencia desde a temperatura ambiente, até ao ponto de ebulição do dis solvente ou dispersante ou mistura de dissolventes ou disper-santes. Os dissolventes ou dispersantes apropriados são por e xemplo os éteres já mencionados acima, hidrocarbonetos alifá-ticos, cicloalifáticos e aromáticos, hidrocarbonetos halogena dos tanto alifáticos como aromáticos, água, mas especialmente ácidos carboxílicos inferiores tais como os ácidos fórmico ou acético.

Uma acilação, eventualmente a realizar depois da reacção com a substância que liberta oxigénio, com um agente de acilação capaz de introduzir o radical -COR , é realizada da forma já descrita anteriormente com um agente de acilação de fórmula III. A transformação no sal de adição de ácido, a realizar eventualmente, decorre de forma, conhecida por si como já foi indicado anteriormente.

Os compostos de fórmula I em que A = -S- podem - 14 -

ser preparados analogamente aos compostos de fórmula I nos quais A = -S0- a partir dos compostos de fórmula II nos quais A = -S-.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas, por exemplo propriedades hemodinâmicas, de inibição da função de trombócitos e antitromboticas, especialmente propriedades antitrombóticas das coronárias. Ê particularmente pronunciada a sua acção sobre o sistema cardiovascular. Em comparação com compostos de sidnonimina conhecidos, por exemplo os descritos na Patente Francesa 1 496 056 e os compostos descritos nos e-xemplos da Especificação DE-OS 3 320 210, surpreendentemente possuem uma duração de acção excepcionalmente longa. Por exem pio reduzem a pressão sanguínea tal como a pressão arterial pulmonar e a pressão endodiastólica ventricular esquerda e pr£ movem deste modo um alívio da força contráctil cardíaca no sen tido de uma acção antiangínica, sem provocarem deste modo uma taquicardia reflexa.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente acei táveis podem pois ter aplicação no homem como medicamentos por si sós, em misturas entre si ou na forma de composições farma ceuticas, administrados numa forma para aplicação entérica ou parentérica, e a dose eficaz de pelo menos um composto de fór mula I de acordo com a invenção ou de um seu sal de adição de ácido, como constituinte activo, além de uma ou mais substân cias veiculares ou diluentes farmaceuticamente correntes e inócuos, contém eventualmente um ou vários aditivos.

Os medicamentos podem ser administrados oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos de película, drageias, cápsulas de gelatina duras e moles, microcápsulas, granulados, pós, grânulos grossos, soluções, xaropes, emul- - 15 -

soes, suspensões, aerossois, espumas, pílulas ou pastilhas. A administração também pode ser realizada por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções infectáveis, ou por via percutâ-nea, por exemplo na forma de pomadas, cremes, geles, pastas, aerossois, espumas, pós, tinturas, unguentos, ou os chamados sistemas terapêuticos transcutâneos (1TS).

As composições farmacêuticas podem ser preparadas de forma conhecida por si mediante a utilização de substâncias auxiliares, substâncias veiculares, cargas ou diluentes, tanto orgânicos como inorgânicos, farmaceuticamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, comprimidos de película, drageias e o enchimento granular de cápsulas de gelatina dura pode-se utilizar por exemplo fosfato de cálcio, lactose sorbitol, manitol, amidos, amidos preparados, amidos quimicamente modificados, hidrolisados de amidos, celulose, derivados de celulose e polímeros sintéticos, talco, etc. As substâncias veiculares ou diluentes para cápsulas de gelatina mole e supositórios são por exemplo óleos, ceras, poliois pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Gomo substâncias veiculares ou diluentes para a preparação de soluções ou xaropes prestam-se por exemplo água, poliois, soluções de sacarose, de fructose, degLucose, etc. Gomo substâncias veicula res para a preparação de soluções infectáveis prestam-se por exemplo água, álcoois, glicerina, poliois ou óleos vegetais. Gomo substâncias veiculares ou diluentes para pomadas, cremes e pastas prestam-se por exemplo vaselina natural, vaselina arti fidal, parafinas líquidas e sólidas, gorduras, óleos animais e vegetais naturais ou endurecidos, óleos neutros, ceras, álcoois gordos, polietilenoglicois, ácidos poliacrílicos, geles de sílica, etc.

As composições farmacêuticas podem conter ainda de forma conhecida por si, além da substância activa e dilu-• entes, cargas ou substâncias veiculares, também um ou mais a- 16 -

ditivos ou substâncias auxiliares como por exemplo dispersan-tes, aglutinantes, lubrificantes, lubrificantes sólidos, de-senformantes, humectantes, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, apalatantes ou aromati-zantes, substâncias tampão, e ainda dissolventes ou auxiliares de dissolução, aceleradores de dissolução, agentes antiespu-mantes, agentes de formação de sais, gelificantes, espessan-tes, reguladores de viscosidade, agentes de sorpção, agentes para a produção de um efeito de depósito ou agentes, em parti cular sais, para modificação da pressão osmótica, meios de re vestimento ou antioxidantes, etc. Podem conter também um ou mais compostos de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e ainda, uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente activas.

Estas outras substâncias terapeuticamente activas podem ser por exemplo: bloqueadores de ^-receptores, como por exemplo propranolol, pindolol, metoprolol; vasodilatado-res, como por exemplo carbocromeno; calmantes como por exemplo derivados do ácido barbitúrico, 1,4-benzodiazepina e me-probamato; diuréticos como por exemplo clorotiazida; agentes tonificantes cardíacos, como por exemplo preparados de digita lina; agentes hipotensores sanguíneos como por exemplo hidra-lazina, dihidralazina, prazosina, clonidina, alcaloides de Rauwolfia; agentes que reduzem o nível de ácidos gordos no sangue, como por exemplo benzafibrato, fenofibrato; e agentes para a profilaxia de tromboses, como por exemplo fenoprocoumo na ·

Nas composições farmacêuticas o teor da substância activa ou das substâncias activas de fórmula I pode oscilar dentro de amplos limites e ascende por exemplo a 0,05 até 50% em peso, de preferência 0,05 a 20% em peso. Em formas de composições sólidas tais como drageias, comprimidos, etc, o teor de uma ou mais substâncias activas de fórmula I em muitos casos está compreendido desde 2 a 20% em peso. As formas - 17 -

de composições líquidas, tais como gotas, emulsões ou soluções injectáveis, contêm frequentemente 0,05 a 2% em peso, de preferência 0,05 a 1% em peso, de uma ou mais substancias ac-tivas de fórmula I. 0 conteúdo de uma ou várias substancias activas de fórmula I pode eventualmente estar substituído nas composições farmacêuticas, parcialmente, por exemplo atê 50% em peso, mas de preferência até 5 a 4-0% em peso, por uma ou por várias outras substâncias terapeuticamente activas.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula I de acordo com a invenção ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis como substâncias activas, podem ser administrados ao homem para o combate a, ou o tratamento de doenças do sistema, cardiovascular, por e-xemplo como medicamentos antiMpertensivos em diversas formas de hipertensão sanguínea, no combate ou tratamento de angina de peito, etc. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e em cada caso particular deve ser ajustada às particularidades individuais. Em geràl para uma administração oral e por paciente recomenda-se uma dose diária de cerca de 0,5 a 100 mg, de preferência 1 a 20 mg. ‘lambera no caso de outras formas de aplicação a dose diária, devido à boa ressorção das substancias activas, situa-se entre limites quantitativos semelhantes, isto é, em geral também de 0,5 a 100 mg/paciente. A dose diária é normalmente dividida em várias doses parciais, por exemplo 2 a 4 administrações parcelares. A acção farmacológica dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção foi determinada de harmonia com um método modificado de Godfraind and Kaba (Arch. Int. Pharmaco-dyn. Ther. 196, (Suppl) 35 a 49, 1972) e de Schuman et al (fTaunyn-Schmiedeberg^ Arch. Pharmacol. 289, 409 a 413, 1975)· íío presente caso tiras em espiral da artéria pulmonar da co-• baia, após equilíbrio em solução de tiroide isenta de cálcio, 18 -

são despolarizadas com 40 mmol/litro de potássio. Uma adição de 0,5 mmol/litro de cloreto de cálcio origina então uma eon-tracção. A acção relaxante das substâncias de ensaio é determinada por adição cumulativa em concentrações graduais na razão de 1/2 log10. ^ partir das curvas de concentração-acção (abcissa: -log mol/litro da substância de ensaio, ordenadas: % de inibição da contracção máxima, valor médio de 4 a 6 tiras de artéria) determina-se a concentração da substância de ensaio que inibe de 50% a contracção (=IC^q, mol/litro). A du ração da acção da substância de ensaio é determinada a partir do tempo que é necessário desde a adição da substância de ensaio até se alcançar de novo o valor inicial. Uos quadros a-diante indicam-se os valores assim obtidos:

Valores IC,_q e duração de acção para sidnoniminas de formula

B. R \/ ch2. — 0 \ Ή — — Έ - GH \ / i ; I CH2 CH2 H C=IH * HG1

- 19 -

Composto m ã

R

IC 50 em mol/1 duração de acção em min. 2 3

Η 1 * 10-6

1 * 10"6 270 80 120

No caso do composto nS 1 do quadro trata-se do composto de acordo com a invenção cloridrato de 3-(3,3-dime-til-perhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina.

Quanto ao composto n^ 2 do quadro, trata-se do composto conhecido do exemplo 2 da Patente Prancesa 1 406 056, cloridrato de 3-morfolino-sidnonimina.

No caso do composto n^ 3 do quadro, trata-se do composto cloridrato de 3-(3,3-dimetilmorfoliuno-4-il)-sidnoni mina, do exemplo n2 1 da Especificação 3I&-0S 3 320 210.

Como se depreende do quadro anterior, o composto de acordo com a invenção, para valores I0Kq comparáveis, possui uma duração de acção substancialmente mais longa do que a dos dois compostos de comparação.

Desde que nos exemplos adiante nãa seja indicado 0 contrário, os valores de percentagem referem-se a % em peso.

Exemplo 1 • Cloridrato de 3-(3,3-dimetil-perhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)- 20 -

-sidnonimina a) 2,2-dimetilaziridina 100 g de 2-amino-2-metil-propano-l-ol sao dissolvidos em 200 m.l de água. Seguidamente adiciona-se gota a gota., mediante agitação, uma solução fria de 110 g de ácido sulfúri co concentrado em 200 ml de água e depois a água é eliminada por destilação à pressão normal até se alcançar uma temperatu ra interna de 1Í5°0. Em seguida destila-se em vácuo de trompa de água até uma temperatura do banho de 180°0 e mantém-se o conteúdo do balão nestas condições até se tornar sólido. Em seguida aquece-se de novo sob vácuo de trompa de água a 130°0 durante 1 hora. 0 produto é misturado com uma solução de 100 g de soda cáustica em 200 ml de água, é triturado e deixa-se a repousar uma noite. Elimina-se desta suspensão água por destila Q-ão a pressão normal. Adicionam-se ao resíduo 50 g de KQH sob agitação e agita-se ainda 5 horas. Depois de repouso separa-se a fase superior, mistura-se com 20 g de KQH e deixa-se repousar por uma noite. 0 óleo é decantado, é misturado com 10 g de KOH e destila-se a pressão normal.

Rendimento: 60,3 g. b) Sulfureto de (2-hidroxi-etilo)-(2-amino-metil-propilo) 234 g de 2-mercaptoetanol são dissolvidos em 90 ml de dimetoxietano. A esta solução adicionam-se gota a gota 63,3 g de 2,2-dimetil-aziridina e aquece-se 4 horas a 70°G me diante agitação, concentra-se e destila-se em vácuo de trompa de água. pe.: 141-142°0 (a 20 mbar) pf.j 49-51°C. c) 3»3-dimetil-perhidro-l,4-tiazina

Numa solução de 14,9 g de sulfureto de (2-hidroxi -etil)-(2-amino-2-metil-propilo) (passo b) em 100 ml de dime- 21 -

saturação, mediante agitação, e seguidamente adicionam-se gota a gota 17,9 g de cloreto de tionilo e em seguida agita-se 1 ho ra à temperatura ambiente e depois aquece-se ao refluxo por mais 1 hora. Á solução ó então concentrada em vácuo de trompa de água. 0 resíduo de cloridrato do sulfureto de (2-cloro-eti lo)-(2-araino-2-metil-propilo) separa-se na forma cristalina. 0 cloridrato assim obtido é dissolvido em água, alcaliniza-se com potassa, toma-se em 100 ml de tolueno e a fase aquosa é de novo extraída com 2 x 30 ml de tolueno. As fa ses orgânicas são reunidas, são secas com carbonato de potássio, concentradas e destiladas em vácuo de trompa de água. Rendimento: 8,1 g pe.: 73-75°C (a 20 mbar) d) 4-nitroso-3,3-dimetil-perMdro-l,4-tiazina

Uma mistura de 15,7 g de 3,3-dimetil-perhidro-l,4 -tiazina (passo c) e 60 ml de água gelada são misturados mediante agitação com 12 ml de ácido clorídrico 10 1Ί. Seguida-mente adiciona-se-lhe gota a gota, a 4 a 6 0, uma soluça.0 de 12,4 g de nitrito de sódio em 40 ml de água. Agita-se à tempe ratura ambiente durante 4 horas consecutivamente, alcaliniza--se com carbonato de potássio e extrai-se com acetato de eti-lo. A fase orgânica é seca e concentra,da em vácuo de trompa de água.

Rendimento: 17,5 g pf.: óleo amarelo e) cloridrato de 4-amino-3.3-dimetil-perhidro-l,4-tiazina

Uma solução de 17,2 g de 4-nitroso-3,3-dimetil--perhidro-1,4-tiazina (passo d) em 150 ml de tetrahidrofurano é misturada a 60-65°0 às porções com 4,4 g de aluminohidreto de lítio e seguidamente aquece-se ao refluxo durante 2 horas. A suspensão ó arrefecida e adiciona-se-lhe gota a gota uma s£ lução de 5 ml de água em 50 ml de tetrahidrofurano. Passados . 20 minutas adicionam-se gota a gota 10 ml de soda cáustica a 22 -

27% em peso e deixa-se repousar algumas horas. Seguidamente filtra-se e faz-se precipitar o cloridrato no filtrado previa mente arrefecido.

Rendimento: 12,2 g f) 4-(2-cianoetil-amino)-3,3-dimetil-perhidro-l,4-tiazina A uma. solução previamente arrefecida a -3 até -5° C, de 12,1 g do cloridrato de 4-amino-3,3-dimetil-perhidro--1,4-tiazina (passo e) adiciona-se gota a gota uma solução de 6,1 g de KCR em 30 ml de água. Seguidamente com ácido clorídrico ajusta-se o valor do pH da solução a 7,2 e em seguida a diciona-se formaldeído aquoso a 39% em peso, mantendo-se então o pH entre 6 e 7. Agita-se durante uma noite a uma temperatura que sobe até à temperatura ambiente. A suspensão é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é seca e concentrada.

Rendimento: 9,4 g pf.: óleo. g) cloridrato de 3-(3,3-dimetil-perhidro-lt4-tiazino-4-il)--sidnonimina 9,4 g de 4-(2-cianoetil-amino)-3,3-dimetil-perhi-dro-l,4-tiazina (passo f), 40 ml de acetato de etilo, 40 g de água gelad.a e 5 ml de ácido clorídrico 10 N são arrefecidos a -5°C. ííesta mistura incorporam-se 5,3 g de nitrito de sódio e em seguida agita-se 3 horas à temperatura ambiente. A fase or gânica é separada, é seca, filtra.-se e mediante arrefecimento adicionam-se gota a gota 20 ml de uma solução saturada de HC1 em isopropanol. Ágita-se continuamente uma noite à temperatura, ambiente. 0 sedimento é separado e é recristalizado de isopro panol.

Rendimento: 5,9 g pf.: 172°C (decomposição) h) Cloridrato de 3-(3.5-dimetil-perhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4“ -il)-sidnonimina A solução de 3 g do cloridrato de 3-(3,3-dimetil- - 23 - ^ΠΒΡΒ»

-perhidro-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina (passo g) é misturada à temperatura ambiente e mediante agitação com 1,2 g de uma solução aquosa a 35% de peróxido de hidrogénio, subindo a tem peratura um pouco. 1 mistura é agitada durante 2 horas e é de pois concentrada em vácpo de trompa de água e o resíduo é recristalizado com acetato de etilo.

Rendimento: 2,5 g pf.: 192°Q (decomposição)

Exemplo 2 E-p-anisoil-3-(3.3-dimetilpBrhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)--sidnonimina 3 g do cloridrato de 3-(3,3-dimetil-perhidro-l--oxo-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina (exemplo lh) são dissolvidos em 20 ml de água gelada e adicionam-se-lhes 2 g de hidro-genocarbonato de sódio. Seguidamente adicionam-se gota a gota 2,1 g de cloreto de p-anisoilo dissolvidos em 30 ml de acetato de etilo. Agita-se repetidamente 3 horas, sutindo a temperatu ra até a temperatura ambiente. Seguidamente separam-se as fases, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas são reunidas, são secas e concentradas. 0 produto cristalino obtido é recristalizado em isopropanol.

Rendimento: 1,8 g pf.: 183 a 185°0 (decomposição).

Exemplo 3 N-etoxicarbonil-3-(3.3-dimetil-perhidro-l-oxo-lf4-tiazino-4--il)-sidnonimina 0 composto é obtido analogamente ao exemplo 2 com cloroformiato de etilo (1,8 g) em vez de cloreto de p-anisoilo, e é recristalizado com acetato de isopropilo.

Rendimento: 1,4 g pf.: 13S°0 (decomposição).

Exemplo 4 l-pivaloil-3-(3>3-dimetil-perhidro-l-oxo-l,4~tiazino-4-il)- - 24 -

-sidnonimina 0 composto é obtido analogamente ao exemplo 2 com 2,1 g de cloreto do ácido piválico em vez de cloreto de p-ani soilo e é recristalizado em éter diisopropílico.

Rendimento: 1,3 g p.f.: 110°0 (decomposição).

Hos exemplos A a H adiante são descritas composições farmacêuticas.

Exemplo A

Capsulas de gelatina contendo 5 mg da substancia activa por cápsula: por cápsula substancia activa 5 mg mistura de triglicéridos frac-cionada de gordura de coco 150 mg conteúdo da cápsula 155 mg.

Exemplo B 1 mg de substância activa por ml: por ml 1,0 g 0,3 ml 2,7 mg até 1 ml

Solução injectável contendo substância activa polietilenoglicol 400 cloreto de sódio água para. injecções

Exemplo 0

Emulsão contendo 3 mg da substância activa por 5 ml por 100 ml de emulsão substância activa 0,06 g óleo neutro q.#b. carboximetilcelulose de sodio 0,6 g - 25 -

çL.b. 0,2 a 2,0 g q.b. até 100 ml estearato de polioxietileno glicerina pura apalatante água (desmineralizada ou destilada)

Exemplo D

Medicamento rectal contendo 4 mg da substância activa por supositório por supositório substância activa 4 mg massa de supositorios ate 2 g.

Exemplo E

Comprimidos contendo 2 mg da substância activa por comprimido por comprimido substância activa 2 mg lactose 60 mg fécula de milho 30 mg amido solúvel 4 mg estearato de magnésio 4 mg 100 mg

Exemplo ff

Erageias contendo 1 mg de substância activa por drageia por drageia substância activa 1 mg fécula de milho 100 mg lactose 60 mg fosfato secundário de cálcio 30 mg amido solúvel 3 mg estearato de magnésio 2 mg sílica coloidal 4 JSS. 200 mg - 26 -

Exemplo G· ·*Ν·μΜΜΜ·Ι·ΙΙ···Ι

Para a preparação do conteúdo de cápsulas de gelatina dura prestam-se as seguintes formulações: a) substância activa 10 mg fécula de milho 190 mg 200 mg b) substância activa 40 mg lactose SO mg fécula de milho 80 mg

200 mg

Exemplo H

Podem ser preparadas gotas de acordo com a seguinte formulação (20 mg da substância activa em 1 ml = 20 gotas): substância activa 2,00 g benzoato de metilo 0,07 g benzoato de etilo 0,03 g etanol a 96% 4 ml água desmineralizada até 100 ml.

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Claims (1)

1. REI7INDICÍ CObS - ia - Processo para a preparaçao de 3-aminosidnoniminas substituídas de fórmula geral I

   e dos seus dais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis na qual A representa um radical -S0-, 1 2 * R representa um radical -00-R ou hidrogénio, 2 * R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-al- I quilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, um radical fenilo monossubsti-tuído, dissubstituido ou trissubstituido por 1 a 3 átomos de halogéneo e/ou por 1 a 3 radicais alquilo possuindo cada. um 1 a 4 átomos de carbono e/ou por 1 a. 3 radicais alco xi possuindo cada um 1 8. 4 átomos de carbono, caracterizado por se ciclizar um composto de fórmula geral II A / \ OH, OH, 0H_ CH-^ / 3 C \ N-N-0Ho-0N/ I 0H„ NO (II) 28

   na qual A representa o radical -S0-, com obtenção de um com· posto de fórmula Ia

   (Ia) e por se isolar o composto obtido na forma de sal de adição de ácidos, e ainda por no caso de se pretender obter um com-posto de fórmula I na qual R representa -GOR por se acilar o composto de fórmula Ia, ou um seu sal de adição de ácido, com um agente de acilação capaz de introduzir o radical -GOR , e se isolar o composto assim obtido, ou eventualmente se trans formar o mesmo num sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável, e se isolar este sal. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por a ciclização ser realizada num dissolvente, num a-gente dispersante ou num diluente, a temperaturas compreendidas entre -10°G e +40°C, de preferência entre 0 e 20°G, com auxílio de um agente de ciclização que em solução aquosa permita obter um valor de pH inferior a 3. - 3ã - Processo para a preparação de um composto de fórmula I e dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, tal como foram definidos na reivindicação 1, ca-racterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral • Ib - 29 - CEL CEL 5 CEL-C / 2 \ A N- -1-GE \ / 1 + 1 gh2— — ch2 N C = E-R \ / 0 na qual A representa um radical -S- e ^ 2 R representa hidrogénio ou um radical -OOR representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-al-quilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, um radical fenilo monossubsti-tuído, dissubstituído ou trissubstituído por 1 a 3 átomos de halogéneo e/ou por 1 a 3 radicais alquilo possuindo ca da um 1 a 4 átomos de carbono e/ou por 1 a 3 radicais alco xi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, ou um seu sal de adição de ácido, com um composto que liberte oxigénio, e por eventualmente se transformar o composto obtido num seu sal de adição de ácido e se isolar este, ou por no caso de se ter obtido um composto de formula I na qual A representa -S0- e representa hidrogénio, e se pretender obter um composto de formula I na qual A representa -SG- e 2 2 R representa -OOR , por se acilar o composto obtido ou um seu sal de adição de ácido com um agente de acilação capaz p de introduzir o radical -COR , e por se isolar o composto assim obtido, ou eventualmente se transformar num sal de adj ção de ácido farmacologicamente aceitável e se isolar este sal. - 4§ - Processo para a preparação de 3-aminosidnoniminas substituídas de formula geral I - 30 -

   e dos seus sais de adição de ácido farmac o logicamente aceitáveis, na qual

   A representa o radical -S0-, 1 ? R representa um radical -GO-R , 2 R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi-al-quilo com 1 a, 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, um radical fenilo monossubsti-tuído, dissubstituido ou trissubstituido por 1 a 3 átomos de halogéneo e por 1 a 3 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono e/ou por 1 a 3 radicais alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado por se acilar um composto de formula I na qual R1 representa hidrogénio, ou um sal de adição de ácido do mes

   mo, com um agente de acilação capaz de introduzir o radical 2 -COR , e por se isolar o composto assim obtido, ou por eventualmente se transformar num seu sal de adição de ácido farma cologicamente aceitável e por se isolar este sal. - 5& _ Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem 3-aminosidnoniminas substi-tuídas de formula I na qual representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou um radical fenilo monossubstituido por cloro, metilo ou me . toxi. - 31 - 6- -

   Processo de acordo cora as reivindicações 1 a 4, earacterizado por se obterem os sais farmacologicamente aceitáveis, especialmente o cloridrato, do composto 3-(3,3-dime-til-perhidro-l-oxo-l,4-tiazino-4-il)-sidnonimina. - 7§ - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, earacterizado por se obter nomea.damente o composto H-p-anisoil -3-(3,3-dimetil-perhidro-l-oxo-1,4-tiazino-4-il)-sidnonimina e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, especialmente o seu cloridrato. - Sã - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, earacterizado por se obter nomeadamente o composto IT-etoxicar bonil-3-(3,3-dimetil-perhidro-l-oxo-1,4-tiazino-4-il)-sidnoni mina e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente a-ceitáveis, especialmente o seu cloridrato. - 9« - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, earacterizado por se obter nomeadamente o composto N-pivaloil -3-(3,3-dimetil-perhidro-l-oxo-1,4-tiazino-4-il)-sidnonimina e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, especialmente o seu cloridrato. - 10a - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, earacterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo, numa quantidade de 0,05 a 50% em peso, um composto de - 32 - formula. I, ou um seu sal de adiçao de acido farmacologicamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias veiculares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e eventual mente ainda com uma ou mais de outras substâncias activas far ma.co lógicas. A requerente reivindica’a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 13 de Maio de 1990, sob o n.s P 40 15 236.7. Lisboa, 10 de Maio de 1991

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