JPH03178975A - 置換された３―アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式（１） （式中Ａは残基−３−又は−８０２−、Ｒ’は残基−Ｃ
ＯＲ２又は水素原子 Ｒ２は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、（ＣＩ−０４）アル
コキシ（ＣＩ−Ｃｔ）アルキル基、　（ｃｔ−ｃｔ）ア
ルコキシ基（Ｃ６−Ｃヮ）シクロアルキル基、フェニル
基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜
４のアルコキシ基１〜３個によって千ノジ−又はトリ置
換されたフェニル基を示す。）なる置換された３−アミ
ノシドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に
関する。

更に本発明は本発明による化合物の製造方法及びその使
用方法に関する。

アルキル基、アルコキシアルキル基及びアルコキシ基は
直鎖状又は分枝状であってよい。このことはこれらがフ
ェニル基に対する置換基として存在する場合もいえる。

（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基は２メチル−１エチルｎ−プ
ロピル−１−プロピル−３ｎ−ブチル−５ｉ〜ブチル−
１ｔ−ブチル−及びＳブチル基であってよい。

（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基は、たとえばメトキシエト
キシ−１ｎ−プロボギソー５ｌ−プロポキシｎ−ブトキ
シ−１ｉ−ブトキシ−１Ｓ−ブＩ・キン−及び１ブ トキシ （ＣＩ’Ｃ４）アルコキシ（ＣＩ−Ｃ４）アルギル基は
，たとえばメトキン−メチル−、工ｌ・；トシーメチル
プロポキシーメチル，　ブトキシ−メチル−　１ブ１〜
キシ−メチル、２メトキシ−エチル−、３−メ１−キシ
−プロピル−、４メＩ−キシ−ブチル、２−工トキシ−
エヂ７１／−　、　３−プロポキシ−プロピル　４−プ
ロポキシ−ブチル−、２−ブトキシ−エチル　３−ブト
キシ−プロピル　、４−ブトキシ−ブチル−３−ｉプロ
ポキシ−プロピル−、４】ブｌー！ボキシーブチルー，
２−工Ｉ・キシ−エチル−　２−プ１）ポキシ　エチル
−、２−１−ブロポキシ−エチ刀へ，２フ゛１ーキシエ
チル−、２−ｉ−フ゛トキシ　コニデル−、■ーメＩ・
ニトシエチＪｌ／　−　、　ｌ−エトキシ　コニチル−
　１−ブト１ボキシエチルー，２ーメトキシ−プロピル
　、　２　二ｌ：　ｌ・−トシプロビル、２−プロポキ
シ　プロピル　　２−ｉ−プロボキシ−ブＩコピルー、
３−メトキシ−ブチル−、３エトキシ＝ブチル−、３−
ブ１：Ｉボキシーブチル３〜ｉープロポキン〜ブチル　
、３−シトキシ−ブチル３−ｉ−ブトキシ−ブチル　、
３−ｔ−ブトキシ　ブチル−、２−メトキシ−ブテノ１
ハ，３ーエトキシーフチルー、２−プロポキシ−ブチル
　、２川−プロボキシ−ブチル−、２−ブ１ーキシーブ
チルー１２ーエーブＩ・−１−シーブチル基であってよ
い。

（ｃｓ−ｃ７）　　シクロアルキル基のうら，シクロベ
ンチルー及びシクロアキル基か好ましい。

置換されたフェニル基に対するハロゲン原子として，フ
ルオル−、クロル−、ブロム−及び（又は）ヨード原子
が挙げられ，このうちブロム−及びクロル−原子が好ま
しい。

Ｒ２は好ましくは（Ｃ．−Ｃ４）アルキル基−　（ＣＩ
　Ｃ４）アルコキシ基，フェニル基，又はりじ１ル原子
，メチル基又はメトキシ基によってモノ置換されたフェ
ニル基を意味し．この場合モノ置換されたフェニル基は
２又は４−位が置換されている。

Ｒ１に関して水素原子が特に好ましい。特に好ましい化
合物：　Ｎ−ｐ−アニソイル−３−（３．３−ジメチル
テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）−シドノ
ンイミン及び上記化合物の薬理学的に妥当な酸（−１加
塩，特にヒドロクロリド、並びに薬理学的に妥当な酸付
加塩，特にその化合物のヒドロクロリド；３−（３．３
−ジメチル−１，４−テトラヒドロチアジン１、１−ジ
オキシド−４−イル）−シドノンイミン及び３−（３．
３−ジメチル−テトラヒドロ−１．４−チアジン４−　
イル）−シドノンイミン。

一般式（１）なる化合物は，−数式（ＩＩ）（式中Ａは
上述の意味を有する。） なる化合物を環化して，−数式（ｌａ）なる化合物とな
し，次いで得られた化合物を酸イ」加塩として単離すす
るか又は式（１）なる化合物（Ｒ’・−ＣＯＲ２）を製
造する場合，化合物（Ｉａ）又はそ０ の酸付加塩を残基−Ｃｏｉｌ　２を導入するアシル化剤
でアシル化し、得られた化合物を電離するか又は場合に
より薬理学的に妥当な酸付加塩に変え、これを単離する
ことによって製造することができる。

化合物（ｌ］）の化合物（＋ａ）への環化を、適する有
機−又は無機の溶剤１分散剤又は希釈剤中で環化剤を添
加下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃好ましくは
Ｏ〜２０’Ｃの温度で実施することができる。

環化剤として水性溶液中でｐｌ＋−値を３以下に調整す
るもの、したがってたとえば鉱酸、たとえば硫酸、硝酸
又はリン酸、好ましく吐塩化水素、しかもまた強有機酸
、たとえばｌ・リフルオル酢酸が適当である。環化を通
常氷冷下で実施する。

環化剤を、たとえば式（ＩＩ）なる化合物１モルに対し
て０．１〜１０モル、好ましくは１〜５モルを使用する
。環化剤を１通常過剰に使用する。通常飽和するまで反
応混合物中に導入される環化剤として塩化水素を使用す
るのが、特に好都合である。

環化の際に９通常化合物（Ｉａ）の幻応する酸付加塩■ が得られる。

適する溶剤又は分散剤はたとえばアルコール特にＣ−原
子数１〜８．好ましくはＣ−原子数１へ・６のアルコー
ル、たとえばメタノール、エタノールｌ−及びｎ−プロ
パツール、　ｉ−、ｓ−及びｔ−ブタノールｎ−，ｉ−
、ｓ−、ｔ−ペンタノール、ｎ−ヘキ・リノール２−エ
チルブタノール、２−エチルヘキサノール、イソオクチ
ルアルコール、シクロペンタノール　ンクロヘキサノー
ル、メチルシクロヘキサノール（混合Ｔｈ）　、ベンジ
ルアルコール；エーテル、Ｉｌ！ｌに１分子中にＣ−原
子２〜８個を存するエーテルたとえばジエチルエーテル
、メチル　エチルエーテル、ジ−ｎ−プロピル−エーテ
ル、ジ−イソプロピル−エーテル ル、メチル−ｔ−ブチルエーテル ルエーテル、ジ−ブチル−エーテル、テトラ上１−ロフ
ラン；ｌ，４−ジオキサン、ｌ，２−ジンＩ・キンエタ
ン、ビス−β−メトキシエチル−エーテル；オリゴエチ
レン−グリコール−ジメチル−エーテルたとえばテトラ
グリメ又はペンクグリメ；カルホ２ ン酸アルキルエステル、＊に１分子中にＣ−原子を２〜
１０個有するもの．たとえばギ酸メチル−、エチル−、
−ブヂ刀へ又はーイソブチルニスう一ル　ー）′酸ーメ
チルー、−エチ／ｌへ，ープロピル１ーイソフｌ−。

ビル−、−ブチル−、−イソブチ刀か又は　Ｓ−ブチル
ア兆ル、−イソアミル、−ヘキシル、　シクロへキシル
　又は−ヘンジル−エスヲール１プＩ′１ピオン酸ーメ
チル、−エチル−又は−ブチル　ーｌニスチル；ケトン
、特に１分子中にＣ−原Ｙを３〜１０を固有するもの，
たとえばアセトン、メチルエチルリドン、メチル−！〕
ープロビルゲ１ーン，ンエチルゲ１ン，２−ヘキヅノン
，３＝ヘキザノン，シーｎ−ブＩＪピルケトン、ジ　イ
ソ−プロピルケトン　ジーーｆソブチルケ１−ン，シク
ロペンタノン　ジクロへ・キザノン，メチルシクロヘキ
ザノン，ニメチルノク口ヘキサノン，ヘンシフエノン、
アセＩ・フェノン；脂肪族炭化水素，たとえばー・−）
・リン、−、ブタン＋　低−　及ヒ高ｔＪＩｊ点石油ニ
ーデル、又ベシャルヘンジン及びテストヘンジン；環状
脂肪族炭化水素たとえばシクロベンクン、シクロヘート
リ−ン，メチ３ ルシクロヘキサン，テトラリン、デカリン；芳香族炭化
水素，たとえばヘンゾール、ドルオールｏ−，　ｍ−及
びｐ−キジロール、エチルヘンゾール：ハロゲン化され
た脂肪族又は芳香族炭化水素，たとえばメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四基化炭Ｌ　１，２−ジクロルエタ
ン、クロルヘンゾール　ジクロルヘンゾール；ヘキサメ
ヂルリン酸トリアごト；スルホキシド、たとえばジメチ
ルスルホキシド；テトラメチレンスルホン；水である。

種々の溶剤又は分散剤の混合物も使用することができる
。

たとえば水／メタノール又は好ましくは酢酸エチルエス
テル−メタノールである。

残基Ｒ’．−ＣＯＲ２を導入するための式（Ｉａ）なる
化合物−これは酸付加塩の形で存在することもできる−
のアシル化を，公知方法で式（ＩＩＩ）１ Ｘ　−Ｃ　−Ｒ”　　　　　（ＩＩＩ）（式中Ｘは求核
的に離脱しうる残基である。）なる適当なアシル化剤を
用いて実施することができる。

　４ー 弐（Ｉｎ）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子。

好ましくは−Ｃ１又は−Ｂｒ　；　−ＯＨ；−０−アル
キル特にＣ−原子数１〜５のもの；−０−了り−ル（但
し了り−ル残基は特にフェニル基であり、これはアルキ
ル基、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１−又は
数回置換されていてよい、たとえばトリル−ジニトロフ
ェニル−又はニトロフェニル基である。）、　−０−Ｃ
ｏ−Ｒ２，−０−Ｇｏ−０−アルキル、特にアルキル基
がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５員環が少
なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール又はヘンズア
ゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基である。

アシル化を液状又は液状分散層中で不活性な溶剤９分散
剤又は希釈剤の存在下で又は過剰のアシル化剤中で、好
ましくは攪拌下実施するのが好都合である。

アシル化に於て１式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩＩ）
なるアシル化剤とのモル割合は１：ｌである。しかしア
シル化剤を過剰又は不足で使用することができる。式（
ＩＩＩ）なるアシル化剤を過剰に使用す５ るのが有利である。３０モル％までの過剰が一般に十分
である。すなわち式（Ｉａ）なる化合物と弐（Ｉ［［）
なるアシル化剤とのモル割合は通常１：（１〜１．３）
。

好ましくば１：（１〜１．２）である。アシル化反応で
酸を離脱する場合、酸捕捉剤、たとえば水酸化アルカリ
、たとえば水酸化−ナトリウム、カリウム又は−リチウ
ム、第三有機アミン、たとえばピリジン又はトリエチル
アミン、炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソ
ーダ又は重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアル
カリ塩、たとえば耐酸すトリウムの添加が好ましい。ア
シル化反応に於て適する触媒、たとえば４−ジンチ／ｌ
／−アもノビリジンを添加してもよい。

アシル化を原則的に一１０℃から使用される溶剤分散剤
又は希釈剤の沸点までの温度で行うことができる。多く
の場合１反応を０〜５０°Ｃ５特に０〜３０℃で、好ま
しくは室温で実施する。

式（Ｔｌｌ）なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである：Ｘ−ハロゲンの場合、酸ハ
ロゲ二ド又はハロゲンギ酸エステル、そ６ のうち酸ハロケニト及びクロルギ酸エステルが好ましい
、−０１１の場合カルボン酸；−０−アルキル及び−〇
−アリールの場合エステル、そのうちＩ・リル２．４−
ジニトロ−又は４−二ｌ・ロフェニルエステル基が好ま
しい、　−０−ＣＯ−Ｒ２の場合無水物：　−０−Ｃｏ
−，０アルキルの場合混合されたカルボン酸−炭酸−無
水物；又はヘテロ環状アミド又はアゾリド、特にＮ、Ｎ
’−カルボニルジアゾール、たとえばＮ、Ｎ’−カルボ
ニルシイごダゾール、　２．２’−カルボニル−ジトリ
アゾール（１，２，３）　、　Ｌｌ’−カルポニルージ
ドリアヅール（１，２，４）、　Ｎ、Ｎ’−カルボニル
−ジピラゾール、　２．２’−カルボニル−ジトリアゾ
ール（たとえばｌ（、Ａ、シュタブ（Ｓｔａａｂ）、　
　Ｍ、リューキング（Ｌ’ｊｃｋｉｎｇ）及びＦ、１１
．　Ｄデュール（Ｄｉｉｒｒ）、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ。

□、　（１９６２）、第１２７５頁以下、　Ｈ，Ａ、シ
ュタブ及び八、マンシュレソク（Ｍａｎｎｓｃｈｒｅｃ
ｋ）、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９５＋（１，９６２）、第
１２８４頁以下、１１．Ａ、シュタブ及び直ロール（Ｒ
ｏｈｒ）、　　“製造有機化学の新しい方法”中のへテ
ロ環状アミド（アゾリド）との台底“、第Ｖ巻、ヘミー
出版、　１９６７、第５３頁以下、特に第６５７ 〜６９頁参照）。式（ＩＩＩ）なるアシル化剤は公知方
法で製造することができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合。

次の活性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシ
ル化ポテンシャルを高める又は活性化するあるいはカル
ボン酸をその場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物
との反応直前に式（Ｉ［［）なる反応性カルボン酸誘導
体に変えるという課題を有する。

この様な活性剤はたとえば次のものが適当である：Ｎ、
１１’−ジ置換カルボ置換カルボシイニドが少なくとも
１個の第二又は第三アルキル基を有する場合。

たとえばジイソプロピル−、ジシクロヘキシル又はＮ−
メヂル−Ｎ”−ｔ、ブヂルカルポジイミド（Ｍｅｔｈｏ
ｄｉｃｕｍ　Ｃｈｉｍｉｃｕｍ、　Ｇ、チーメ　（Ｔｈ
ｉｅｍｅ）出版。

シュソツガルト、第６巻、　（１９７４）、第６８２／
６８３頁。

及びボウヘンヴエイル、有機化学の方法、第８　巻。

（１９５２）　、第５２１１５２２頁参照）；炭酸誘導
体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアル
キル基がＣ−原子数１〜５のもの（たとえばテトラヘド
ロンレター２Ａ（１，９８３）　、　３３６５〜３３６
８参照）；炭酸８ エステル、たとえばＮ、Ｎ”　シシクシンイミ［−力ル
ボナーロ　シフクルイミ１−　カルホナート、１１゛−
（カルボニルジオ−１：ソ）　；；ヘンヅトリアゾール
又はジー２−　ビリジルー力ルホナート　（たとえはう
−トラへ１：ロンレター、第２５ｉ、　Ｎｏ、　４３．
４９４３−４９４６参照）、場合により適当な触媒、た
とえば４シメチルア２ノビリシンの存Ｙ「下乙こ使用す
る。更に活性剤としてＮ、Ｎ’−カルホールシアゾール
、たとえばＮ、　Ｎ’−カルボニル　ジイミダゾール　
２２カルポニルージトリアヅ・−ル（１，２，３）、　
１．１’−カルホニルーシトリアゾール（１，２，４）
、　Ｎ　Ｎ’−カルホＪ月ハシビラ゛ゾール、２１２′
−カルホニル　ジデト−ラゾール、　Ｎ、Ｎ’−カルホ
ニルーヘンス・イミダール又はＮ、Ｎ”−カルホニルベ
ンズトリアヅールが適する（たとえば］１、＾、　５ｔ
ａａｂ、　Ｍ、Ｌｔｉｃｋｉｎｇ及びＦ、Ｉｌ、Ｄ’１
．ｉｒｒ上記に引用、１（、＾、　３ｔ、ａａｂ及びＭ
、　Ｍａｎｎｓｃ＋＋ｒｅｃｋ　Ｊ二記に引用；　ｌＪ
、５ｔａａｂ及びＷ、Ｒｏｈｒ上記に引用参照）。

Ｎ、Ｎ’−カルホニルージアゾールとしてしばしば市販
のＮ、　Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを使用する
。しかし他のＮ、Ｎ’−カルボニル）′ゾールとくの９ 都度アゾールとホスゲンから同様ｌに容易ｔこ入ドｊる
ことかできる。

更にカルホン酸に幻する活性剤とし、て次のもθ）か適
当である・シュウ酸の誘男体、たとｉ＋ｑオー１−ザＩ
Ｊルクｌ：ｌ　ＩＪ　Ｆ　（たとえば英国肪許第２，１
３９，２２５号明細書参照）又はＮ、Ｎ“−オキザリル
　シアノ′ル、たとえば１，１゛−オキザリルジー　イ
ニミダヅール１．１′−オキザリルシー１．２．４−　
　）リアヅーノ！・及び１１゛−オキザリルジー１２．
３．４−う−トラゾール（たとえばシズアカ　ムラタ、
　ＩＩＬＩＩｌ、　ｌ：：ｈｅｍ、　５ａｃＪａｐ、５
７．３５９７−３５９８（１９８４））；プｎ（水メチ
ルエチルホスフィン酸（）−イツ特許公開第３１０１．
１２７号公報参照）ニジホスホルテトラヨーダイ！’（
Ｃｈｅｍ、　Ｌ、ｅｔｔｊ−牙邦５．４４９）；　ジア
ルキルジスルフ、（ソｈ　（＋ｎｄｉａｎ、１．　Ｃｈ
ｅｍ、２Ｌ　２５９（１９８２））；又は他の反１６性
試剤。

適する溶剤１分散剤又は希釈剤はたとえば環化を実施す
るために挙げられたもの、更にまたたとえばピリジン及
びアミド、たとえばジメチルポルムア兆ドである。水の
他にアシル化のため？５こ、極性有機溶剤、たとえばジ
メチルホル１、アミド、ン７０ メチルスルホキシド又ＩＡピリジンが好ましい。レジ剤
混合物、たとえば水とノチレンクロリ１との混合物も適
する。

置換された一般式（＋）なる３−アミンジＩ・ンイ主ン
は無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。この
様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適当で
ある。薬理学曲番こ妥当な酸付加塩の形成に適する酸は
たとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、・ノー
フタリンジスルホン駁特にナフタリンジスルホン酸（１
、５）　、リン酸、ｒＩｉ’ｉ　ｎ硫酸、シュウ酸、　
ＩＬ酸１酒石酸、酢酸、→ノリナル酸、安、１２、香酸
、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸ジエチル５１−酸、
マロン酸、二］ハク酸、ピノリン酸フマール酸、マｌメ
イン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フコ−ニルプロピ
オン酸、クルコン酸、アスコルビン酸、イソニニ！チン
酸　メタンスルホン酸ｐ４ルオールスルホン酸、クエン
酸又はアンピン酸。酸イ」力１１塩を常法で成分を９了
ｒＥ　Ｌ、　＜　ｌ；Ｉ適する溶剤又は希釈剤中（−祐
にと７−ζ製造ず２）ことがＣきる。

１ 式（ｌａ）なる化合物は遊離の形で不安定であるので、
その酸イ」加塩の形で単離する。式（１ａ）なる化合物
の台底で２通常酸（ｊ加塩が生し５る。

−数式（ｎ）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の方
法でシュドレッカーのア旦ノニトリル台底に従って一般
式（ＴＶ） （式中Ａは上述の意味を有する。） なる化合物又はその酸イ」加塩からホルムアルデヒドと
青酸又はシアン化ナトリウｌ、とを適当な溶剤又は分散
剤、又は溶剤又は分散剤混合物、たとえば水中で反応さ
せて製造することができる。この場合−数式（Ｖ） ２ なる化合物が先ず生しる。次いでこれをニトロソ化して
化合物（＋１）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当
な溶剤又は分散剤、又は溶剤又は分散剤混合物、たとえ
ば水中で一１０〜１０°Ｃの温度で実施する。その際亜
硝酸を常法で亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝酸す
トリウム、及び塩酸から収得する。化合物（Ｖ）の水性
溶液を塩酸で１〜３のｐＨ−値に調整し、亜硝酸アルカ
リ金属塩を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却された化合
物の溶液に滴下するのが有利である。その際得られた化
合物（ｎ）の溶液を直ちに環化反応することができる。

しかし常法て二１・［１ソ化合物（ＩＩ）を先ず適当な
有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合によりその他の
溶剤の添加後環化して一般式（Ｔａ）なる化合物となす
のが適している。

一般式（ＩＶ）なる化合物を、−数式（Ｖｌ）３ なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる： ａ）弐（ＶＩ）なる化合物を二トロフ化してＮ−ニトロ
ソ化合物（■）となし３次いでリチウｌ、アルミニウム
ヒドリドで還元するのが好ましい；（■） （ＩＶ） 又は公知方法で ｂ）弐（Ｖｌ）なる化合物をシアン化カリウムで酸性媒
体中で尿素誘導体（■）に変え１次いでこれを次亜塩素
酸ナトリウムでホフマン−分解に従って化合物（ＩＶ）
に変える： ４ （ＶＩ） （■） （■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（■）化合物３，３−ジメチル−テトラヒドロ−１，４
−アジン（式（Ｖｌ）に於てＡ＝−５−）を、２，２−
ジメチルアジリジン（２−ア旦ノー２−メチループロパ
ン−■−オールから水離脱によって製造することができ
る）とメルカプトエタノールとの反応によって製造する
ことができる。この際先ず（２−ヒドロキシ−エチル）
−（２−ア旦ノー２−メチループロピル）−スルフィド
を生しる。この化合物に於てヒドロキシル基をクロル化
、たとえばチオニルクロリドでクロル化　５− して、ずなわちクロル原子で置き代えて１次いで得られ
た化合物を塩基の作用によって環化する。

化合物４−アごノー３，３−ジメチル−（，４−テトラ
ヒドロチアジン−１，１−ジオキシド（式（ＩＶ）に於
てＡ・−３Ｏ□−）は、公知である　（薬剤研究幽、　
（１９７２）１５６８）。これは次の様に製造すること
ができる：モノチオエチレングリコール及び２，２−ジ
メチルオキシランを、触媒量の水酸化アルカリの存在下
に高められた温度で（２−ヒドロキシ−２−メヂルブロ
ビル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルフィドとな
し、これをＨ，０２で対応する　（２−ヒドロキシ−２
メチルプロピル〉−（３−ヒドロキシ−エチル）−スル
ホンに変え、脱水剤、たとえば硫酸水素カリウムの存在
下に環化して、弐（Ｉχ）なる２、２−ジメチル１．４
−オキザヂアン−４，４ジオキシドとなず６ この化合物をヒドラジンヒトラードと反応させて化合物
（ＩＶ）　（Ａ−３ｏ□−）となすことができる　（薬
剤研究、上記引用文中、及び後記例Ｔａ参照）。

本発明による式（１）なる化合物（Ａ＝−５ｏ□−）を
次の様に製造することができる二本発明による式（１）
なる化合物（Ａ＝−３−）又は式（１）なる化合物（Ａ
＝−３０２−）又はその化合物の酸（−１加塩を、酸素
供与物質と反応さセ、得られた化合物を場合により酸付
加塩に変え、単離する。あるいは弐Ｎ）なる化合物（Ａ
・−３０２−及びＲ’＝ｌ＋）が得られる及び式（＋）
なる化合物（Ａ−５Ｏ，−及びＲ２，−ＣＯＲ２）を製
造しなければならない場合、得られた化合物又はその酸
付加塩を残基−ＣＯＲ２を導入するアシル化剤でアシル
化し、得られた化合物をｊｆｊ　離し又は場合により薬
理学的に妥当な酸付加塩に変え、これをＯ１離する。適
する酸素供与物質として、たとえば次のものが挙げられ
る：過酸化水素、ペルオキソ酸たとえば過ギ酸、過酢酸
、過安息香酸２ｍ−クロル過安息香酸、過フタル酸、並
びにジアシルパーオキシド。種々の酸素供与物質の混合
物も使用する７ ことができる。酸素供与物質を、少なくとも化学量論」
二必要な量で使用する。反応を、適する溶又は分散剤又
は溶−又は分散剤混合物を０℃の温度で、好ましくは室
温ないし溶　又は分散剤又は溶−又は分散剤混合物の沸
点の温度で実施することができる。適する溶−又は分散
剤は、たとえばすでに挙げたエーテル、脂肪族、環状脂
肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族及び芳香族
炭化水素、水、特にしかも低級カルボン酸、たとえばギ
酸又は酢酸である。

酸素供与剤との反応の後に所望の場合に実施することが
できる。残基−ＣＯＲ２を導入するアシル化剤とのアシ
ル化を、すでに述べた方法で式（Ｉ［ｌ）なるアシル化
剤で実施する。

所望の場合に行われうる。酸付加塩への移行を前述の、
公知方法で実施する。

式（１）なる化合物（八・−８Ｏ□−）を２式（Ｉ）な
る化合物（八−８−）と同様に式（ｎ）なる化合物（Ａ
・−３Ｏ□−）から製造することができる。

−ｉ式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥８ 当な酸付加塩は価値ある薬理学的、たとえば血流力学的
、血小板機能阻害及び抗血栓症の、特に冠状−抗血栓症
の性質を有する。特にその作用は心臓−循環系に際立っ
ている。公知の、３−位が置換された構造上類似のシド
ノンイミン化合物、たとえばフランス特許公開第１４９
６０５６号明細書のもの及び先のドイツ特許出願第３８
２０２１０．７℃明細書の化合物と比較した場合より驚
くべきことに非常に長い時間にわたって作用する。これ
はたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び左心室最
終心拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心機能の色画の
助けとなる。その場合反則性頻脈を刺激しない。

式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩
はしたがって人に薬剤として単独に、相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として
少なくとも１個の式（１）なる化合物又はその酸付加塩
の有効薬用量を通常の薬学的に申し分のない担体及び又
は希釈剤及び場合により１又は数種の添加物と共に含有
９ する。

薬剤をたとえば錠剤、フィルム錠剤、糖衣丸。

硬及び軟ゼラチンカプセル、マイクロカプセル顆粒、　
粉末、ペレット、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸
濁液又はエアゾール、ホーミング乳剤又はバスチルの形
で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、た
とえば坐剤の形で。

又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、
たとえば軟膏、クリーム、ゲル、ペーストエアゾール、
ホーミング、散薬、リニメント剤又はいわゆるトランス
ダーマール治療系（ＴＴＳ）の形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機の助剤、担体物質、充填物質又は希釈物質を使用す
ることができる。九剤１錠剤、フィルム錠剤、糖衣丸の
製造に及び硬ゼラチンカプセルの製造及びベレット−又
は顆粒充填にあたりたとえばリン酸カルシウム、乳糖、
ソルビトールマンニトール、でんぷん、調製でんぷん、
化学的に化工されたでんぷん、でんぷん加水分解物、セ
ル０ ロース、セルロース誘導体１舎或ポリマー、クルク等々
を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤
に対する担体−又は希釈物質は脂質ロウ、半固形の及び
液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及び
シロップの製造に対する担体−又は希釈物質はたとえば
水、ポリオル；ショ糖、転化糖、ブドウ拗等々の溶液が
適当である。注射溶液の製造に対する担体物質はたとえ
ば水、アルコール、グリセリン、ポリオール植物油等々
が適当である。軟膏、クリーム及びペーストに対する担
体−又は希釈物質として、たとえば天然ワセリン、合成
ワセリン、濃−及び希液状パラフィン、脂肪、天然又は
硬化植物　及び動物−泊、天然油、ロウ、ロウアルコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、シリコ
ンゲル等々が通ずる。

薬学的調製物は有効−１希釈−１充填−又は担体物質の
他に更にｌ又は数種の添加物質又は助剤たとえば砕解剤
、結合剤、滑剤、塗擦剤、離型剤湿潤剤、安定剤、乳化
剤、保存剤、甘味料１着色１ 料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体
、溶解促進剤、起泡阻止剤、塩形成剤、ゲル形成剤、増
粘剤、流動調節剤、収着剤、蓄積効果を生しるための剤
、特に塩、浸透圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防
止剤を含有することができる。この調製物ば２−又は数
種の弐（１）なる化合物及び（又は）その薬理学的に妥
当な酸付加塩及び更に１又は数種のその他の治療」二有
効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール。

ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえば
カルボクロメン；鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導
体、Ｉ、４−ヘンゾジアゼビン及びメブロパメ−１・；
利尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジ
ギタリス調製物；血圧降下剤たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、プラゾシン；クロニジン、ラウオルフィ
アーアルカｌコイド；血液中の脂肪酸含有を降下させる
剤、たとえばベンザフィブラート　フエノフィブラ−１
・：血２ 栓予防のための剤、たとえばフエンプロコウモンである
。

薬学的調製物中で１又は数個の式（１）なる有効物質の
含有量は、広い範囲内を変動することができ、たとえば
０．０５〜５０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量
％である。固体の投薬形、たとえば糖衣丸９錠剤等々中
で１又は数種の式（１）なる有効物質の含有量は、多く
の場合２〜２０重量％である。

液状投薬形、たとえば滴剤、エマルション及び注射溶液
は、しばしば１又は数種の式（＋）なる有効物質０．０
５〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％を含有す
る。１又は数種の式（Ｉ）なる有効物質の含有量は、場
合により薬学的調製物中で一部が、たとえば５０重量％
が、好ましくは５〜４０重量％が他の治療上有効な物質
１又は数種に替えられていてよい。

式（＋）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは弐（１）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有するーは
人に心臓血管系疾患の克３ 服又は予防に於いて使用することができる。これはたと
えば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に於て、
狭心症等の克服又は予防に使用することができる。薬用
量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合
に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経口投
与で一日薬用量約０−５〜１００ｍｇ　、好ましくは１
〜２０ｍｇが適切である。他の投与形態の場合−目薬用
量は有効物質の良好な吸収のゆえに類似の量範囲で７す
なわち一般に同様に０．５〜１００ｍｇ／人である。−
目薬用量は一般に数回、たとえば２ないし４回の投与に
分＆Ｊる。

式（］）なる化合物の薬理学的作用を、ゴソトフライン
ド（Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ）及びカバ（Ｋａｂａ）の変法
（八ｒｃｈ、　　　Ｔｎｔ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、　　Ｔｈｅｒ、１９６＋　　　（Ｓｕｐｐｌ）３５
−４９．１９７２）及びシューマン（Ｓｃｈｕｍａｎ）
等の変法（Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’
ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２８９４０９〜
４１８．１９７５）に従って測定する。その際モルモッ
トの肺動脈のらせん状細片を均衡化した後。

カリウム４０ミリモル／ｌを有するカルシウム不含４ タイロード溶液中で脱分極する。次いでＣａＣ１Ｏ，５
ミリモル／Ｃを添加して収縮が生じる。試験物質の弛緩
作用を１／２　ｌｏｇ　１０の段階的濃度で累積的に添
加して測定する。濃度作用曲線（横軸：１ｏｇモル／Ｉ
ｌ緩衝物質、縦軸二％最大収縮の阻害率、４〜６個の■
■管細片の平均値）から緩衝物質の濃度を決定する。こ
の濃度は収縮をほぼ５０％阻害する（・ＩＣ５ｏ１モル
／ｆ）。試験物質の作用時間は、試験物質の添加後必要
な時間から出発値に再び達するまでを示す。次表中に得
られた値を記載する。

次式のシドノンイミンに関するＩＣ，。−値及び作用時
間 ＼　１ ５ 化合物Ｎｏ。

ＲＩＣ６゜ （ｍｏｌ／Ｉ） 作用時間 ■Ｏ□Ｓ、　　　　　Ｃ１ｈ　　　６・１Ｏ−６２４０
２Ｓ＜Ｃ１１３２・１ｏ−６２ｏ。

３　　　０′ＩＩ　　　　１−１０−”　　　　８０＼ ４　　　０／ＣＨ：＋　　　１１０−６１２０表の化合
物Ｎｏ、］は、特に好ましい本発明による化合物３−（
３，３−ジメチル−１，４テトラヒドロチアジン−１，
１−ジオキシド−４−イル）−シドノンイミンヒドロク
ロリドである。

表の化合物Ｎｏ、２は５例５からの好ましい化合物であ
る。

表の化合物Ｎｏ、３は、フランス特許第１４０６０５６
号明細書の例２から公知の化合物３−モルホリノ−シド
ノンイもンーヒドロクロリドである。

表の化合物Ｎｏ、４は、先願のドイツ特許出願第３８２
０２１０．７号明細書の化合物３−（３，３−ジメチル
モルホリン−４−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロ
６ リドである。

前記表から明らかな様に９本発明による化合物は同等の
ＩＣ５ｏ−値で２つの比較化合物に比して著しく作用時
間を有する。

濃度６・１０−６で化合物の作用時間を測定する場合９
次の記載する値が得られる： 代入　Ｎｏ、　　　　作用　　（） ２４０ ２２０ ３　　　　　　　　１００ １４０ この値から１本発明による化合物が同一投薬量でも比較
化合物に比して著しく長い作用時間を有する。

下記例中で他に明記しない限りパーセント記載は重量％
である。

例１ ３−（３，３〜ジメチル−１，４−テトラヒドロチアジ
ン１．１−ジオキシド−４−イル）−シドノンイミン−
ヒドロクロリド ７ ａ）４−ア健ノー３，３−ジメチル−１，４−テトラヒ
ドロチアジン−１，１−ジオキシド−ヒドロジェンスル
ファート 式（ＩＸ） なる２、２−ジメチル−１，４−オキサチアン−４４ジ
オキシド５７ｇ、ヒドラジンヒトラード４５．５ｇ及び
水６５０−から成る混合物を、６時間オートクレーブ中
で１８０℃に加熱する。放冷後、混合物を回転蒸発器で
蒸発し、残留物を可能な限り少量の水中に溶解し、５０
％硫酸で酸性に調整し、０℃で攪拌する。沈殿を吸引濾
取し、エタノールで洗滌し、乾燥する。

収量：２５ｇ　　　融点２０６℃　（分解）ｂ）４−シ
アンメチルアミノ−３，３−ジメチル１４テトラヒドロ
デアジン−１，１−ジオキシド８ 水３００７１１！中に４−アミノ−３，３−ジメチル１
．／ｌ−テトラヒトｌ、１チアジン−１，１−ジ第４−
シトーヒト＋’ｌジエンスルファ−１・（工程ａ）２６
　ｇを有する溶液を５゛Ｃに冷却し、シアン化カリウム
７．８ｇを加える。ソーダ溶液の添加によって、　７〜
７．５のｐｌ＋を調整し３９％ホル゛７リン溶液７．７
ｇを加える。次いで混合物を室温で６時間攪拌する。こ
の際ｐｉ＋を少量の塩酸又はソーダ溶液の添加によって
７で保つ。生成物を、酢酸−エチルエステルで２回振出
して分離し乾燥し、溶剤の蒸発後に油状物として残存す
る。

これは短時間後硬化する。

収量：１５ｇ　　　　融点　８４〜８５゛ＣＣ）３−（
３，３−ジメチル−ｌ、４−テトラヒドロチアジン−１
，１−ジオキシド−４−イル）シトノンイミン−ヒド口
クロリド ４−シアンメチルアミノ−３，３−ジメチル−１，４−
テトラヒドロチアジン−Ｌｌ−ジオキシド　（工程ｂ）
１４ｇ、氷水２００ｍｆｆ、　ＩＯＮ塩酸Ｉ　Ｑ　ｍＲ
及び酢酸エチルエステル２００ｍ＃から成る混合物に、
冷却及び窒素下に亜硝酸すトリウム６．８ｇを加え、室
温で１時間９ 更に攪拌する。有機相を分離し、乾燥し、０℃で２５％
イソプロパツール性塩酸３０−を加える。１５時間後水
流ポンプ減圧で蒸発させ、ｌ［ｌＩ酸エチルエステル５
００　ｄと共に煮沸する。放冷後、吸引濾取し固体を乾
燥する。

収量：　５．５ｇ　　　　融点２２０’Ｃ（分Ｍ）分−
梶 Ｃａ１ｌ＋５ＣＩＮ４０ａＳ ＣＨＮ　　　　Ｏ 計算値　　３４．０　５．３　１９．８　１７．０測定
値　　３３．７　５．４　２０．０　１６．７この工程
で必要な出発化合物（ＩＸ）を次の様に製造することが
できる（薬剤研究　上記引用文中参照）： エタノール１モル中にＫＯＩ＋　１モルを溶解し、２メ
ル力プトエタノール１モルを加える。この溶液に６０分
以内で及び冷却下に２，２−ジメチルオキシラン１モル
を滴下する。次いで中和し、濾去し、蒸発し、減圧蒸留
する。０．１９９　ミリバールで沸点９３°Ｃの（２−
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−（２４〇− ヒドロキシコニチル）−スルフィドが得られる。

得られたスルフィドに０．５重量％リン酸を加えその後
スルフィドを３０％Ｈ２Ｏ２の滴下によって酸化し　　
（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−（２ヒド
ロキシエチル）−スルホンとなす。このスルホンが、蒸
発後蒸留不可能な油状物として得られる。

（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−スルホン３２ｇ及びＫＨ５０４５
ｇから成る混合物を、１２０℃に加熱し、環化の終了後
冷却し、濾去し、水酸化カリウムで中和し、再び濾去し
、蒸発し、　０．５３２　Ｓリバールで減圧蒸留する。

２．２−ジメチル−１，４−オキシチアン−４，４−ジ
オキシドは、この圧力で１００−１０２°Ｃの沸点を有
する。融点二８３°Ｃ 例２ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，３−ジメチル−１
，４−テトラヒドロ−チアジン−１，１−ジオキシド−
４−イル）シドノンイミン 水２〇−中に３−（３，３−ジメチル−１，４−テトラ
ヒドロ−チアジン−１，１−ジオキシド−４−イル）−
シドノ１ ンイξンーヒドロクロリド（例ＩＮ、５ｇを有する。

０〜５℃に冷却された溶液に、、　Ｎａ１ｌＣＯ３１，
Ｉｌｇ及びメチレンクロリド２０ｒｄ中にクロルギ酸エ
チルエステル０．６５ｇを有する溶液を加え、ガス発生
の終了まで室温にまで上昇する温度で攪拌する。有機相
を分離し、乾燥し、水流ポンプ減圧で蒸発し、残留物を
酢酸エチルエステルから再結晶する。

収量：　０．８２ｇ　　融点１８８−１９０°Ｃ公梶 ＣＩ＋旧８Ｎ４０ＳＳ ＩＮＯ 計算値　　４１．５　　５．７　　１７．６　　２５．
２測定値　　４１．５　　５．６　　１７，８　　２４
．９例３ Ｎ−ｐ−アニソイル−３−（３，３−ジメチル−１，４
−テトラヒドローチアジン−１，１−ジオキシド−４−
イル）−シドノンイミンが３例２と同様にクロルギ酸エ
チルエステルの代りにｐ−アニソイルクロリドを用いて
得られる。

融点＝１７８〜１８０℃ ２ 公捉 Ｃｌ６１１２ＯＮ４０５Ｓ ＣＩＩ　　　　　　　Ｎ　　　　　　Ｏ計算値　　５０
．５　　５．３　　１４．７　２］、、１測定値　　５
０．２　　５．４　　１５．０　２０．８例４ Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−３−（３，３−ジメチ
ル１．４−テトラヒドロ−チアジン−１，１−ジオキシ
ド４−イル〉−シドノンイミン この化合物が例２と同様にクロルギ酸エヂルエステルの
代りにシクロヘキザンカルボン酸クロリドを用いて得ら
れる。

融点二　１５０〜１５１℃ 発掘 Ｃ＋　５Ｈ２４Ｎ４０４Ｓ ＨＮＯ 計算値　　５０．６　　６．７　　１５．７　　１８．
０測定値　　５０．５　　６．５　　１５．８　　１８
．０例５ ３−（３，３−ジメチル−テトラヒドロ−１，４−チア
ジン３ ４−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリドａ）２．
２−ジメチルアジリジン ２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール１００
ｇを水２０〇−中に溶解する。次いで水２００ｍ１中に
濃硫酸１１０ｇを有する冷溶液を攪拌下に滴下し、その
後１１５’ｃの内部温度に達するまで水を常圧で留去す
る。次いで水流ポンプ減圧で１８０’ｃの浴温度まで更
に蒸留し、フラスコ内容物をこの条件下にこれが固まる
まで保つ。次いで水流ポンプ減圧で及び１８０’Ｃで更
に１時間加熱する。

生成物に、氷２０〇−中にＮａＯＨ１００ｇを有する溶
液を加え、粉砕し、−晩放置する。懸濁液から常圧下に
水を留去する。残留物にＫＯＩＩ　５０＋；を攪拌下に
加え、３時間攪拌する。放置後、」二層を分離しＫＯｔ
ｌ　２０ｇを加え、−晩放置する。油状物をデカンテー
ションで取り、　ＫＯＩＩ　１０ｇを加え、常圧下に蒸
留する。収量：　６０．３ｇ ｂ）（２−ヒｌロキシーエチル）−（２−アミノ−２−
メチル−プロピル）−スルフィト ２−メルカプトエタノール２３４ｇを、ジンチトキシ４ エタン９０ｍｆ中に）容解する。このン容液に、２，２
−ジメチルアジリジン６３．３ｇを滴下し、４時間７０
°Ｃで攪拌し、葎発し、水流ポンプ減圧で蒸留する。

沸点：　　１４１−１４２°Ｃ（２０ξリハールで）融
点：４９−５１°Ｃ ｃ）３．３−ジメチル　テトラヒト１コ１，４−チアジ
ンジントキシエタンｌｏｏｍｆｆ中に（２−ヒトロ二ト
ンエチル）（２−アミノ−２メチループ「Ｊピル）−ス
ルフィド１４．９ｇを有する溶液に、攪拌下で飽和する
まで塩化水素を導入し１次いで千オニルクロリド１７、
！ｌ１ｇを滴下し１次いで１時間室温で更に攪拌しその
後１時間還流加熱する。次いて）容液を水流ポンプ減圧
で華発する。残留物（２−りｌ］ルーエチル）（２−ア
ミノ−２メチループ［１ピル）−スルフィトヒドロクロ
リドが、晶出する。

得られたヒＩ・じＪりｌ」リドを水に溶解し、炭酸カリ
で強アルカリ性に調整し、ドルオール１００−中に取り
、水性相を再度２×３０ｍｅドルオールで振出する。有
機用を一緒にし、炭酸カリを介して乾燥し、蒸発し、水
流ポンプ残圧て蒸留する。

５ 収量＋８．＋ｇ　　沸点ニア３−７５°Ｃ（２０ξリハ
ールで）ｄ）４−ニトロソ−３，３−ジノチルー−，７
−ｉラヒ［Ｉｌｌ、４−チアジン ３．３−ジメチル−テトラヒＦｌ：Ｉ１．４−チアジン
（工程ｃＨ５，７ｇと氷水６０　ｍｌの混合物に、冷却
下１０ｎＨＣＩ　　１２ｍｆｆを加える。次いで４〜６
℃−（水４ｏｍｌ中に亜硝酸すトリウ１．１２　、４　
ｇを有する溶液を滴下する。室温で４時間攪↑１□し、
炭酸カリでアルカリ性に調整し、酢酸エチルで振出する
。イ１機相を乾燥し、水流ポンプ減圧でプ疋発−□る。

収量：１．１．５ｇ　　融点：黄色袖状物ｅ）４−アミ
ノ−３，３−ジメヂルーテｌラヒトｌｌ：ｌ−、ｌｒｌ
チアジン−にＦロクロＩＪ　Ｆ テトラヒドロフラン１５０ｍ１由に４−二１−　＋：ｒ
ソー３，３ジメチルーテトラヒドロ〜１，４−チアジン
（工程ｄ）１７．２ｇを有する溶液に、　６０−６５°
Ｃで少しづつ分けてリチウムアルミニウムヒドリド４．
４ｇを加え、その後２時間還流加熱する。懸濁液を冷却
し、テトラヒドロフラン５０−中に水５ｍｌを有する溶
液を滴下する。２０分後、２７％苛性ソーダ溶液１ｏ−
を滴下６ し、　２〜３時間放置する。次いで濾去し１氷冷された
濾液中でヒドロクロリドを沈殿させる。

収量：　１２．２ｇ ｆ　）　４−（２−シアノエチル−アミノ）−３，３−
ジメチルテトラヒドロ−１，４−チアジン ４−アミノ−３，３−ジメチル−テトラヒトｌ：ｌ−１
，４チアジン−ヒドロクロリド（工程ｅ）　１２．１ｇ
の３〜−５°Ｃに冷却された溶液に、水３０ｍＲ中にＫ
ＣＮ　６．１ｇを有する溶液を滴下する。次いで塩酸で
溶液のｐＨ−値を７．２に調整し、その後３９％水性ホ
ルムアルデヒド１６．３ｇを加え、この際ｐＨ一値を６
〜７に保つ。−晩室温に上昇する温度で攪拌する。

懸液を酢酸エチルで振出し、有機層を乾燥し、革発する
。

収量：　９．４ｇ　　　融点：油状物 ｇ）　３−（３，３−ジメチル−テトラヒドロ−１，４
−チアジン−４−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロ
リド ４−（２−シアノエチル−アミノ）−３，３−ジメチル
テトラヒドロ−１，４−チアジン（工程ｆ）９．４ｇ、
酢酸７ エチル４０ｒｎ１．氷水４０ｇ及びＩｏｎ塩酸５−を、
−５°Ｃに冷却する。この混合物中に亜硝酸ナトリウム
５．３ｇを加え９次いで３時間室温で攪拌する。有機相
を分離し、乾燥し、濾過し、冷却下にイソプロパツール
中にＨＣＩを有する飽和溶液２０ｍ１を滴下する。−晩
室温で攪拌する。沈殿を分離し、イソプロパツールから
再結晶する。

収量：　５．９ｇ　　　融点：１７２℃（分解）例６ Ｎ−ｐ−アニソイル−３−（３，３−ジメチル−テトラ
ヒドロ１．４−チアジン−４イル）−シドノンイミン３
−（３，３−ジメチル−テトラヒドロ−１，４−チアジ
ン−４−イル）−シドノンイミンー　ヒドロクロリド（
例５ｇ）　２ｇを、氷水２０ｍ１中に溶解し、　ＮａＨ
ＣＯ３１、７ｇを添加する。次いで酢酸エチル２０ｍ１
中に溶解されたｐ−アニソイルクロリド１．７ｇを滴下
する。室温で一晩攪拌した後、相を分離し、水性相を一
緒し乾燥し、蒸発する。得られた結晶性生成物を、・イ
ソプロパツールから再結晶する。

収量：　１．９ｇ　　　融点：１３１〜１３３℃８ 例７ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３，３−ジメチル−テ
トラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）−シドノン
イミンこの化合物が１例６と同様にしてｐ−アニソイル
クロリドの代りにクロルギ酸エチルエステル（１ｇ）を
用いて得られ１石油エーテルと共に攪拌して精製する。

収量：　１．８ｇ　　　融点＝１１０〜１１２　’ＣＣ
６ ０−メトキシカルボニル−３−（３，３−ジメチル−１
，４−テトラヒドロ−チアジン−１，１−ジオキソ−４
−イル）シドノンイミン この化合物が２例７と同様にしてエチルエステルの代り
にクロルギ酸メチルエステル（０，６ｇ）を用いて得ら
れ、酢酸エチルから再結晶する。

収量−，２，０ｇ　　　融点：２３３〜２３５°Ｃ（分
解）例９ Ｎ−ブトキシカルボニル−３−（３，３、ジメチル−１
，４−テトラヒドロ−チアジン−１，１−ジオキソ−４
−イル）シドノンイミン−ヒドロクロリド ９ この化合物が９例７と同様にしてエチルエステルの代り
にクロルギ酸ブチルエステル（０，８ｇ）を用いて得ら
れ、酢酸エチルからイソプロパツール性塩酸を用いてヒ
ト１コクロリドとして沈殿する。

収ｆｉｔ　：　１．３ｇ　　　融点＝１５３〜１５４°
Ｃ（分解）例１Ｏ Ｎ−ブトキシアセチノＩへ３−（３，３−ジメチル−１
，４−テトラヒドロ−チアジン−１，１−ジオキソ−４
−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド この化合物が１例７と同様にしてクロルギ酸エチルエス
テルの代りにブトキシアセチルクｌコリド０．９ｇを用
いて得られ、酢酸エチルからイソプ１」パノール性塩酸
を用いてヒドロクロリドとして沈殿する。

収量：　１．９ｇ　　　融点：１６５℃　（分解）例１
１ ３−（３，３−ジメチル−１，４−テトラヒＦローチア
ジン１．１−ジオキシド−４−イル）−シドノンイミン
−ヒドロクロリド 氷酢酸４〇−中に３−（３，３−ジメチル−テトラヒト
０ ロー１，４−チアジン−４−イル）−シドノンイミン（
例５に従って製造）を有する溶液に、室温で３５％過酸
化水素溶液３ｇを加える。温度が３０〜４０℃に−Ｊ二
る。

混合物を２時間攪拌し１次いで水流ポンプ減圧で華発す
る。残留物をイソプロパツール中に攪拌しメタノールか
ら再結晶する。

収量：　１．８ｇ　　　　融点：　　２１９’ｃ　（分
解）次の例Ａ〜１１に薬学的調製物を記載する。

班」 カプセルあたり有効物質５ｍｇを含有するセラチン軟カ
プセル カプセルあたり 有効物質　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂か
ら分留されたトリグリセリ ド−混合物　　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカプセ
ル内容物　　　　　　　　　１５５　ｍｇ廻」 ｍｌあたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液−！＋！
Ｌ虹友１− 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇ１ ポリコニチレングリコール４００　　　　　　０．３　
ｍｌ塩化すＩ・リウム　　　　　　　　　　　２．７ｍ
ｌ注射用水　　　　　　　　　　　全量　ｌ　　ｍｅ斑
」 ５　ｒｒｌ、あたり有効物質３ｍｇを含有するエマルシ
・１ン エマルジョン１００ｍｆｆ１あたり 有効物質　　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性
油　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカル
ボキシメチル セルロース　　　　　　　　　　　　　０．６　ｇポリ
オキシエチレン−ステアラ−１・　　適宜グリセリン純
粋　　　　　　　　　０．２〜２．０　ｇ嗜好料　　　
　　　　　　　　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された
）　　　全ｉｔ　１００ｍｆｆ１！！！！Ｌ」 基剤あたり有効物質４ｍｇを含有する直腸用薬剤坐側−
殻た□ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ坐剤基剤
基剤　　　　　　　　　全１２ｇ２ ■ 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤跋割邊欠ユ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇトウモロコシ
でんぷん　　　　　　　３０　ｍｇｇ溶性でんぷん　　
　　　　　　　　　４　ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　−一り皿００　ｍｇ 班」 糖衣丸あたり有効物質１ｍｇを含有する糖衣丸鎧衣真亙
に１ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇｌ−ウ
モロコシでんぷん　　　　　　　１００　ｎａｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇ第ミニリン
酸カルシウム　　　　　　　３０　ｍｇｇ溶性でんぷん
　　　　　　　　　　　３　ｍＢステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　２　ｍｇコロイドケイ酸　　　　　　
　　　　−−−（、、−ｍＢ−−−００ｍｇ ３ 輿」 ゼラチン硬カプセルの内容物の製造に２次の処方が適す
る： ａ）有効物質　　　　　　　　　　　１０　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　１．９０　ｍｇ００　ｍｇ ｂ）有効物質　　　　　　　　　　　４０　ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　８０　ｍｇトウモロコシでん
ぷん　　　　　　８０　ｍｇ００　ｍｇ 別」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ａは残基−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−、Ｒ＾１は残基
   −ＣＯＲ＾２又は水素原子、 Ｒ＾２は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルコキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿５−Ｃ＿７）−
   シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子１〜３個
   及び（又は） Ｃ−原子数１〜４のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ
   −原子数１〜４のアルコキシ基 １〜３個によってモノ−、ジ−又はトリ置 換されたフェニル基を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾２は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルコキシ基、フェニル基、又はクロル原子
   、メチル基又はメトキシ基によってモノ置換されたフェ
   ニル基を示す請求項１記載の置換された３−アミノシド
   ノンイミン。 ３）薬理学的に妥当な酸付加塩、特に化合物３−（３，
   ３−ジメチル−テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−
   イル）−シドノンイミンのヒドロクロリド。 ４）Ｎ−ｐ−アニソイル−３−（３，３−ジメチル）−
   テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）−シドノ
   ンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩、特にその
   ヒドロクロリド。 ５）薬理学的に妥当な酸付加塩、特に化合物３−（３，
   ３−ジメチル−１，４−テトラヒドロチアジン−１，１
   −ジオキシド−４−イル）−シドノンイミンのヒドロク
   ロリド。 ６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａは残基−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−を示す。）なる
   化合物を環化して、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） なる化合物となし、得られた化合物を酸付加塩として単
   離し、請求項１に記載された式（ I ）なる化合物（Ｒ
   ＾１＝−ＣＯＲ＾２）を製造する場合、式（ I ａ）な
   る化合物又はその酸付加塩を残基−ＣＯＲ＾２を導入す
   るアシル化剤でアシル化し、得られた化合物を単離する
   又は場合により薬理学的に妥当な酸付加塩に変え、これ
   を単離することを特徴とする、請求項１記載の化合物の
   製造方法。 ７）環化を溶剤、分散剤又は希釈剤中で−１０〜４０℃
   、好ましくは０〜２０℃の温度で、水性溶液の形でｐＨ
   値を３以下に調整する環化剤によって実施する請求項３
   記載の方法。 ８）一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中Ｒ＾１は水素原子又は残基−ＣＯＲ＾２、Ｒ＾２
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルコキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿５−Ｃ＿７）−シクロ
   アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子１〜３個及び（
   又は） Ｃ−原子数１〜４のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ
   −原子数１〜４のアルコキシ基 １〜３個によってモノ−、ジ−又はトリ置 換されたフェニル基を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩を製造するにあたり、一般式（
   I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中Ａは残基−Ｓ−又は−ＳＯ＿２−、 Ｒ＾１は上述の意味を有する。） なる化合物又はその酸付加塩を酸素供与化合物と反応さ
   せ、得られた化合物を場合により酸付加塩に変え、単離
   するか又は式（ I ）なる化合物（Ａ＝−ＳＯ＿２−及
   びＲ＾１＝Ｈ）が得られる及び式（ I ）なる化合物（
   Ａ＝−ＳＯ＿２−及びＲ＾２＝−ＣＯＲ＾２）を製造し
   なければならない場合、得られた化合物又はその酸付加
   塩を残基−ＣＯＲ＾２を導入するシアル化剤でアシル化
   し、得られた化合物を単離する又は場合により薬理学的
   に妥当な酸付加塩に変え、これを単離することを特徴と
   する、上記置換された３−アミノシドノンイミンを製造
   する方法。 ９）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の克服及び予
   防に又は薬学的有効物質として薬学的調製物の製造に使
   用する請求項１記載の３−アミノシドノンイミン及びそ
   の薬理学的に妥当な酸付加塩。 １０）有効物質として薬学的に妥当な担体及び添加物及
   び場合により更に１又は数種の他の薬理学的有物質と共
   に、請求項１記載の化合物又はその酸付加塩を含有する
   薬学的調製物。