CZ329690A3

CZ329690A3 - Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use

Info

Publication number: CZ329690A3
Application number: CS903296A
Authority: CZ
Inventors: Eckard Dr Kujath; Christian Dr Baumgartner; Karl Dr Schonafinger; Rudi Dr Beyerle; Melitta Dr Just; Helmut Dr Bohn; Jorg Dr Ostrowski
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1989-07-03
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 1993-03-17
Also published as: ZA905147B; EP0406659A1; KR910002848A; CA2020217A1; HU904062D0; HUT58731A; US5179206A; DE3921796A1; JPH0344391A; DD297410A5

Description

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin vzorce I jakož i jejich použití.

Alkylové zbytky a alkoxyzbytky mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. To také platí, když vystupují jako substituenty jiných zbytků, například jako substituenty pro fenylový zbytek nebo ve spojení s jinými zbytky, například jako fenalkyl.

Fenalkylové zbytky za R mohou být ve fenylovém zbytku nesubstituované nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky s 1 až 3 G-atomy a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky s 1 až 3 G-atomy a/nebo 1 až 2 nitroskupinami.

Výhodně R značí alkyl ový' zbytek s 1 až 8 G-atomy, zejména s 1 až 6 G-atomy, nebo fenalkylový zbytek s 1 až 4 G-atomy, zejména s 1 až 2 C-atomy v alkylovém zbytku.

Alkylové zbytky za R^ , R^ , r5 a R^ mohou být stejné 3 * ó nebo různé. Zpravidla jsou stejné. Za R^J až R přicházejí především v úvahu alkylové zbytky s přímým řetězcem, výhodné jsou methylové zbytky.

Výhodně jsou dva ze zbytků R^ , R^ , R^ a R^Ď alkylové zbytky, zejména methylové zbytky, přičemž oba tyto alkylové zbytky mohou být vázané' na tentýž G-atom piperidinového kruhu (C-2 nebo G-ó) nebo také ne různé G-atomy piperidinového kruhu (C-2 a G-ó).

Zvláší výhodně je jeden z těchto dvou alkylových zbyt- 4 ků, zejména methylových zbytků, vázaný na G-2, druhý na G-6. Oba tyto alkylové zbytky mohou být jak v poloze cis, tak také v poloze trans. C-2 a 0-6 piperidinováno kruhu mohou popřípadě nezávisle na sobě vykazovat jak konfiguraci R tak také konfiguraci S. Vynález zahrnuje jak možné jednotlivá stereoisomery obecného vzorce I tak také směsi více stereoisomerů obecného vzorce I libovolného složení.

γ

Jako alkylové zbytky za R. přicházejí v úvahu zejména alkylové zbytky s 1 až 4 C-atomy. Jako alkoxyzbytky za £^' přicházejí v úvahu zejména methoxyzbytky a ethoxyzbytky. Fenylový zbyγ tek za R může být monosubstitu ováný,. disubstituovaný nebo trisubstituovaný, přičemž vsak i při trisubstituci mohou být přítomné jen maximálně 2 nitroskupiny, jako např. 2-methy1-4,6-dinitrofenyl a 2-chlor-o-methyl-4-nitrofěnyl·. Jako halogenové substituenty u fenyl ového zbytku přicházejí v úvahu například atomy chloru nebo bromu. Jako substituované fenylové zbytky za R je možno jmenovat zejména methylfenyl (= tolyl), nitrofenyl, chlorfenyl a methoxyfenyl.

R^ značí výhodně vodík, ethoxykarbonyl nebo benzoyl. Přednostními sloučeninami vzorce I jsou takové, které obsahují jeden nebo zejména několik výhodných, přecfvším zvlášt výhodných zbytků.

Zvlášt výhodné jsou farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami, zejména hydrochloridy 4-benzyl-3~(2,6-dimethylpiperidino)sydnoniminu a 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-(2-fenetyl)sydnoniminu.

Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět tím, že se sloučenina obecného vzorce II cyklisuje na sloučeninu obecného vzorce la

- 7 R³ R⁴

CÍL·/ \

GíL· N —

V /

N

(la)

CH,

R' a tato nebo její adični sůl s kyselinou, v případě že se má vyrobit sloučenina vzorce I s R - -GOR', se acylúje acylačním prostředkem který zavádí zbytek -GOR? a takto * získaná sloučenina se popřípadě převede ve farmakologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou.

Gyklisace sloučenin II na sloučeniny la se provádí ve vhodném organickém nebo anorganickém rozpouštěcím nebo dis pergačním prostředku za přídavku cyklisačního prostředku, normálně při teplotách 0 až 40 °0, výhodně při O až 20 °C. Jako cyklisační prostředky jsou vhodné takové, které ve vodném roztoku upravují hodnotu pH pod 3, tedy například minerální kyseliny, jako kyselina sírová, dusičná nebo fos forečná, výhodně chlorovodík, ale i silné organické kyselí ny, jako kyselina trifluoroctová. Při cyklisaci se normálně obdrží příslušná adični sůl s kyselinou sloučeniny la.

Vhodné rozpouštěcí a dispergační prostředky jsou například alkoholy, zejména alkoholy s 1 až 6 C-atomy, výhod ně s 1 až 4 C-atomy, jako například methanol, ethanol, ipropanol a n-propanol, i-butanol, sek. butanol a terč. bu- 8 tanol, η-, 1-, sek., terč. pentanol, n-hexanol, cyklopentanol, cyklohexanol; ethery, zejména ethery s 2 až 8 C-atomy v molekule, jako například diethylether, methylethylether, di-n-propylether, di-isopropylether, methyl-n-butylether, ethylpropylether, di-butylether, tetrahydrofuran; 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan, bis-^-methoxyethylether; Oligoethylen-glykol-dimethylether, jako například pentaglymy; alkylestery kyselin karboxylových, zejména ty s 3 až 8C-atomy v molekule, jako například methylester nebo ethylester kyseliny octové; ketony, zejména ketony a 3 až 10 0atomy v molekule, jako například aceton, methylethylketon, methyl-n-propylketon, diethylketon, 2-hexanon, 3-hexanon, di-n-propylketon, di-iso-propylketon, di-iso- butylketon, cyklopentanon, cyklohexanon, benzofenon, acetofenon;. alifatické uhlovodíky, jako například hexan, heptan, nízkovroucí a vysokovroucí petroether; cykloalifatické uhlovodíky, jako například cyklohexan, methylcyklohexan, tetralin, dekalin; aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, o-, m- a p-xylen, ethylbenzen; halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorběnzen, dichlorbenzen; hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; voda. Mohou se používat také směsi různých rozpouštšcích a dispergačních prostředků, například voda-methanol nebo výhodně, ethylester kyseliny octo- 9 vé-methanol .

Sloučeniny vzorce la představují sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v případe, že R¹ značí vodík.

Acylace sloučenin vzorce la, které také mohou být ve formě adičních solí s kyselinami, k zavedení zbytku =

-COR , se může provádět o sobě známým způsobem vhodným acylačním prostředkem vzorce III

O ¹¹ 7

X - G - R^f (III) kde X představuje nukleofilní odštěpitelný zbytek.

Ve vzorci III značí X například zejména halogen, výhodně -Cl nebo -Br; -OH; -O-alkyl, zejména s 1 až 5 C-atomy j -O-aryl, přičemž arylový zbytek je zejména fenylový zby· tek, který také může být jednou nebo několikrát substituovaný alkylem, zejména methylem a/nebo nitroskupinou a je například tolylový, dinitrofenylový nebo nitrofenylový zbytek; -O-CO-R? ; -O-CO-O-alkyl, zejména s 1 až 5 C-atomy v alkylovém zbytku, nebo přes atom. N vázaný zbytek azolu nebo benzazolu s alespoň 2 N-atómy v quasi aromatickém pětičlenném kruhu.

Acylace se provádí ve vhodném rozpouštěcím nebo dispergačním prostředku nebo v přebytku acylačního prostředku, účelně za míchání, při teplotách 0 °G až do teploty varu rozpouštěcího nebo difípřgačního prostředku, zejména 0 až

- 10 50 °C, výhodně 0 až 20 °C.

Při acylacl sloučeniny vzorce Ia se acylační prostředek vzorce III účelně používá v ekvivalentním množství nebo v malém molárním přebytku. Přebytek do 30 mol# je zpravidla dostačující, t.j. molový poměr mezi sloučeninou vzorce Ia a acylačním prostředkem vzorce III činí normálně 1 i (1 až 1,3), výhodně 1 : (1 až 1,2).

Když se při acylační_t reakci odštěpuje kyselina, je laiky iitn^fťet účelný přídavek lapače kyseliny jako například hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu sodného, draselného nebo lithného, terciárního organického aminu, jako například pyridinu nebo triethylaminu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako například sody nebo hydrogenuhličitanu sodného, nebo sole alkalického kovu slabé organické kyseliny, jako například octanu sodného. Při acylační reakci se také, mohou přidávat vhodné katalysatory, jako například 4-dimethylaminopyridin.

Sloučeniny vzorce III jsou acylační prostředky a přědstavují proto například: pro X = halogen halogenldy popřípádě estery kyseliny halogenmravenčí, ze' kterýZnají přednost chloridy a estery kyseliny chloromravnčí; pro -OH kyseliny karboxylové; pro -0-alkyl a -0-aryl estery, ze kterých mají předns/St tolylester, 2,4-dinitrofenylester nebo 4-nitrofenylester; pro -Q-CQ-R? anhydridy; pro -O-CO-O-alkyl směsné anhydridy kyselin karboxylové a uhličité μ nebo heterocyklické amidy nebo azolidy. Acylační prostředky vzor-líce III se mohou vyrábět o sobě známými způsoby.

Při použití karboxylové kyseliny jako acylačního prostředku je účelné přidat aktivační prostředek, který má za úkol zvyšovat popřípadě aktivovat acylačni potenciál karboxylové kyseliny popřípadě karboxylovou kyselinu in sítu nebo výhodně krátce před reakcí se sloučeninou vzorce Ia převést v reaktivní derivát vzorce III. Jako takové aktivační prostředky jsou například vhodné : N^N^-substituované karbodiimidy, zejména když obsahují alespoň jeden sekundární nebo terciární alkylový zbytek, jako například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-methylN^z-terc. butylkarbodiimid (srovn. Methodicum Chimicum, nakl. G. Thieme, Stuttgart, sv. 6, (1974), str. 682/683, a HoubenWeyl, Methoden der Org. Chemie, sv. 8, (1952), str. 521/522); deriváty kyseliny uhličité, jako například fosgen, estery kyseliny chloromravenčí, zejména s 1 až 5.C-atomy v alkylovém zbytku (srovn. např. Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 až 3368); estery kyseliny uhličité, jako například N,N^z-disukcinimido-karbonát, diftalimido-karbonat, 1,1*- (karbony1dioxy)dibenzotriazol nebo di-2-pyridyl-karbonat (srovn. např. Tetrahedron Letters, sv. 25, č. 43, 4943-4946), popřípadě v přítomnosti vhodných katalysatorů, jako napříkad

4-dimethylaminopyridinu. Dále jsou jako aktivační prostřed\N,N -karbpnylfliazoly. jako např./ ky vhodnéVN,N -karbonyl-diimidazol, 2,2 -karbony1-(1,2,3)ditriazol, l,l*-karbonyl-(l,2,4)ditriazol, N,N'-karbony1-12 dipyrazol, 2,2'-karbonyl-ditetrazol’ N,N*-karbonyl-benzimidazol nebo N,N*-karbonylbenztriazol (srovn. např. H.A.

Staab, M. Ldcking a F.H. Dťlrr, Ghem. Ber. 95. (1962), 1275 ff, H.A. Staab a A. Mannschreck, Ghem. Ber. 95. (1962),

1284 ff.},H.A. Staab a W. Rohr, Synthesen mit heterocyklischen Amiden (Azoliden) v Neuere Methoden der Pršparativen Organischen Chemie, sv. V, nakl. Chemie, 1967, atr.

ff·, zejména atr. 65 až 69). Jako N,N^#-karbonyl-diazol se často používá obchodní N,N'-karbony1-diimidazol. Ostatní N,N^z-karbonylazoly jsou však snadno přístupné z azolu a fosgenu.

Jako aktivační prostředky pro karboxylové kyseliny jsou dále vhodné: deriváty kyseliny oxalové, jako například oxalylchlorid (srvn. například GB-p.s. 2 139 225) nebo N,N*oxalyldiazoly jako např. l,l'-oxalyldiimidazol, l,l*-oxalyldi-l,2,4-triazol a l,l'-oxalyldi-l,2,3,4-.tetrazol (srovn· Sh/zuaka Murata, Bull. Ghem. Soc. Jap. 57 , 3597-3598 (1984) anhydrid kyseliny methylethylfosfinové (srovn. např. DE-QS 31 Ol 427); difosfortetrajodid (Chem.Latt. 1983. 449); díalkyldisulfit (Indián J. Chem. 21, 259 (1982)); nebo jiné reaktivní látky.

Acylace sloučeniny vzorce la acylačním prostředkem III se, jak již uvedeno, provádí ve vhodném, rozpouštécím nebo dispergačním prostředku nebo v přebytku acylačního prostředku. Vhodné rozpouštšcí nebo dispergační prostředky jsou na- 13 příklad ty, které byly uvedeny pro provádění cyklisace, mimo to také například pyridin a amidy, jako například dimethylformamid. Vedle vody jsou pro acylaci vLodná organická rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo pyridin. Také směsi rozpouštědel, jako například směs vody a methylenchloridu jsou vhodné.

Substituované 3-aminosydnoniminy obecného vzorce I mohou s anorganickými nebo organickými kyselinami tvořit adič ní sole. Přednost mají farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami. K tvorbě takových adičnich solí s kyselinami jsou vhodné anorganické nebo organické kyseliny. Vhodné kyseliny jsou například chlorovodík, bromovodík, kyseliny naf talendisulf onové, zejména kyselina naftalen(l,5)disulfonová, kyseliny fosforečná, dusičná, sírová, oxalová , mléčná, vinná, octová, salicylová, benzoová, mravenčí, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, jablečná, sulfaminová, fenylpropionová, glukonová, askorbová, isonikotinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, citrónová nebo adipová. Adiční sole s kyselinami se mohou vyrábět jak je obvyklé spojením komponent, účelně ve vhodném rozpouštěcím nebo zře5ovacím prostředku. Při synthese sloučenin vzorce la vznikají normálně adiční sole s kyselinami.

Z adičnich solí s kyselinami se mohou získat volné sloučeniny obecného vzorce I popřípadě známým způsobem,

- 14 t· j„ rozpuštěním, nebo suspendováním ve vodě a opatrným při dáním báze, například louhu sodného a následnou isolací.

N-Substituované N-nitroso-amino-acetonitrily obecného vzorce II, potřebné jako výchozí sloučeniny se mohou vyrábět tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce IV

R³ R⁴\ / _2 /

ca.

CH, \ I

N - HH - CH - CN /

- C / \₆ ? B⁶ (3T) , R⁴ , R^ , R⁶ mají dříve uvedený význam, kde R² , R³nitroeuje, nebo že se

b) adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce la nechá reagovat s bází.

Sloučeniny vzorce IV se mohou vyrábět o sobě známým způsobem Streckerovou aminonitrilovou synthesou ze sloučenin obecného vzorce V

(V)

- 15 kde íP , a R^ mají dříve uvedený význam, reakcí s aldehydem obecného vzorce VI

o kde R má dříve uvedený význam, a s kyselinou kyanovodíkovou popřípadě s vhodným kyanidegi, například s kyanidem sodným nebo silylkyanidem, ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě.

Nitrosace sloučeniny vzorce IV se provádí známým způsobem, účelně ve vhodná inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, výhodně ve vodě, normálně při teplotách 0 až 40 °C a výhodně při teplotách 0 až 10 °C. Nitrosace se provádí například kyselinou dusičnou, NO , NOCI nebo směsí plynů obsahujících NO. Účelně se nitrosace provádí kyselinou dusičnou, která se výhodně vyrábí z'dusitanu alkalického kovu, například dusitanu sodného a kyseliny, zejména kyseliny chlorovodíkové. Je účelné vodný roztok sloučeniny TV kyselinou, zejména kyselinou chlorovodíkovou, upravit na hodnotu pH 1 až 3 a dusitan alkalického kovu ve formě vodného roztoku přikapávat k míchanému a ochlazenému roztoku sloučeniny·

Roztok při tom získané sloučeniny II se může přímo podrobit cyklisační reakci. Normálně však je vhodné, nitrososloučeninu' nejdříve vyjmout vhodným organickým rozpouště- 16 dlem a vněm, popřípadě po přídavku dalšího rozpouštěcího prostředku, provádět cyklisaci na sloučeninu vzorce la.

Sloučeniny obecného vzorce 7 jsou z části známé, popřípadě se nechají při vycházení ze sloučenin obecného vzorce 711

R^J R¹ \ Z — c \

(VII) vyrobit tím, že se buá

a) sloučenina vzorce 711 nitrosuje na N-nitros©sloučeninu 7IIa a potom se vhodným redukčním prostředkem, například lithiumaluminiumhydridem redukuje (VII)

R^J R* \ /

CH,-C_K / \ _α N - NO /

CH,- C

R⁵ R⁶ (7IIa) ch;

R³ R⁴ _CILX^Z/¾ \

N - NH.

(V) nebo se

b) o sobě známým způsobem sloučenina vzorce 711 převede

- 17 kyanátem draselným v kyselém prostředí v derivát močoviny /

VIII, který se pak oxidací chornanem sodným po odbourání podle Hoffmanna převede v sloučeninu V

(VIII)

NaOCl (VIII) ->

Sloučeniny vzorce II se také mohou vyrábět tím, že se na adični sůl s kyselinou sloučeniny vzorce la, účelně ve vodném roztoku působí baží, t. j. sloučeninou, která ve vodě dává alkalickou reakci, jako například hydroxidem alkalického kovu, jako například hydroxidem lithným, sodným nebo draselným, uhličitanem alkalického kovu, jako například uhličitanem lithným, draselným nebo sodným nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako napříklafl. hydrogenuhličitanem sodným, nebo aminem, zejména terciárním aminem, jako například triethylaminem. Reakce se normálně provádí při 10 až 40 °C, výhodně při teplotě místnosti. Přidává se ale- 18 spon tolik báze, aby byl kyselinový zbytek úplně vázaný. Zpravidla se adiční sůl s kyselinou rozpustí ve vodě nebo ve směsi vody a rozpouštědla a přidá se tolik báze, až vodný roztok reaguje alkalicky. Vázání kyselinového zbytku se také může provádět pryskyřičným měničem iontů.

Také sloučeniny vzorce II mohou s anorganickými a orga nickými kyselinami tvořit adiční sole, ze kterých mají před nost adiční sole s kyselinami farmakologicky přijatelné. Pokud se týká tvorby těchto adičních solí s kyselinami a vhodných kyselin platí to, co již bylo řečeno u adičních solí s kyselinami sloučenin I.

Sloučeniny obecných vzorců I a II a jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Zvláší význačný je jejich účinek na srdeční oběhový systém. Ve srovnání se známými 3-aminosydnoniminy, ve kterých v poloze 4 sydnoniminového kruhu je jen atom vodíku, mají sloučeniny,obecného vzorce I prodlouženou dobu účinnosti a/nebo silnější účinek. Totéž platí pro sloučeniny vzorce II ve srovnání s jinými lí-nitrosoaminoacetonitrily. Sloučeniny vzorců I a II a jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami snižují například krevní tlak právě tak jako pulmonální tepenný tlak a tlak na konci diastoly v levé komoře a přispívají tak k ulehčení srdeční činnosti ve smyslu antianginosního účinku, aniž by vyvolávaly při tom reflektorickou tachykardii.

- 19 Sloučeniny vzorců I a II a «jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami se proto mohou u lidí podávat jako léčiva samostatně, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které umožňují enterální nebo parenterální použití a které jako aktivní součást obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin I a/nebo II nebo jejich adičních solí s kyselinou ve dLe obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných a přídavných látek.

Léčiva se mohou podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulsí nebo suspensí nebo aerosolových směsí. Podávání se však také může provádět rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur.

K výrobě farmaceutických přípravků se mohou používat farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. K výrobě pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může používat například laktosa, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselina stearóvé nebo její sole a t.d. Nosné látky pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polppevné a kapalné polyoly, přírodní nebo tvrzené oleje. Jako nosné látky pro výrobu roztoků a sirupů se hodí například voda, sacharosa, invertní cukr, glukosa, polyoly a t.d. Jako nosné látky pro vývo— 20 — bu injekčních roztoků se hodí například voda, alkoholy, glycerin, polyoly nebo rostlinné oleje.

Farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek a nosných látek obsahovat ještě přídavné látky» jako například plnidla, prostředky nastavovací, bubřidla, maziva, pojidla, smáčedla, prostředky stabilisační, emulgační, konservační, sladidla, barviva, chutové nebo aromatisační prostředky, pufrovací substance, dále rozpouštědla nebo solubilisatory nebo prostředky k dosažení depotního efektu, jakož i sole ke změně osmotického tlaku» povlakové prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat dvě nebo více sloučenin vzorců I a/nebo II nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami a ještě jiné therapeuticky účinné látky.

Takové jiné therapeuticky účinné látky jsou například blokátory ^-receptorů, jako například pr.opranolol, pindolol, metoprolol; vasodilatátory, jako například karbochromyj uklidňující prostředky, jako například deriváty kyseliny barbiturové, 1,4-benzodiazepiny a meprobamat; diuretika, jako například chlorothlazid; prostředky tonizující srdeční činnost, jako například digitalové přípravky» prostředky snižující krevní tlak, jako například Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, alkaloidy Sauwolfia; prostřed ky, které snižují hladinu mastných kyselin v krvi, jako napřiklad Bezafibrat, Fenofibrat; prostředky pro prfylaxi

- 21 trombosy, jako například Phenprocoumon.

Ve farmaceutických přípravcích může obsah účinné látky nebo účinných látek vzorce I a/nebo IX v širokém rozmezí kolísat a činit například 0,05 až 50 % hmot., výhodně 0,05 až 20 % hmot. V pevných podávačích formách, jako v dražé, tabletách a t.d. činí obsah jedné nebo více účinných látek vzorce I a/nebo II v mnoha případech 2 až 20 % hmot. Kapalné podávači formy, jako kapky, emulse a injekční roztoky obsahují často 0,05 až 2 % hmot., výhodně 0,05 až 1 % hmot. jedné nebo více účinných látek vzorce I a/nebo II. Obsah jedné nebo více účinných látek vzorce I a/nebo II může být ve farmaceutických přípravcích částečně, například až do 50 % hmot., výhodně z 5 až 40 % hmot., nahražen jednou nebo několika jinými terapeuticky účinnými látkami.

Sloučeniny vzorců I a/nebo II, jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami a farmaceutické příprav ky, které slbučeniny vzorců I a/nebo II nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční sole s kyselinami obsahují jako účinné látky, mohou se používat u lidí při léčení, popřípadě při profylaxi onemocnění kardiovaskulárního systému, například jako antihypertensiva při různých formách vysokého krevního tlaku, při léčení popřípadě profylaxi angíny pectoris a t.d. Dávkování se může měnit v širokém rozmezí a v každém jednotlivém případě se přiapůsobuje individuelním případům. Obecně je při orálním podávání pro lidského jedince denní dávka asi 0,5 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg. Také u ostatních aplikačních forem je denní dávka kvůli dobré resorpci účinné látky v podobném rozsahu množství, t.j. všeobecně rovněž 0,5 až 100 mg/osoba. Denní dávka se normálně dělí ve více, například ve 2 až 4 dílčí dávky.

Farmakologický účinek sloučenin vzorce I byl zjišťován modifikovanou methodou Gotfraind a Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196. (Suppl) 35 až 49, 1972) a Schuman et al (Naunyn-Schmiedeberg^zs Arch. Pharmacol. 289. 409 až 418, 1975). Při tom ae depolarisují proužky ve formě spirály Arteria pulmonalis morčete po ekvilibracl Tyrodeho roztoku prostého vápníku přidáním 40 mmol/1 draslíku. Přídavek 0,5 mmol/1 CaClg pak vyvolá kontrakci. Relaxační účinek zkoušené látky se zjišťuje kumulativním přidáváním v koncentracích odstupňovaných v semilogaritmickém měřítku.

Z křivky závislosti účinku na koncentraci (úsečka: -log mol/1 zkoušené látky, ordináta: % omezení maximální kontrak ce, střední hodnota 4 až 6 proužků cévy) se zjišťuje koncentrace testované látky, která inhibuje kontrakci o 50 % (⁼I°5Q> ^m°í/l). Takto získané hodnoty ΙΟ^θ jsou uvedené v následující tabulce. Jak udává srovnání s hodnotou ΙΟ^θ /3.10^-4 pro známou sloučeninu Molsidomin (N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimin), srovn. DE-B-16 95 897, jsou hodnoty pro sloučeniny vzorce I značně příznivější.

- 23 2.4 . 10⁶2.3 . 10'⁵2,0 . 10’⁶3.0 . 10⁴

Tabulka

Sloučenina

IC,-_n (mol/1) (příklad δ.)

Molsidomin

Příklad 1

Hydrochlorid 3- (2,6-dimethylpiperidino)-4-methylsydnon±minu

a) 2-((2,6-D June thylp iper Idino) amino) pr op ionitr il

Ke směsi 7,75 g l-amino-2,6-dimethylpiperidinu, 50 ml vody a 5,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape 3,9 g kyanidu sodného rozpuštěných ve 25 ml vody a 3,5 g acetaldehydu rozpuštěných ve 25 ml methanolu. Hodnota pH roztoku se kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7 a reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Po odtažení methanolu se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší sírabem sodným a zahustí se. Zůstávající zbytek 9,2 g 2-((2,6-dimethylpiperidino)amino)propionitrilu se bez dalšího čištění dále zpracuje.

b) Hydrochlorid 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-methylsydnoniminu.

Ke. směsi 8,7 g mezistupně popsaného pod a), 50 ml vo- 24 dy a 4,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 3,3 g dusitanu sodného ve 20 ml vody. Po 1,5 hodině míchání při 0 °C se roztokem uhli čitanu sodného upraví hodnota pH na 5, roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se suší, Částečně zahustí a přidá se 100 ml methanolického roztoku chlorovodíku. Chlorovodík se uvádí ještě 2 h, sraženina vypadlá po stání v chladu se odsaje, filtrát se odpaří v róteční odparce a zby tek se chromatografuje na silikagelu směsí dichlormethanmethanol (9:1). Získá se 6,7 g hydrochloridu 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-methylsydnoniminu, který po rozmíchání se směsí aceton/diethylether a po překrystalování z acetonu taje za rozkladu při 127 °C.

Příklad 2

3- (2,6-D ime thy lp iper idino) -N-e thoxykarb ony1-4-me thylsydnonimin

K 1,3 g hydrochloridu 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4methylsydnoniminu popsaného pod 1) ve 20 ml vody a 10 ml di chlormethanu se za chlazení ledem dá 0,9 g hydrogenuhličitanu sodného, potom se přikape roztok 0,6 g ethylesteru kyseliny chloromravenčí v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 2 h při 0 °C. Organické fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se suší síranem sodným a zahustí se. Zbytek se rozmíchá s di- 25 ethyletherem, nerozpuštěné se odsaje, filtrát se odpaří v rotační odparce, zbytek sě rozetře s hexanem a odsaje. Výtěžek: 0,95 g 3-(2,6-dimethylpiperidino)-N-ethoxykarbonyl4-methylsydnoniminu o teplotě tání 62-65 °C.

Příklad 3

Hydrochlorid 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-hexylsydnoniminu

a) Nitril kyseliny ((2,6-dimethylpiperidino)amino)oktanové

Ke směsi 26,0 g l-amino-2,6-dimethylpiperidinu, 120 ml vody a 17,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 9,95 g kyanidu sodného v 50 ml vody a roztok 23,1 g heptanalu ve 20 ml methanolu. Po upravení hodnoty pH. na 7 kyselinou chlorovodíkovou se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Roztok se extrahuje dichlor methanem, spojené organické fáze se promyjí vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4-5, suší se a v rotační odparce zahustí. Získá se 42,0 g nitrilu kyseliny 2-((2,6 dimethylpiperidino)amino)oktanové, který se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.

b) Hydrochlorid 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-hexylsydnoniminu

Ke směsi 42,0 g aminonitrilového mezistupně popsaného pod a), 100 ml vody a 14,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 11,5 g dusitanu sodného ve 30 ml vody. Po 2 hodinách míchání při 0 °0 ae extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se suší a částečně zahustí. Po přidání 80 ml methanolu se 1 h při 0 °C uvádí chlorovodík. Vypadlá sraženina se odsaje, filtrát se odpaří v rotační odparce, zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí dichlořmethan/methanol (9:1) a překrystaluje se ze směsi ethylacetét/acetonitril.

Výtěžek: 11,8 g hydrochloridu 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4hexylsydnoniminu o teplotě tání 144-145 °0 (rozklad).

Příklad 4

N-Benzoyl-3- (2,6-dime thylpiper idino )-4-hexylsydnonimin Ke 3,6 g hydrochloridu 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4hexylsydnoniminu ve 40 ml vody a 20 ml dichlormethanu se za chlazení ledem dá 1,8 g hydrogenuhličitanu sodného, potom se přikape roztok 2,0 g benzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se 2 h míchá při 0 °C. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se suší a v rotační odparce zahustí. Zbytek s chromatografuje na silikagelu dichlormethanem a směsí dichlormethan/methanol (98:2). Získá se 1,4 g N-benzoyl-3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-hexylsydnoniminu jako olej.

Příklad 5

Hydrochlorid 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-isopropylsydnoniminu

a) 2-((2,6-dimethylpiperidino)amino)-3-methylbutyronitrii

- 27 Ke směsi 6,4 g l-amino-2,6-dimethylpiperidinu, 60 ml vody a 8,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 4,9 g kyanidu sodného v 10 ml vody a roztok 7,2 g isobutyraldehydu v 30 ml methanolu.

Po 8 denním míchání při teplotě místnosti se methanol na rotační odparce odtáhne a roztok se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou okyselenou kyselinou octovou na pH 5, suší ae a zahustí. Zbývá 11,2 g 2- ((2,6-dimethylpiperidino )amino)-3-me thy lbutyronitrilu, který se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.

b) Hydrochlorid 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-isopropylsydnoniminu

Ke směsi 10,9 g mezistupně popsaného pod a), 50 ml vody a 5,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 4,1 g dusitanu sodného ve 20 ml vody, Po 3 hodinách míchání se roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví pH na 5 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší, částečně zahustí a přidá se 50 ml methanolu. Uvádí se 40 min chlorovodík. Vypadlá sraženina se odsaje, filtrát se odpaří v rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí dichlormethan/methanol (9:1). Po rozmíchání s acetonem se odsaje 1,2 g hydrochloridu 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-isopropylsydnoniminu, který po překrystalování z acetonu/isopropanolu/diethyletheru taje za rozkladu od 110 °G.

Příklad 6

Hydrochlor id 4-benzyl-3- (2, β-dime thylp iper idino) sydnoniminu

a) 2-((2,6-dime thylp iper idino) amino )-3-f enylpropionitril

Ke směsi 12,8 g 4-amino-2,6-dime thylp iper idinu, 60 ml vody a 8,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape 7,4 g kyanidu sodného rozpuštěného ve 40 ml vody a 18,0 g fenylacetaldehydu rozpuštěného v 30 ml methanolu. Reakění směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou okyselenou kyselinou octovou na pH 4-5> suší se a zahusti v rotační odparce. Získá se 32,5 g 2-( (2,6-dimethylpiperidino)amíno)-3-fenylpropionitrilu, který se nechá reagovat dále bez dalšího čištění.

b) Hydrochlorid 4-benzyl-3-(2,6-dimethylpiperidino)sydnoniminu

Ke směsi 32,0 g mezistupně popsaného pod a), 60 ml vody a 10,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 8,6 g dusitanu sodnéíio ve 20 ml vody. Po přidání 30 ml tetrahydrofuranu se 2 h míchá při 0 °G a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší, částečně zahustí a přidá se 100 ml methanolického roztoku chlorovodíku. Za chlazení ledem se 2 h uvádí chlorovodík. Vypadlá sraženina se odsaje, filtrát se zahu- 29 stí a chromatografuje se na silikagelu směsí dichlormethanmethanol (9:1). Po rozmíchání s isopropanolem a diethylethe rem se získá 9,2 g hydrochloridu 4-benzyl-3-(2,6-dimethylpiperidino)sydnoniminu, který po překrystalování z acetonu taje při 153 °C.

Příklad 7

4-Benzyl-3-(2,6-dime thylpiperidino)-N-ethoxykarfaonylsydnonimin

Ka 3 g hydrochloridu 4-benzyl-3-(2,6-dimethylpiperidino) sydnoniminu popsaného poď 6) ve 40 ml vody a 20 ml dichlormethanu se za chlazení ledem dá 1,6 g hydrogenuhličitanu sodného, potom se přikape roztok 1,2 g ethylesteru kyseliny ehloromravenčl v 10 ml dichlormethanu a reakční směs; se 2 h míchá při 0 °C· Organická fáze se oddělí, vodná fáze se exrtrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se suší a v rotační odparce zahustí. Zbytek krystaluje při roztírání s diethyletherem.

Výtěžek: 1,4 g 4-benzy1-3-(2,6-dimethylpiperidino)-Nethoxykarbonylsydnoniminu o teplotě tání 94-96 °C.

Příklade

Hydrochlor id 3- (2,6-dime thylpiper idino) -4- (2-fenylethyl)sydnoniminu

a) 2*( (2,6-Dimethylpiperidino)amino)-4-fenylbutyronitril

Ke směsi 12,8 g l-amino-2,6-dimethylpiperidinu, 60 ml

- 30 vody a 9,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení ledem přikape roztok 5,4 g kyanidu sodného ve 20 ml vody a roztok 14,7 g 3-fenylpropionaldehydu v 15 ml methanolu. Kyselinou chlorovodíkovou se upraví hodnota pH na 7 a reaKční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Extrahuje se dichlormethanem, spojené extrakty se promyjí vodou okyselenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, suší se a v rotační odparce zahustí. Získá se 28,9 g 2-((2,6-dimethylpiperidino)amino)-4-fenylbutyronitrilu, který se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.

b) Hydrochlorid 3-(2,6-dime thylp iperidino)-4-(2-feny1e thyl)sydnoniminu

Ke směsi 28,6 g aminobutyronitrilu popsaného pod a), ml vody a 8,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové še za chlazení ledem přikape roztok 6,9 g dusitanu sodného ve 20 ml vody. Po 2 hodinách míchání při O °C se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se suší, částečně zahusti a přidá se 100 ml methanolického roztoku chlorovodíku. Za chlazení ledem se 1 h uvádí chlorovodík, roztok se odpaří v rotační odparce, zbytek se rozmíchá s diethyletherem a acetonitrilem, sraženina se odsaje, filtrát se odpaří v rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí dlchlormethan/methanol (9il). Po překrystalování ze směsi acetonitril/aceton se získá 9,6 g hydrochloridu 3(2,6-dimethylpiperid±no)-4-(2-fenylethyl)sydnoniminu o teplotě tání 158-166 °G.

- 31 Příklad 9

N-Benzoyl-3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-(2-fenylethyl)sydnonimin

Ke 3,0 g hydrochloridu 3-(2,6-dimethylpiperidino)-4(2-fen-zlethyl)sydnoniminu popsaného pod 8) v 30 ml vody a 15 ml dichlormethanu se za chlazení ledem dá 1,6 g hydrogenuhličitanu sodného, potom se přikape roztok 1,4 g benzoylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Míchá se 2 h při 0 °C, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se suší a v rotační odparce zahustí. Překrystalování zbytku z hexanu poskytuje 2,6 g N-benzoyl-3-(2,6-dimethylpiperidino)-4-(2-fenylethyl)sydnoniminu o teplotě tání 97-98 °G.

V následujících příkladech A až F se popisují farmaceu tické přípravky.

Příklad A

Želatinové měkké kapsle obsahující 5 mg účinné látky pro kapsli účinná látka

Frakcionovaná směs triglyceridů z kokosového tuku

Obsah kapsle pro kapsli 5 mg

150 mg 155 mg

- 32 Příklad Β

Injekční roztok obsahující 1 mg účinné látky pro ml

		pro	ml
Účinná látka		1,0	mg
Polyethylenglykol 400		0,3	ml
Chlorid sodný		2,7	mg
Voda pro účely injekcí	ad	1	ml
Příklad C
Emulse obsahující 3 mg	účinné látky	pro í	j ml
	pro	100	ml

Účinná látka 0,06 g

Neutrální olej q»s·

Natriumkarboxymethylcelulosa 0,6 g

Polyoxyethylenstearat q«s.

Glycerin čistý 0,2 až 2,0 g

Ghutová látka q»s.

Voda (odsolená nebo destilované) ad 100 ml

Příklad D

Rektální forma léku obsahující 4 mg účinné látky pro čípek

Účinná látka Základní čípková hmota pro čípek 4 mg ad 2 g

- 33 Příklad Ε

Tablety obsahující 2 mg účinné látky pro tabletu

	pro tabletu
Účinná látka	2 mg
Laktát (jemné mletý)	2 mg
Kukuřičný škrob (bílý)	150 mg
Mléčný cukr	60 mg
Mikrokrystalická celulosa	50 mg
Polyvinylpyrrolidon	20 mg
Stearat hořečnatý	2 mg
Natriumkarboxymethylový škrob	25 mg
	311 mg
PříkladF
Dražé obsahující 1 mg účinné látky	pro dražé

	pro dražé
Účinná látka	1 mg
Kukuřičný škrob	100 mg
Laktosa	60 mg
Sek. fosforečnan vápenatý	30 mg
Rozpustný škrob	3 mg
Stearat hořečnatý	2 mg
Koloidní kyselina křemičitá	4 mg

200 mg ·,ί·^χιaií <

SÍ504 PRAHA ·, 2Srsá2S

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1· Substituované 3-aminosydnoniminy obecného vzorce II λΑ3Γ90ý Áí.3IVi\.\A Jdd dvan \/ dé

Y

CH— G_x

CH

N— N-C / 1 - ¹C^Z N C /\^{6 0}

R iNK¹ /1/ í

6 X 6 0 _k

I í | OISftfl

C tí 9 s 0 ; I a jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami kde

R^ značí vodík nebo zbytek -COR?,

R² značí alkylový zbytek s 1 až 8 C-atomy nebo fenylalkylový zbytel s 1 až 4 C-atomy v alkylovém zbytku,

R³, R⁴, R^, r⁶ značí vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 C-atomy,

R? značí alkylový zbytek s 1 až 4 C-atomy, alkoxyzbytek s 1 až 6 C-atomy, fenylový zbytek, fenylový zbytek monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný 1 až 3 atomy halogenu a/nebo 1 až 3 alkylovými zbytky s 1 až 3 C-atomy a/nebo 1 až 3 alkoxyzbytky s 1 až 3 C-atomy a/nebo 1 nebo
2 nitroskupinami, přičemž dv$ ze zbytků R³, R⁴, R⁵, R⁶ jsou alkylové zbytky.

- 35 2. Substituované 3-aminosydnoniminy podle nároku L přičemž R² značí alkylový zbytek s 1 až 6 C-atomy nebo fenylalkylový zbytek s 1 nebo 2 C-atomy v alkylovém zbytku·
3· Substituované 3—amlnosydnonim.iny podle nároku 1 a/nebo 2, přičemž R^ a R^ jsou metylové skupiny.
4· 4-Benzyl-3-/2,6-dimetylpiperidino/sydnonimin a jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména jeho hydrochlorid.
5· 3“/2,6-dimetylpiperidino/-4-/2-fen.etyl/sydnonimin a jeho farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména jeho hydrochlorid.
6. Způsob výroby sloučenin vzorce r uvedených v jednom nebo v nčkolika z nároků 1 až 5, vyznačený tím, ζ©”™“- se sloučenina vzorce H

Ί.ΙςΙ _zch₂CHn

R^J R^ \/

N/

C

Α.Λ3Γ30 V λΖ3Τ7ΝλΛOH dv^n /\

ΚΙ

NO ?2

CH— CN /11/

R⁵ R⁶ kďe R², r\ R^, R^, a R^ mají význam uvedený v jednom nebo v nčkolika z nároků 1 až 5, v rozpouštčcím nebo dispergačním prostředku, při teplotách o až 40°C, pomocí cyklizačního prostředku, který ve vodném roztoku upravuje hodnotu pH pod 3, cyklizuje na sloučeninu vzorce ia

R³ R⁴\/ /la/ která také může být přítomna ve forměadiční soli s kyselinou: a popřípadě se z adiční soli s kyselinou izoluje volná sloučenina a v případě, Se se vyrábí sloučenina vzorce I s bF představující» skupinu -COR⁷, sloučenina vzorce Xa nebo její adiční sůl s kyselinou se acyluje acylačním prostředkem, který zavádí zbytek -COR⁷ a získaná sloučenina se popřípadě převede vediční sůl s kyselinou*
7* Způsob podle nároku 6, vy z n a Čem ý tím, Se se eyklizace provádí při teplotách 0 až 20°C*
8* Substituované 3-aminosydnoniminy a/nebo jedna nebo několik jejich farmakologicky přijatelných adičnich soli s kyselinou podle nároku 1 až 5 pro použití jako farmakologicky účinné látky k potírání popřípadě k profylaxi onemocnění kardiovaskulárního systému a spolu s jednou nebo několika farmakologicky přijatelnými nosnýmia/nebo přídavnými látkami k výrobě farmaceutických přípravků*
9* Farmaceutický přípravek k potírání popřípadě k profylaxi onemocnění kardiovaskulárního systému, vyznačený tím, že obsahuje jeden nebo několik substituovaných 3aminosydnoniminů podle nároků 1 až 5 e/nebo jednu nebo několik: jejich farmakologicky přijatelných adičnich solí s kyselinami jako účinné látky spolu s farmakologicky přijatelnými nesuj'/»! a/nebo přídavnými látkami·

32.^-efo £

- 37 Vzorce pro anotaci /1, n/ /1/ _________________ ? -!!'Vci

ΛΛ3Γ90V

AX37í.aA Si;

dvyn (

6 .X 6 0 Í CQLQfl € B 9 5 0 /11/ ty-