DK149852B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149852B DK149852B DK67682A DK67682A DK149852B DK 149852 B DK149852 B DK 149852B DK 67682 A DK67682 A DK 67682A DK 67682 A DK67682 A DK 67682A DK 149852 B DK149852 B DK 149852B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- acid addition
- addition salt
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
i 149852 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmakologisk virksomme substituerede 3-aminosydnoniminer med den almene formel I 5 R*-N—\ 10 eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori R1 betyder gruppen R1CX)C-N/r_^N- eller gruppen } ? 15 V-/ 0^W-N- 2 4 R står for hydrogen eller gruppen -CO-R , ή R står for methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, 20 R2 står for en eventuelt med alkoxy med 1-3 carbonato- mer monosubstitueret alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer, 2,6,6-trime-thy1-bicyclo[3,1,1]heptan-3-yl, tricyclo[3,3,1,1^'^]de-can-l-yl, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en aryl-25 oxygruppe med 6-10 carbonatomer eller en alkoxycarbonyl- gruppe med i alt 2-7 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, som er mono-, di- eller trisubstitueret med indtil 3 halogenatomer og/eller indtil 3 alkylgrupper 30 med 1-3 carbonatomer og/eller indtil 3 alkoxygrupper med 1-3 carbonatomer og/eller indtil 2 nitrogrupper.
De aliphatiske grupper, alkoxygrupper eller 2 alkoxycarhonylgrupper, der står for R , kan være lige-kædede eller forgrenede. Som aliphatiske grupper, der 35 står for R2, og som er substituret med alkoxy med 1-3 carbonatomer, skal især nævnes methoxymethylgruppen.
O
2 169852
Som cycloalkylgrupper, der står for R4, kommer først og fremmest cyclopentyl, og foretrukket cyclohexyl, i betragtning. Som alkoxygrupper, der står for R4, kommer især methoxy- og ethoxygrupper i betragtning. Som alk- 4 g oxycarbonylgruppe., der står for R , kommer især ethoxy- carbonylgruppen i betragtning. Som arylgrupper, der står 4 for R , skal f.eks. nævnes a- eller β-naphthylgrupper, dog især phenylgruppen. Som aryloxygrupper, der står 4 for R , skal f.eks. nævnes a- eller β-naphthoxygrupper, 10 især dog phenoxygruppen. De arylgrupper, der står 4 for R , kan være mono-, di- eller trisubstitueret, idet der dog, også ved en trisubstitution, maksimalt kun kan være 2 nitrogruper til stede, f.eks. 2-methyl- -4,6-dinitrophenyl og 2-chlor-6-methyl-4-nitrophenyl. Som 15 halogensubstituenter for arylgrupperne kommer f.eks. chlor- og bromatomer i betragtning. Som substituerede arylgrupper, o 4 der star for R , skal især nævnes: methylphenyl (tolyl), nitrophenyl og chlorphenyl.
3 4
For R foretrækkes ethyl og methyl. For R foretrækkes 20 methyl, ethyl, cyclohexyl, phenyl, 4-chlorphenyl og 4-nitrophenyl. For R1 foretrækkes gruppen "Vi?3 y^\ - N — især med RJ = methyl, samt <r 25 2 især i kombination med R = hydrogen.
Den omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf er ka-30 rakteriseret ved, at man ringslutter en forbindelse med
den almene formel II
R1-N-CH0-CN
I (II, 35 N=0 eller et syreadditionssalt deraf til et syreadditions- ’ salt af en forbindelse med den almene formel la
O
3 149862 R*-N—» (Ia> 5 hvorefter man om nødvendigt isolerer den fri forbindelse med formlen la fra syreadditionssaltet og/eller om ønsket acylerer med et acyleringsmiddel, der indfører 4 2 4 gruppen -COR , i tilfælde af, at R = -COR , og/eller om 10 ønsket overfører den opnåede forbindelse i et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt.
Ringslutningen af forbindelserne ΙΓ til: forbindelserne la gennemføres i et egnet organisk eller uorganisk opløsningsmiddel/ f.eks. vand, en alkanol med 1-4 carbonatomer, 15 en cårboxylsyrealkylester, f.eks. eddikesyreethylester, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, såsom vand-methanol eller fortrinsvis eddikesyreethylester-methanol, under tilsætning af et ringslutningsmiddel, almindeligvis ved temperaturer på 0 til 40°C, fortrinsvis ved 0 til 20°C.
20 Egnede som ringslutningsmidler er sådanne, som i vandig opløsning indstiller en pH-værdi på under 3, altså f.eks. mineralsyrer, såsom svovl-, salpeter- eller phosphorsyre, fortrinsvis hydrogenchlorid, men også stærke organiske syrer, som trifluoreddikesyre. Ved ringslutningen opnås 25 det tilsvarende syreadditionssalt af forbindelsen la.
Forbindelserne' med formlen la er forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, hvis R = hydrogen.
Acyleringen af forbindelserne med formlen la til ind- 2 ' 4 „ føring af gruppen R = -COR kan gennemføres pa 3Ω
kendt ' måde med egnede acyleringsmidler med formlen III
i? 4 (III)
X-C-R
<3 35 * n 4 hvori X f.eks. betyder halogen, især chlor, -O-C-R,, aryloxy, især tolyloxy, dinitrophenyloxy eller nitrophenyloxy.
Acyleringen gennemføres i et egnet opløsningsmiddel, som 4
O
149852 f.eks. vand, eller et polært organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin, en opløsningsmiddelblanding, som f.eks. vand-methylenchlorid, eller i et overskud af acyleringsmidlet, hensigtsmæssigt 5 under omrøring ved temperaturer fra 0°C til opløsningseller acyleringsmidlets kogepunkt, fortrinsvis fra 0 til 20°C. Ved acyleringen er nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. pyridin, natriumhydrogencarbonat eller natriumacetat, hensigtsmæssig.
10 De substituerede 3-aminosydnoniminer med den almene formel I danner farmakologisk acceptable syreadditionssalte med organiske eller uorganiske syrer.
Til dannelse af sådanne syreadditionssalte egner uorganiske og organiske syrer sig. Egnede syrer er 15 f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, naphthalendisul- fonsyrer, især naphthalendisulfonsyre-(1,5), phosphor-, salpeter-, svovl-, oxal-, mælke-, vin-, eddike-, salicyl-, benzoe-, myre-, propion-, pivalin-, diethyleddike-, malon-, rav-, pimelin-, fumar-, malein-, æble-, sulfamin-, 20 phenylpropion-, glucon-, ascorbin-, isonicotin-, methan- sulfon-, p-toluensulfon-, citron- eller adipinsyre. Syreadditionssaltene kan fremstilles på sædvanlig måde ved forening af komponenterne, hensigtsmæssigt i et egnet opløsnings- eller fortyndingsmiddel. Ved syntesen af 25 forbindelserne med formlen la fås syreadditionssaltene.
Ud fra syreadditionssaltene kan de frie forbindelser med den almene formel I henholdsvis la om ønsket udvindes på kendt måde, dvs. ved opløsning eller suspendering i vand og indstilling af en alkalisk pH-værdi, f.eks. med natriumhydroxidopløsning, og påfølgende isolering .
De nødvendige udgangsforbindelser med den almene formel II kan fremstilles på kendt måde véd aminonitrilsyntesen ifølge Strecker ud fra forbindelser med den almene formel IV 35 R1-NH2 (IV)
O
5 149852 ved omsætning med formaldehyd og blåsyre henholdsvis natriumcyanid i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, hvorved der først opstår en forbindelse med den almene formel V 5 R1-NH-CH2-CN (V) som ved nitrosering overføres i forbindelsen II. Nitrose-ringen gennemføres på kendt måde i et egnet opløsnings-10 middel, fortrinsvis i vand, ved temperaturer på 0 til 10°C. Salpetersyrlingen fremstilles derved normalt ud fra et alkali-metalnitrit og saltsyre. Det er hensigtsmæssigt at indstille den vandige opløsning af forbindelsen V på en pH-værdi på 1-3 med saltsyre og at dryppe alkalimetal-15 nitritet til den omrørte og afkølede opløsning af forbindelsen i form af en vandig opløsning.
Opløsningen af den fremkomne forbindelse II kan direkte underkastes ringslutningsreaktionen. Normalt er det dog hensigtsmæssigt først at optage nitrosoforbin-20 delsen II i et egnet organisk opløsningsmiddel og deri at gennemføre ringslutningen til forbindelsen med formel I, eventuelt efter tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel .
Forbindelserne med formel IV er delvis kendte, eller 25 de kan fremstilles ved følgende omsætninger: R^-H + KNCO-^ R1-C0-NH2
V VI VII
30 R1-C0-NH2 + NaOCl-R1-NH2
VII VIII IV
Derved omsættes forbindelserne V først på kendt måde med kaliumcyanat VI til forbindelserne VII, som ved 35 oxidering med natriumhydpochlorit overføres i forbindelserne IV ved nedbrydning ifølge Hoffmann. Ved den anførte 149852 6 0 1 betydning af R skal forbindelserne V betegnes som aminer/ forbindelserne VII som urinstoffer og forbindelserne IV som hydraziner.
Forbindelserne med den almene formel I og deres farma-5 kologisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber.
Særligt udpræget er deres virkning på hjerte-kredsløbs--systemet. Sammenlignet med forbindelsen "Molsidomine"®, som befinder sig i handelen og har en lignende struktur, 10 idet det er 3-morpholino-N-carbethoxy-sydnonimin virker de i mindre doser og i et endnu længere tidsrum. F.eks. sænker de blodtrykket samt pulmonalarterietrykket og det venstreventrikulære slutdiastoliske tryk og bi-dragér således til en aflastning af hjerteydelsen i 15 form af en antianginøs virkning uden derved at fremkalde en reflektorisk tachycardi. I forhold til de forbindelser fra DE-OS nr. 2.530,736, der er opbygget på'lignende måde, har de en lavere toksicitet. Endvidere har de fra DE-offent-liggørelsesskrift nr. 2.950.736 kendte forbindelser vist 20 sig at have bivirkninger på centralnervesystemet (dreje-bevægelser), hvis de anvendes i høje doser. Sådanne bivirkninger iagttages ikke ved de her omhandlede forbindelser, uanset hvor høj dosen gøres.
Forbindelserne med formlen I og deres farmakologisk 25 acceptable syreadditionssalte kan derfor gives til mennesker som lægemiddel, alene eller i blandinger med hinanden eller i form af farmaceutiske præparater, der tillader en enteral eller parenteral anvendelse, og der som aktiv bestanddel indeholder en virksom dosis af mindst 30 én forbindelse med formlen I eller et syreadditionssalt deraf, ved siden af gængse, farmaceutisk uangribelige bære- og tilsætningsstoffer.
lægemidlerne kan indgives oralt, f.eks. i form af piller, tabletter, laktabletter, drageés, hård- og blød-35 gelatinekapsler, opløsninger, sirupper, emulsioner eller suspensioner eller aerosolblandinger. Indgivelsen kan imidlertid også ske rektalt, f.eks. i form af suppositorier, 7 o U9852 eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger eller perkutant, f.eks. i form af salver eller tinkturer.
Forbindelserne med formlen I, deres farmakologisk 5 acceptable syreadditionssalte og de farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne med formlen I eller deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte som virksomme stoffer, kan anvendes på mennesker til bekæmpelse henholdsvis forebyggelse af sygdomme i det cardiovaskulære 10 system, f.eks. som antihypertensive lægemidler ved de forskellige former af for højt blodtryk, ved bekæmpelse henholdsvis forebyggelse af Angina pectoris, osv. Doseringen kan variere inden for vide grænser og skal i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle forhold. Almin-15 deligvis er en dagsdosis på 0,5 til 100 mg, fortrinsvis 1 til 20 mg, pr. menneske ved oral indgivelse, passende.
Også ved andre indgivelsesformer ligger dagsdosen i lignende mængdeområder, dvs. almindeligvis ligeledes ved 0,5 til 100 mg/menneske, på grund af den gode resorption 2o af de aktive stoffer. Dagsdoserne opdeles almindeligvis i flere delindgivelser, f.eks. 2 til 4.
Til afprøvning af den antianginøse virkning af de her omhandlede forbindelser gennemføres undersøgelser på bastardhunde af begge køn i pentobarbitalnarkose 25 (30-40 mg/kg i.v.) eller i urethan-chloralose-narkose (3 ml/kg urethan-chloralose-blanding i.v. = 20 mg/kg chloralose og 250 mg/kg urethan). Dyrenes vejrtrækning sker med en Bird-Mark-7-respirator. Det sluttelige expira-toriske carbondioxidindhold (målt med en ultrarødabsorp-30 tionsskriver) andrager mellem 4,5 og 5 volumen%. Under hele forsøget får dyrene med pentobarbitalnarkose en . vedvarende infusion af pentobarbital i.v. på 4 mg (i 6 ml) pr. kg/time for at sikre en konstant narkosedybde. Dyrene med urethan-chloralose-narkose får ingen vedvarende infusion.
35 Infusionen indgives gennem Vena cephalica. Efter præpareringen af forsøgsdyrene ventes ca. 1 time, indtil alle hæmodynamiske parametre har indstillet sig ("steady state"). Derefter påbegyndes det egentlige forsøg.
149852 δ ο
Til bestemmelse af det gennemsnitlige perifere blodtryk (BD) måles det systoliske og diastoliske blodtryk perifert i Arteria femoralis via en Statham-trykoptager.
Et over Arteria carotis i den venstre ventrikel indskudt 5 Millar-tip-kateter giver signalet for det venstreventriku- lære slutdiastoliske tryk (LVEDP) og hjertefrekvensen (HF).
Ved et andet, over Vena jugularis indskudt tip-kateter måles gennemsnitsblodtrykket (PAP) i Arteria pulmonalis.
De opnåede resultater er anført i den efterfølgende 10 tabel.
f Dosis LVEDP PAP BD HF
; stof mg/kg δ mm Hg Amm Hg δ mm Hg Ab/min
" — - ---— — 1 »Ml II ——— ' I I
15 A o,05 - '2 - 1 - 40 0 B 0,1 - 5 - 5 - 60 +15 C 0,01 - 1 - 5 - 25 +10 20 ^ 0,1 - 4 - 4,5 - 70 +25 E 0,01 - 2,5 - 2 - 20 +10 F 0,1 -3 - 6 -70 -5 25 . MOL 0,1 -2,3 -1,6 -18 +3 ISDN 0,1 -3,5 -2,1 - 6 +7 30 I ovenstående tabel betyder A = 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)- -amino)-sydnonimin-hydrochlorid.
B = 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-sydnonimin-hydrochlorid.
35
O
9 149852 C = 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)- g -amino)-N -(4-nitrobenzoyl)-sydnonimin.
D = 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)- g 5 -amino)-N -cyclohexylcarbonyl-sydnonimin-hydrochlorid.
E = 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N6-cyclohexyl-carbony1-sydnonimin.
10 F 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N6-acetyl-sydno-nimin.
MOL = "Molsidomine"® (sammenligningsstof) ISDN = Isosorbiddinitrat (l,4;3,6-dianhydrosorbitol-2,5-15 -dinitrat) (sammenligningsstof) LVEDP = Venstreventrikulært slutdiastolisk tryk PAP = Gennemsnitligt pulmonalarterietryk BD = Gennemsnitligt perifert blodtryk HF = Hjertefrekvens (Ab/rain = slag/min).
20
Forbindelser med formel I er også blevet afprøvet for bivirkninger på centralnervesystemet (stereotype drej ebevægelser). Forsøget gennemføres på mus ved intra-peritoneal indgift af forsøgsforbindelsen i en dosis på 25 100 mg/kg. Ved det akutte forsøg sker indgivelsen kun en enkelt dag, men ved det kroniske forsøg gentages indgivelsen i 9 dage. Resultaterne er vist i nedenstående tabel, hvor forbindelserne A-F har de ovenfor anførte betydninger (fremstillet ifølge opfindelsen), 30 medens forbindelserne G-K er kendte sammenlignings- forbindelser (DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.930.736), nemlig: G = 3-(tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl-l,2-dioxid)-sydnonimin-35 -hydrochlor id.
H = 3-(4-(dimethylaminosulfonyl)-piperazin-l-yl)-sydnon-imin-hydrochlorid.
g 149852 o ίο J = N -ethoxycarbonyl-3-(tetrahydro-1,4-triazin-4--yl-1,1-dioxid) -sydnonimin.
K = N®-cyclohexylcarbonyl-3-(4-methansulfonyl-piperazin-5 -1-yl)-sydnonimin.
_Forbindelse _Bivirkning_ A 0 B 0 10 C 0 D 0 E 0 F 0 G +++ 15 H ++ 1 ++ K ++ 20 0 = ingen bivirkninger, heller ikke ved det kroniske forsøg ++ = stærke bivirkninger, også ved det akutte forsøg +++ = meget stærke bivirkninger, også ved det akutte forsøg.
25 I de følgende eksempler er procentangivelserne i vægtprocent.
Eksempel 1 30 3-(N-Methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- -sydnonimin-hydrochlorid 20,5 g l-methyl-l-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)--hydrazinhydrochlorid opløses i 120 ml vand. Dertil sættes ved 0 til 5°c en opløsning af 4,9 g natriumcyanid i 10 ml 35 vand, og derefter ligeledes ved 0 til 5°C tildryppes 8,3 ml af en 40%'s formalinopløsning. Derefter opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur og efteromrøres i o U9852 11 15 timer, derpå afkøles til O til 5°C, og med ca. 8 ml koncentreret saltsyre indstilles en pH-værdi på 1-2.
6.9 g natriumnitrit opløses i 15 ml vand og tildryppes ved 0 til 5°C, hvorved der udskilles en olie. Denne udrystes med 5 100 ml eddikesyreethylester, den organiske fase tørres over natriumsulfat. Efter tilsætning af 100 ml methanol, tilledes ved 5 til 10°C ialt ca. 70-80 g hydrogenchlorid 1 løbet af 2-3 timer. Nu afkøles til 0°C og efteromrøres i 2 timer, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra t0 en blanding af isopropanol-vand. Smp,: 177-179°C, udbytte: 8,3 g (35% af teorien).
Eksempel 2 3- (4-Ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-sydnonimin-hydrochlorid 15 21 g l-ethoxycarbonyl-4-aminopiperazin-hydrochlorid opløses i 120 ml vand. Derefter tilsættes en opløsning af 4.9 g natriumcyanid i 10 ml vand ved 0-5°c, og derefter tildryppes 8,3 ml af en 40%'s formalinopløsning, ligeledes ved 0-5°C.
Derefter opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur 20 og efteromrøres i 15 timer, der afkøles til 0-5°C, og med ca. 8 ml koncentreret saltsyre indstilles en pH-værdi på 1-2. 6,9 g natriumnitrit opløses i 15 ml vand og tildryppes ved 0-5°C, hvorved der udskilles en olie. Denne udrystes med 100 ml eddikesyreethylester, den organiske fase 25 tørres over natriumsulfat. Efter tilsætning af 100 ml methanol tilledes ved 5-10°C ialt ca. 70-80 g hydrogenchlorid i løbet af 2-3 timer. Derpå afkøles til 0°C og efteromrøres i 2 timer, der fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra isopropanol. Smp.: 170-171°C, udbytte: 30 12,6 g (45% af teorien).
12 o 149852
Eksempel 3 3-(N-Methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- g -N -ethoxycarbonyl-sydnonimin__ 5,4 g 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-5 -dioxid)-amino)-sydnonimin-hydrochlorid, fremstillet som angivet i eksempel 1, og 4,2 g natriumhydrogencarbo-nat opløses i 50 ml vand og kombineres med en opløsning af 3,25 g chlormyresyreethylester i 50 ml methylenchlorid.
Der fraskilles ved sugning efter omrøring i 24 timer ved -10 stuetemperatur, méthylenchloridfasen inddampes, remanensen kombineres med det udskilte faststof og omkrystalliseres fra 30 ml methanol. Smp.: 139-142°C. Udbytte: 2,3 g (38% af teorien).
15 Analogt med dette eksempel kan de følgende forbin delser syntetiseres, idet der efter smeltepunktet er angivet i hvilket opløsningsmiddel og ved hvilken reaktionstemperatur acyleringen gennemføres: 20 '3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- -N^-benzoyl-sydnonimin, smp.: 152-153°C, i vand/methylen-chlorid ved 10°C; 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- -N®-(4-nitrobenzoyl)-sydnonimin, smp.: 221-222°C (sønderde- 25 ling), i vand/methylenchlorid ved 20°C; 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)-
-N6-cyclohexylcarbonyl-sydnonimin-hydrochlorid, smp.: 150°C
(sønderdeling) i vand ved 0°C; 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- 30 -N®-(4-methylbenzoyl)-sydnonimin, smp.: 146-149°C, i vand/methylenchlorid ved 20°C; 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N 6-ethoxycarbony1- -sydnonimin, smp.: 170-172°C, i vand ved 20°C? 6 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -cyclohexylcarb-35 onyl-sydnonimin. smp.: 136-137°C, i vand ved 0°C;
O
g 13 149852 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -benzoyl-sydno-nimin, smp.: 159-160°C, i vand/methylenchlorid ved 25°C; 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N^-(ethoxycarbonyl--carbonyl)-sydnonimin, smp.: 123-124°Cf i vand/methylen-5 chlorid ved 0°Cf g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -(4-chlorbenzoyl)--sydnonimin, smp.: 203-207°C (sønderdeling), i vand/methylenchlorid ved 20°C; g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -pivaloyl-syd-10 nonimin, smp.: 151-152°c, i vand ved 10°C* g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -(1-adamantyl-carbonyl)-sydnonimin, smp.: 215-216°C, i vand/methylenchlorid ved 20°C; 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N®-(3-[ - ]-pinanyl-15 carbonyl)-sydnonimin, smp.: 145-146°C, i vand/methylenchlorid ved 20°C> 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- g 0 -N -(4-methoxybenzoyl)-sydnonimin, smp.: 140-143 C, i dimethylformamid ved 10°Cy 20 3- (N-ethyl-N- (tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxdld) -amino) -
g Q
-N -methoxycarbonyl-sydnonimin, smp.: 140-143 C, i vand ved 0°C; 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)--N®-(4-chlorbenzoyl)-sydnonimin. smp.: 141-143°C, i QC Λ vand/methylenchloddd ved 20 C; 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)--N6-pivaloyl-sydnonimin, smp.: 160-162°C, i vand ved 10°C; 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)--N -ethoxycarbonyl-sydnonimin, smp.: 147-150 C, i vand/ 33 methylenchlorid ved 0°C; g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N "-methoxycarbonyl--sydnonimin, smp.: 181-183°C, i vand ved 0°C; 149852 .14
O
g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -(4-methoxy-benzoyl)-sydnonimin, smp.: 165-166°C/ i vand/methylen-chlorid ved 20°C; g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N -(4-nitrobenzoyl)-5 -sydnonimin, smp.: 210-212°C, i vand/methylenchlorid ved 20°C.
Eksempel 4 3-(4-Ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-N^-acetyl-sydnonimin 10 5,6 g 3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-sydnonimin- -hydrochlorid, fremstillet som angivet i eksempel 2, omrøres i en blanding af 20 ml eddikesyreanhydrid og 20 ml absolut py-ridin i 14 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet fraskilles ved sugning og vaskes efter med methylenchlorid. Smp.: 164-165°C.
15 Udbytte: 3,5 g (62% af teorien).
Analogt med dette eksempel kan de følgende forbindelser syntetiseres, idet der efter smeltepunktet er angive·^ med hvilket acyleringsmiddel og ved hvilken 20 reaktionstemperatur acyleringen gennemføres: 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)- 6 o -amino-N -methoxyacetyl-sydnonimin. smp.: 151-153°C, i methoxyeddjkesyreanhydrid/pyridin véd 20°c.-25 3-(N-ethyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino)- -N^-acetyl-sydnonimin, smp.: 162-164°C, i eddikesyreanhydrid ved 5°C; 3-(4-methoxycarbonylpiperazin-l-yl)-U5-acetyl-syd-nonimin, smp.: 188-191°C, i eddikesyreanhydrid ved 50°C; 30 3-(4-methoxycarbonylpiperazin-l-yl)-K^-methbxyacetyl- -sydnonimin, smp.: 148-151°C, i methoxyeddikesyreanhydrid/ pyridin ved 40°C.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer med den almene formel I 5 , 1S@>=H-U2 I« eller et farmakologisk acceptabél't syreadditionssalt deraf/ 10 hvori R1 betyder gruppen R3-00C-l/ .. \sS I ? \_/ eller gruppen AJL fr ie
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ringslutningen gennemføres i et opløsnings??* eller dispergeringsmiddel ved temperaturer fra 0 til 40°C, fortrinsvis 0 til 20°C, ved hjælp af ring- 15 slutningsmidler, der i vandig opløsning har en pH-værdi på under 3.
2. R står for hydrogen el-ler gruppen -CO-R , 3 R står for methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, R^ står for en eventuelt med alkoxy med 1-3 carbonatomer 20 monosubstitueret alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer, 2,6,6-trimethyl-bi- 3 7 cyclo[3,1,1]heptan-3-yl, tricyclo[3,3,l,l ' ]decan-l-yl, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en aryloxygruppe med 6-10 carbonatomer eller en alkoxycarbonylgruppe med i alt 25 2-7 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, som er mono-, dieller trisubstitueret med indtil 3 halogenatomer og/eller indtil 3 alkylgrupper med 1-3 carbonatomer og/eller indtil 3 alkoxygrupper med 1-3 carbonatomer og/eller indtil 2 nitro-30 grupper, kendetegnet ved, at man ringslutter en forbindelse med den almene formel II R1-N-CH,-CN (II) 35 Å=o eller et syreadditionssalt deraf til et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel la o 16 149852 Ιί1-Ν__ j(®A=NH (la) 5 hvorefter man om nødvendigt isolerer den fri forbindelse med formel la fra syreadditionssaltet og/eller om ønsket acylerer med et acyleringsmiddel, som indfører grup- 4 pen -COR , og/eller om ønsket overfører den opnåede for-10 bindelse i et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt.
3. Analogifremga rvgsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori
20 R3 betyder methyl eller ethyl, og 4 R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, methoxymethyl, cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, 2,6,6-trimethyl-bicy-clo-[3,1,1]-heptan-3-y1, tricyclo-[3,3,1,l3'7]-decan-l--yl, methoxy, ethoxy, phenoxy, ethoxycarbonyl, phenyl, 25 methylphenyl, nitrophenyl eller chlorphenyl.
4. Analogifremgangsmåde ifølge ét eller flere af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at R^ betyder en N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)-amino-gruppe.
5. Analogifremgangsmåde ifølge ét eller flere af 2 kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at R betyder 4 4 hydrogen eller gruppen -COR , og R betyder methyl, ethyl, cyclohexyl, phenyl, 4-chlorphenyl eller 4-nitrophenyl.
6. Analogifremgangsmåde ifølge ét eller flere af 35 kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at man frem stiller 3-(N-methyl-N-(tetrahydro-3-thienyl-S,S-dioxid)--amino)-sydnonimin eller et syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3107933 | 1981-03-02 | ||
| DE19813107933 DE3107933A1 (de) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK67682A DK67682A (da) | 1982-09-03 |
| DK149852B true DK149852B (da) | 1986-10-13 |
| DK149852C DK149852C (da) | 1987-06-01 |
Family
ID=6126174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK67682A DK149852C (da) | 1981-03-02 | 1982-02-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4436743A (da) |
| EP (1) | EP0059356B1 (da) |
| JP (1) | JPS57158768A (da) |
| KR (1) | KR880001428B1 (da) |
| AT (1) | ATE13055T1 (da) |
| AU (1) | AU545292B2 (da) |
| CA (1) | CA1192905A (da) |
| CS (1) | CS224645B2 (da) |
| DD (1) | DD208617A5 (da) |
| DE (2) | DE3107933A1 (da) |
| DK (1) | DK149852C (da) |
| ES (1) | ES8303404A1 (da) |
| FI (1) | FI820518L (da) |
| HU (1) | HU190683B (da) |
| IL (1) | IL65141A (da) |
| NO (1) | NO820476L (da) |
| NZ (1) | NZ199862A (da) |
| PH (1) | PH18696A (da) |
| PL (1) | PL136818B1 (da) |
| PT (1) | PT74507B (da) |
| RO (1) | RO84816B (da) |
| SU (1) | SU1097197A3 (da) |
| ZA (1) | ZA821327B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| DE4025604A1 (de) * | 1990-08-13 | 1992-02-20 | Cassella Ag | 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| WO1997017334A1 (fr) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'imine de sydnone |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3833580A (en) | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
| DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1981
- 1981-03-02 DE DE19813107933 patent/DE3107933A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-15 AT AT82101091T patent/ATE13055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 EP EP82101091A patent/EP0059356B1/de not_active Expired
- 1982-02-15 DE DE8282101091T patent/DE3263342D1/de not_active Expired
- 1982-02-16 DK DK67682A patent/DK149852C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 FI FI820518A patent/FI820518L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-16 NO NO820476A patent/NO820476L/no unknown
- 1982-02-19 US US06/350,366 patent/US4436743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-26 RO RO106750A patent/RO84816B/ro unknown
- 1982-02-26 DD DD82237741A patent/DD208617A5/de unknown
- 1982-02-26 CA CA000397186A patent/CA1192905A/en not_active Expired
- 1982-03-01 IL IL65141A patent/IL65141A/xx unknown
- 1982-03-01 JP JP57030669A patent/JPS57158768A/ja active Pending
- 1982-03-01 PH PH26931A patent/PH18696A/en unknown
- 1982-03-01 SU SU823398796A patent/SU1097197A3/ru active
- 1982-03-01 HU HU82616A patent/HU190683B/hu unknown
- 1982-03-01 ZA ZA821327A patent/ZA821327B/xx unknown
- 1982-03-01 ES ES510015A patent/ES8303404A1/es not_active Expired
- 1982-03-01 NZ NZ199862A patent/NZ199862A/en unknown
- 1982-03-01 AU AU80966/82A patent/AU545292B2/en not_active Ceased
- 1982-03-01 PL PL1982235274A patent/PL136818B1/pl unknown
- 1982-03-01 PT PT74507A patent/PT74507B/pt unknown
- 1982-03-02 KR KR8200898A patent/KR880001428B1/ko active
- 1982-03-02 CS CS821412A patent/CS224645B2/cs unknown
-
1983
- 1983-05-06 US US06/477,146 patent/US4551454A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0059356B1 (de) | 1985-05-02 |
| KR880001428B1 (ko) | 1988-08-08 |
| ES510015A0 (es) | 1983-02-01 |
| DK67682A (da) | 1982-09-03 |
| ATE13055T1 (de) | 1985-05-15 |
| ZA821327B (en) | 1983-01-26 |
| AU545292B2 (en) | 1985-07-11 |
| PL136818B1 (en) | 1986-03-31 |
| HU190683B (en) | 1986-10-28 |
| DD208617A5 (de) | 1984-04-04 |
| DE3263342D1 (en) | 1985-06-05 |
| PL235274A1 (da) | 1982-10-25 |
| RO84816B (ro) | 1984-09-30 |
| KR830009062A (ko) | 1983-12-17 |
| JPS57158768A (en) | 1982-09-30 |
| EP0059356A1 (de) | 1982-09-08 |
| PT74507B (de) | 1983-11-08 |
| PH18696A (en) | 1985-09-05 |
| PT74507A (de) | 1982-04-01 |
| SU1097197A3 (ru) | 1984-06-07 |
| NZ199862A (en) | 1985-04-30 |
| RO84816A (ro) | 1984-08-17 |
| CS224645B2 (en) | 1984-01-16 |
| IL65141A0 (en) | 1982-05-31 |
| ES8303404A1 (es) | 1983-02-01 |
| IL65141A (en) | 1984-10-31 |
| NO820476L (no) | 1982-09-03 |
| FI820518L (fi) | 1982-09-03 |
| DK149852C (da) | 1987-06-01 |
| CA1192905A (en) | 1985-09-03 |
| US4551454A (en) | 1985-11-05 |
| US4436743A (en) | 1984-03-13 |
| AU8096682A (en) | 1982-09-16 |
| DE3107933A1 (de) | 1982-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149852B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| FI75566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. | |
| HU178203B (en) | Process for producing sulfonamido-pyridine derivatives | |
| CA1327362C (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| IE44211B1 (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
| JPH0236180A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| JPH01106881A (ja) | 置換された３−アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| NO841270L (no) | Substituerte 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridaziner, samt deres fremstilling og anvendelse | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ278933B6 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| JPH02178275A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HU201535B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| KR840001931B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| US5221680A (en) | Substituted 3-aminosydnonimines | |
| JPH04244071A (ja) | ３−ジシクロヘキシルアミノ−シドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPS61115074A (ja) | ３，４‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品 | |
| CA2052726A1 (en) | 3- piperazinosydnone imines, process for their preparation and their use | |
| HUT72438A (en) | Process for producing sidnoniminium-hydrogen-sulfates | |
| NO145786B (no) | Vinsj. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |