NO841270L - Substituerte 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridaziner, samt deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
Substituerte 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridaziner, samt deres fremstilling og anvendelseInfo
- Publication number
- NO841270L NO841270L NO841270A NO841270A NO841270L NO 841270 L NO841270 L NO 841270L NO 841270 A NO841270 A NO 841270A NO 841270 A NO841270 A NO 841270A NO 841270 L NO841270 L NO 841270L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- atoms
- phenyl
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- -1 phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHGGAHUZDJJPHB-UHFFFAOYSA-N [6-(4-fluorophenyl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 MHGGAHUZDJJPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNGXOKMCRDQBON-UHFFFAOYSA-N (6-phenylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZNGXOKMCRDQBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C=C1 NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical class ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- NSKOUMSIYPDVPZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-n-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N2C(NC)=NN=C2C=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 NSKOUMSIYPDVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001180873 Saposhnikovia divaricata Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACLVJXYZIJGQ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-phenylsulfanylphenyl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 RBACLVJXYZIJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEUYRFAPQWCHN-UHFFFAOYSA-N [6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PXEUYRFAPQWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatocyclohexane Chemical compound S=C=NC1CCCCC1 MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=NN=C1 WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er nye substituerte 6-aryl-l,2 , 4-triazolo/~4,3-b/pyridaziner, med den generelle formel I
og deres salter, med en fysiologisk tålbar syre, hvori R1 og R<2>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkylgrupper med 1-6 C-atomer, fenyl eller klor, hvori R 3 betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer eller fenyl, som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller alkyl med 1-4 C-atomer, og R 4 betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 C-atomer, fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, og eventuelt i fenyldelen substituert med 1,2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller alkyl med 1-4 C-atomer, betyr videre alkylkarbonyl med 1-6 C-atomer i alkyldelen, cykloalkylkarbonyl med 5-7 C-atomer i cykloalkyldelen, eventuelt med 1, 2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller alkyl med 1-4 C-atomer substituert benzoyl eller Ar, og hvori Ar betyr aromatiske rester som fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, fenylsulfinylfenyl, fenylsulfonylfenyl, 1- eller 2-naftyl, 2- eller 3-tienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, l-metyl-2-pyrrolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, som eventuelt kan være substituert med 1,2, 3 eller 4 eller 5 rester som fluor, klor, brom, jod, alkylgrupper med 1-6 C-atomer, cykloalkylgruppen med 3-8 C-atomer, fenylalkylgruppe med 1-4 alkyl-C-atomer, alkoksy- eller alkyltiogrupper med hver gang 1-6 C-atomer, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, karboksygruppen, deres estere, med C-^-Cg-alkoholer, aminokarbonyl, amino, acetamido, alkoksykarbonylamino med 1-6 C-atomer i alkylresten, hvori videre kan bety en rest med den generelle formel II hvori
X betyr CH2, CHR<5>, C=0, 0, S eller NR , hvori R betyr hydrogen, alkyl med 1-6 G-atomer, cykloalkyl med 3-8 C-atomer, alkylkarbonyl med 1-6 C-atomer i alkylresten, alkoksykarbonyl med
1-4 C-atomer i alkoksyresten, eventuelt substituert fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkylresten, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert benzoyl, hvori fenylringen hver gang kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, eller alkyl med 1-6 C-atomer,
og m betyr 1,2 eller 3.
Blant forbindelsene med den generelle formel I er slike fore-
1 2
trukket hvori R dg R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl, etyl, fenyl eller klor, R 3 betyr hydrogen, eller alkyl med 1-6 C-atomer, og R 4 betyr rettlinjet eller forgrenet ilkyl med 1-6 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 C-atomer, fenylalkyl ned 1-4 C-atomer i alkyldelen og eventuelt i fenyldelen substituert med 1 eller 2 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller ilkyl med 1-4 C-atomer, eller betyr Ar, og hvori Ar betyr fenyl,Difenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, 2- eller 3-tienyl, 2-iuryl, 2-, 3- eller 4-pyridyl som eventuelt kan være substituert ned 1, 2 eller 3 fluor, klor, brom, trifluormetyl, alkylgruppe ned 1-6 C-atomer eller cykloalkylgrupper med 3-6 C-atomer, eller slike hvori
iar den til formel II angitte betydning.
Spesielt foretrukket er slike forbindelser med formel I hvori
* 1 og R 2 er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, metyl siler etyl, R<3>betyr hydrogen eller alkyl med 1-6 C-atomer, R<4>3e tyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer, cyklo-ilkyl med 5 eller 6 C-atomer, benzyl eller fenyletyl, eventuelt ;i fenylringen substituert med 1 eller 2 fluor, klor, trifluormetyl, metyl eller etyl, eller betyr Ar, og Ar betyr fenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, 2- eller 3- tienyl, 2-furyl eller 3-pyridyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 fluor, klor, trifluormetyl, metyl eller etyl. ;Imidlertid omfattes ikke de forbindelser med formel I hvori ;12 3 4 ;R , R og R betyr hydrogen, R fenyl og Ar betyr fenyl, 4-metyl-r fenyl eller 4-bromfenyl. Disse forbindelser er omtalt i Rev. Roum. Chim. 10, 641, (1965) og Rev, Med. Chir. 81, 469 ;(1977) og skal virke delvis antihypertensive. Derimot virker forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I anxiolytiske og antikonvulsive. ;Oppfinnelsens gjenstand er også fremgangsmåte til fremstilling;av disse forbindelser samt farmasøytiske tilberedninger av disse forbindelser, og deres anvendelse som legemiddel. Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen med formel I ;erkarakterisert vedat;a) en forbindelse med formel III; ;
12 3 4 ;hvori Ar, R , R , R og R har de til formel I angitte betydning, og Z betyr 0 eller S, cykliseres ved oppvarming eventuelt under tilsetning av et kondensasjonsmiddel til en forbindelse med formel I eller ;b) en forbindelse med formel IV; ;
hvori R betyr klor, brom, eller metyltio, Ar, R og R har den ;med formel I angitte betydning, omsettes med et amin med formel ;V ; ;
hvori R<3>og R<4>eventuelt sammen med N-atomet har de til formel I angitte betydninger, eller ;c) en forbindelse med formel VI, eller av dens salter; ;
hvori Ar, R 1 og R 2har de til formel-1 angitte betydninger, ;omsettes med en forbindelse med formel VII; ;
hvori R 4 har den tinder formel I angitte betydning, og Y;betyr en avspaltbar gruppe som f. eks. fluor, klor, brom,;Dod, _0_c_R3;eller tosylatresten, eventuelt under tilsetning av et kondensasjonsmiddel eller katalysator. ;Ved fremgangsmåte a) fåes utgangsstoffer med formel III, f. eks. ved omsetning av aryl-hydrazinopyridaziner med formel VIII ; ;
hvori R 1 , R 2 og Ar har den under formel I angitte betydning,;med isocyanater eller isotiocyanater med formel IX;R<4->N=C-Z (IX);hvori R 4 og Z har den under formel I resp. III angitte betydning, ved oppvarming ved 40-150°C, hensiktsmessig i et oppløsnings-middel som f. eks. metanol, etanol, isopropanol, diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, metylenklorid, kloro- ;form, eller dikloretan.;Forbindelsene med formel III overføres til forbindelser med formel I ved oppvarming, f. eks. i et av de nevnte oppløsnings-midler ved 4 0-150°C eventuelt under tilsetning av et kondensasjonsmiddel, som f. eks. iseddik, cykloheksylkarbodiimid, 1-hydroksybenztriazol, fosforoksyklorid, fosforoksyklorid/N,N-dimetylanilin, fosforoksybromid, fosforpentaklorid, tionylklorid, kvikksølvoksyd, blyoksyd. Forbindelsen med den generelle formel III kan også ved omsetning av klorpyridaziner med ; 1 2 hvori Ar, R og R har den til formel I angitte betydning, med substituerte semikarbaziner eller tiosemikarbaziner med formel XI ;
3 4 ;hvori R , R og Z har den til formel I angitte betydning, ved oppvarming, f. eks. i et av de nevnte oppløsningsmidler eller i DMF, DMSO eller acetonitril ved 40-150°C. ;For fremgangsmåte b) fåes utgangsstoffer med formel IV ved oppvarming av arylhydrazinopyridaziner VIII med maursyre eller deres estere (til R = H), fosgen, klormaursyreestere med dialkylpyrokarbonat eller en dialkylkarbonat (til R<6>= OH) eller med svovelkarbon og alkali (til R^ = SH), eventuelt under tilsetning av et oppløsnings-og fortynningsmiddel som kloroform, toluen, dioksan, eddikester, vann, etanol til en forbindelse med formel IV, hvori R<6>betyr H, OH eller SH. ;Ved oppvarming med brom i iseddik/natriumacetat (ved R<6>= H) fosforoksyklorid (ved R<6>OH) med metyljodid eller dimetyl-sulfat (ved R = SH) fåes herav de tilsvarende forbindelser IV med R6 = Br, Cl, SCH3. ;Ifølge fremgangsmåte b) foregår omsetningen av forbindelsene med formel IV med aminer med formel V uten oppløsningsmiddel eller i et inert<*>oppløsningsmiddel som metanol, isopropanol, 2-metoksyetanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, kloroform,
DMF, DMSO, acetonitril, aceton eller eddiksyreetylester, ved temperaturer på 20-200°C, fortrinnsvis 50-150°C ved normal-
trykk eller i autoklav under trykk. Reaksjonen med gass-
formede aminer kan gjennomføres ved normaltrykk ved innføringen eller likeledes under trykk. Eventuelt kan det tilsettes en katalysator som kobber (I)-klorid eller andre Cu (I)-salter til aksellerering av reaksjonen.
Ved fremgangsmåte c) foregår omsetningen av forbindelsene med formel VI som f, eks. fåes ved cyklisering av arylhydrazinopyridaziner med formel VIII med klorcyan eller bromcyan med forbindelser med formel VII uten eller i nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel, som f. eks. aceton, metyletylketon, eddiksyreetylester, toluen, xylen, dioksan, tetrahydrofuran,
DMF, DMSO, acetonitril, metylenklorid, kloroform eller dikloretan.
Eventuelt kan uorganisk eller organisk base som f. eks. natrium-hydroksyd, trietylamin eller pyridin tilsettes til binding av eventuelt ved reaksjonen dannede syrer, eller også ved reaksjonen med syreanhydrider tilsettes katalytiske mengder av en sterk syre, som f. eks. saltsyre, svovelsyre eller trifluoreddiksyre.
Arylhydrazinopyridaziner med formel VIII er eksempelvis kjent
fra J. Heterocyclic Chem. 15, 881 (1978) eller kan fremstilles av klorforbindelse med formel X med hydrazinhydrat eller littera-turkjente fremgangsmåter (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol, 28 Pyridazines, Editors, A. Weissberger og E. C. Taylor, John Wiley, New York. 1973). Begge litteratursitater omtaler også fremstillingen av klorforbindelser X og dens fortrinn.
Når forbindelsene med formel I etter de omtalte fremgangsmåter fåes som salter, så kan herav med ammoniakk, aminer eller hydroksyder den tilhørende base frigjøres. De for baser med formel I kan med fysiologisk tålbare syrer overføres i de til-
svarende salter. Som syrer kommer det i betraktning uorga-
niske eller organiske syrer som klor- eller bromhydrogensyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, ravsyre, acetylglycin.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I er egnet til fremstilling av legemidler. Legemidlene kan inneholde en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller blandinger herav, med andre farmasøytiske virksomme stoffer. Til fremstilling av legemidlene, kan det anvendes vanlige farmasøytiske bære-
og hjelpestoffer og kjente galeniske fremgangsmåter. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller per-lingualt. Eksempelvis kan administrering foregå i form av
tabletter, kapsler, piller, drageer, tapper, geleer, kremer, pudder, liquida, støvningspulvere eller a.erosoler. Som liquida kommer det eksempelvis på tale.: Oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner og emulsjoner, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan dessuten finne anvendelse som mellomprodukter til fremstilling av andre legemidler.
Som forbindelser ifølge oppfinnelsen skal det nevnes:
(for stamnavnet "1, 2,4-triazolo /~4,3-b7pyridazin" anvendes
i det følgende forkortelsen "TP").
6-(3-fluor fenyl)-3-fenylamino-TP
6-(4-fluorfenyl)-3-fenylamino-TP
6-(3-trifluormetylfenyl)-3-fenylamino-TP
6-(3,4-difluorfenyl)-3-fenylamino-TP
6-(4-fenoksyfenyl)-3-fenylamino-TP
6-(4-fenyltiofenyl)-3-fenylamino-TP
6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-fenylamino-TP
6-(3-klorfenyl)-3-fenylamino-TP
6-(3-bromfenyl)-3-fenylamino-TP
6-(5-klor-2-tienyl)-3-fenylamino-TP
6-(3-fluorfenyl)-3(subst. fenylamino)-TP
6-(4-fluorfenyl)-3-(subst, fenylamino)-TP
6-(3-trifluormetylfenyl)-3-(subst. fenylamino)-TP 6-(3,4-difluorfenyl)-3-(subst. fenylamino)-TP
6-(4-fenoksyfenyl)-3-(subst, fenylamino)-TP
6-(4-fenyltiofenyl)-3-(subst. fenylamino)-TP
6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-(subst. fenylamino)-TP 6-(3-klorfenyl)-3-(subst. fenylamino)-TP
6-(3-bromfenyl)-3-(subst. fenylamino)7TP
6-(5-klor-2-tienyl)-3-(subst, fenylamino)-TP.
hvori "subst, fenyl" spesielt betyr 2,3- eller 4-fluorfenyl, 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-bromfenyl, 2-, 3-eller 4-trifluormetylfenyl, 3,4-diklor- eller 3,4-difluorfenyl, 2,4-diklor-,eller 2,4-difluorfenyl, 2,5-diklor- eller 2,5-difluorfenyl, 3,5-diklor- eller 3,5-difluorfenyl, 2,6-diklor- eller 2,6-difluorfenyl.
6-(3-fluorfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP
6-(4-fluorfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP
6-(3-trifluormetylfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP 6-(3,4-difluorfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP 6-(4-fenoksyfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP 6-(4-fenyltiofenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP 6-(4-fluorfenoksyfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP 6-(3-klorfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP
6-(3- bromfenyl)-3-(N-metyl-N-fenylamino)-TP
6-(5-klor-2-tienyl)-3-(N-metyl-N-metyl-N-fenylamino)-TP 6-(3-fluorfenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(4-fluorfenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(3-trifluormetylfenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(3,4-difluorfenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(4-fenoksyfenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(4-fenyltiofenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP 6-(3-klorfenyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino) 6-(3-bromfenyl)-3-(N-metyl-N- subst, fenylamino)-TP 6-(5-klor-2-tienyl)-3-(N-metyl-N-subst. fenylamino)-TP
hvori "subst.fenyl" spesielt betyr 2-, 3- eller 4-fluorfenyl,
2-, 3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-bromfenyl, 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl, 3,4-diklor- eller 3,4-difluorfenyl, 2,4-diklor- eller 2,4-difluorfenyl, 2,5-diklor- eller 2,5-difluorfenyl, 3,5-diklor- eller 3,5-difluorfenyl, 2,6-diklor eller 2,6-difluorfenyl.
6-(3-flurofenyl)-3-acetamino-TP
6-(4-fluorfenyl)-3-acétamino-TP
6-(3-trifluormetylfenyl)-3-acetamino-TP
6-(3,4-difluorfenyl)-3-acetamino-TP
6-(4-fenoksyfenyl)-3-acetamino-TP
6-(4-fenyltiofenyl)3-acetamino-TP
6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-acetamino-TP 6-(3-klorfenyl)-3-acetamino-TP
6-(3-bromfenyl)-3-acetamino-TP
6-(5-klor-2-tienyl)-3-acetamino-TP
6-(3-fluorfenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(4-fluorfenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(3-trifluormetylfenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(3,4-difluorfenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(4-fenoksyfenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(4-fenyltiofenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-benzoylamino-TP 6-(3-klorfenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(3-bromfenyl)-3-benzoylamino-TP
6-(5-klor-2-tienyl)-3-benzoylamino-TP
6-(3-fluorfenyl)-3-subst. benzoylamino)-TP 6-(4-fluorfenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6- (3-trif luormetylf enyl )-3-( subst. benzoylamino) -TP 6-(3,4-difluorfenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(4-fenoksyfenyl)-3-(subst, benzoylamino)-TP 6-(4-fenyltiofenyl)-3-(subst, benzoylamino)-TP 6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(3-klorfenyl)-3-(subst. benzoylamino)-TP 6-(3-bromfenyl)-3-(subst, benzoylamino)-TP 6-(5-klor-2-tienyl)-3-(subst, benzoylamino)-TP
hvori "subst, benzoyl" spesielt betyr 2-, 3- eller 4-fluorbenzoyl,
2- , 3- eller 4-klorbenzoyl, 2-, 3- eller 4-brombenzoyl, 2-,
3- eller 4-trifluormetylbenzoyl, 3,4-diklor- eller 3,4-difluorbenzoyl, 2,5-diklor- eller 2,5-difluorbenzoyl, 3,5-diklor- eller 3,5-difluorbenzoyl, 3,5-diklor- eller 3,5-difluorbenzoyl, 2,6-diklor- eller 2,6-difluorbenzoyl.
6-(3-fluorfenyl)-3-(subst. amino)-TP
6-(4-fluorfenyl)-3-(subst, amino)-TP
6-(3-trifluormetylfenyl)-3-(subst, amino)-TP
6-(3,4-difluorfenyl)-3-(subst. amino)-TP
6-(4-fenoksyfenyl)-3-(subst. amino)-TP
6 -(4-fenyltiofenyl)-3-subst. amino)-TP
6-(4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-3-(subst, amino)-TP
6-(3-klorfenyl)-3-(subst, amino)-TP
6-(3-bromfenyl)-3-(subst, amino)-TP
6-(5-klor-2-tienyl)-3-(subst, amino)-TP
hvori "subst, amino" spesielt betyr dimetylamino, dietylamino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinyl, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-fenylpiperidino, 4-fenyl-l-piperazinyl, 4-piperidon-l-yl, 4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen virker på sentral-nervesystemet, spesielt virker de anxiolytisk og antikonvulsiv. Som indikasjoner kommer det derfor i betraktning søvnløshet, opphisselse og vegetativ depresjon.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom
1 til 10 % den eller de ifølge oppfinnelsen aktive komponenter.
Den anxiolytiske virkning av forbindelsene med formel V er
fulgt av en meget liten sedering og tålbarhet (LD_r> un i.a. >300 mg/ kg i.p. på mus). Dette fremgår av undersøkelser, hvor det ble målt innvirkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på
den motoriske aktivitet, heksobarbital-narkose og cardiazol-krampe hos mus. Dessuten ble det anvendt Celler-anxiolyse-
prøve samt Lick-Shock-prøve på rotter.
Den laveste allerede virksomme dosis i de overnevnte forsøk
j;
er eksempelvis 5 mg/kg oral, 2,5 mg/kg sublingual, 1 mg/kg intravenøs. Som generelt dosisområde for virkning (dyre-forsøk som måleform) kommer det eksempelvis på tale: 5 til 50 mg/kg oralt, 2,5 til 25 mg/kg sublingualt, 1 til 10 mg/kg intravenøs.
Eksempelvis kan det appliseres tre ganger daglig 1 til 3
tabletter med et innhold fra 10 til 100 mg virksomt stoff, eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1 til 3 ganger daglig en ampulle fra 2 til 4 ml innhold med 0,5 til 5 mg stoff.
Eksempel 1
3-cykloheksylamino-6-fenyl-1,2,4-triazolo^ 4,3-b7pyradizin-hydroklorid 5 g 3-hydrazino-6-fenylpyridazin (formel VIII, sm.p. 146°C) oppløses varmt i 50 ml etanol og blandes med 3,8 g cykloheksyl-isotiocyanat. Man omrører 2 timer under tilbakeløp og avkjøler til 0°C, frasuger, vasker med etanol og tørker. Det dannede mellomprodukt (formel III Z = S) oppvarmes med 6,1 g dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml 2-metoksyetanol i 5 timer under til-bakeløp. Reaksjonsoppløsningen inndampes under nedsatt trykk til tørrhet, og krystalliseres to ganger fra isopropanol. Ved blanding med etanolisk saltsyre får man hydrokloridet som frasuges, vaskes med vann og tørkes. Sm.p. 268°C.
Eksempel 2
3- benzylamino- 6- fenyl- 1, 2, 4- triazolo/~ 4, 3- b7pydidazin- hydroklorid 8 g 3-hydrazino-6-fenylpyridazin oppløses varmt i 70 ml etanol blandes med 7 g benzylisotiocyanat og omrøres i 1 time under tilbakeløp. Mellomtrinnet (formel III, Z = S) frasuges etter avkjøling, vaskes med etanol, tørkes og oppvarmes deretter med 8,9 g dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml 2-metoksyetanol i 5
timer under tilbakeløp.
Etter inndampning blånes med etanolisk saltsyre, inndampes og omkrystalliseres en gang fra iseddik og en gang fra toluen, og vaskes med diisopropyleter. Sm.p. 236°C under spaltning.
Eksempel 3
6-(4-fluorfenyl)-3-metylamino-l,2,4-triazolo/~4,3-b/pyridazin-hydroklorid
Til 5 g 3-(4-fluorfenyl)-6-hydrazinopyridazin (formel VIII, sm.p. 1940C) i 40 ml kokende dioksan dryppes 1,65 ml metyliso-cyanat i 10 ml dioksan. Man oppvarmer ennå 2 timer til til-bakeløp, inndamper oppløsningen under nedsatt trykk, utrører med etanol, frasuger og tørker. Mellomproduktet (formel III,
Z = 0) oppvarmes med fosforoksyklorid 4 timer til tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen hydrolyseres forsiktig med is. Det ut-felte hydroklorid av produktet frasuges, vaskes med vann, utkokes med ispropanol, frasuges og tørkes. Sm.p. 2 97°C.
Eksempel 4
6-( 4- fluorfenyl)- 4- fenylamino- 1, 2, 4- triazolo/~ 4, 3- b7pyridazin 5 g 3-(4-fluorfenyl)-6-hydrazinopyridazin og 3,7 g fenyliso-tiocyanat omrøre.s i 50 ml etanol i 3 timer .under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges mellomproduktet, (formel III, Z = S) vaskes med etanol, tørkes, smeltepunkt 223°C under sintring.
7,5 g av dette mellomprodukt oppvarmes med 5 g dicykloheksylkarbodiimid i 5 0 ml 2-metoksyetanol i 2 timer under tilbakeløp. Den ved avkjøling dannede utfelling frasuges, vaskes med etanol og om krystalliseres fra isopropanol, sm.p. 265°C.
Eksempel 5
3-(4-klorfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-1,2,4-triazolo^~4,3-b/ pyridazin
Til 5 g 3-(4-fluorfenyl)-6-hydrazinopyridazin i 40 ml dioksan drypper man 4,1 g 4-klorfenylisocyanat oppløst i 15 ml dioksan og oppvarmer 2,5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuger man, vasker med isopropanol, tørker, sm.p. 223°C.
5 g av dette mellomprodukt (formel III, Z = 0) oppvarmes 4 0
ml tørr toluen med 3,5 ml N,N-dimetylanilin og 1,4 ml fosforoksyklorid i 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdekanteres toluenet og gjenblivende oljeaktig residu utrøresmed 2- n HCl. Man frasuger det faste stoff (hydroklorid, sm.p.
286°C) koker opp med halvkonsentrert ammoniakk og frasuger basen etter avkjøling og omkrystal liser er. fra isopropanol, sm.p. 257°C.
Eksempel 6
3- (3-fluorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,4-triazolo / 4, 3- b7 pyridazin 5 g 3-hydrazino-6-(3-trifluormetylfenyl)-pyridazin (formel VIII, sm.p. 167°C) oppvarmes i 40 ml etanol til ca. 50°C. Man tildrypper 3,3 g 3-fluorfenylisotiocyanat oppløst i 10 ml etanol oppvarmer 3 timer til tilbakeløp, og frasuger etter avkjøling den dannede utfelling. Etter vasking med etanol og tørkning, oppvarmes 6 g av mellomproduktet (formel III, Z = S) sm.p.
164°C i 40 ml toluen med 3,8 ml N,N-dimetylanilin og 1,5 ml fosforoksyklorid i 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdekanteres toluenfasen og det gjenblivende oljeaktige residu utrøres med 2-n HCl. Det derved dannede faste stoff (hydroklorid)'' suges fra, kokes opp med halvkonsentrert ammoniakk, frasuges koldt (base). Etter omkrystallisering fra iseddik/vann, sm.p. 209°C.
Eksempel 7
3- (4-fluorfenylamino)-6-(4-fenyltio-fenyl)-1,2,4-triazolo / 4, 3- b/ pyridazin- hydroklorid
5 g 3-hydrazino-6-(4-fenyltio-fenyl) pyridazin (formel VIII,
sm.p. 142°C ) oppvarmes i 40 ml etanol til tilbakeløp. Man tildrypper 2,9 g 4-fluorfenylisotiocyanat i 10 ml etanol langsomt, og oppvarmer til sammen 3 timer under tilbakeløp.
Etter avkjøling frasuges utfellingen, vaskes med etanol og tørk-es, sm.p. 188°C. 6 g av dette mellomprodukt (formel III, Z =
S) omrøres med 3 g dicykloheksylkarbodiimid i 40 ml 2-metoksy-
etanol i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fra-
suger man og vasker med isopropanol. Utfellingen kokes opp med etanolisk saltsyre, inndampes, frasuges, vaskes med eta-
nol og tørkes, sm.p. 263°C.
Analogt eksempel 1-7 kan det fremstilles følgende forbindelser Stamnavnet "1,2,4-triazolo/ 4,3-b7pyridazin" forkortes i det følgende som "TP".
8. 3-metylamino-6-fenyl-TP-HCl, sm.p. 254°C.
9. 3-propylamino-6-fenyl-TP-HCl, sm.p. 206°C
10. 3-heksylamino-6-fenyl-TP-HCl, sm.p. 164°C.
11. 3-(3-fluorfenylamino)-6-fenyl-TP-HCl, sm.p. 266°C under spaltning .
12. 3-(4-fluorfenylamino)-6-fenyl-TP-HCl, sm.p. 265°C.
13. 3-(3-klor fenylamino)-6-fenyl-TP-HCl, sm.p. 260°C under spaltning. 14. 3-(4-klorfenylamino)-6-fenyl-TP-HCl sm.p. 258°C under spaltning .
15. 3-(3-trifluormetylfenylamino)-6-fenyl-TP-HCL, sm.p.245°C.
16. 3-propylamino-6-(4-fluorfenyl)-TP-HC1, sm.p. 241°C.
17. 3-cykloheksylamino-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, 262°C under spaltning .
18. 3-(3-klorfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p. 250°C.
19. 3-(3,4-diklorfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p.
289-290°C.
20. 3-(2-fluorfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p. 242°C.
21. 3-(3-fl,uorfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p. 260-262°C. 22. 3-(4-fluorfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p. 282-284°C.
23. 3-(4-metylfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p. 312°C.
24. 3-(3-cyanofenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl sm.p. 312°C.
25. 3-(3-trifluormetylfenylamino)-6-(4-fluorfenyl)-TP-HCl,
sm.p. 286°C.
26. 3-fenylamino-6-(3-fluorfenyl)-TP-HCl, sm.p. 266°C under spaltning.
27. 3-(4-klorfenylamino)-6-(3-fluorfenyl)-TP, sm.p. 258°C.
28. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(3-fluorfenyl)-TP sm.p. 236°C.
29. 3-(4-fluorfenylamino)-6-(3-fluorfenyl)-TP, sm.p. 241°C.
30. 3-fenylamino-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p. 206°C.
31. 3-(3-klorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p. 212°C. 32. 3-(4-klorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p. 208°C. 33. 3-(3,4-diklorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p.
198°C. 34. 3-82-fluorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p.
198°C. 35. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p.
209°C. 36. 3-(4-fluorfenylamino)-6-(3-trifluormetylfenyl)-TP, sm.p.
234°C.
37. 3-fenylamino-6-(4-trifluormetylfenyl)-TP-HCl, sm.p. 271°C.
38. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(4-fenoksyfenyl)-TP, sm.p. 211°C.
39. 3-fenylamino-6-(4-fenyltio-fenyl)-TP-HCl, sm.p. 247°C.
40. 3-(4-klorfenylamino)-6-(4-fenyltio-fenyl)-TP-HCl, sm.p. 274°C. 41. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(4-fenyltio-fenyl)-TP-HCl, sm.p.
253°C. 42. 3-(4-fluorfenylamino)-6-(4-fenyltio-fenyl)-TP-HCl, sm.p.
263°C,
43. 3-fenylamino-6-(5-klor-2-tienyl)-TP-HCl, sm.p. 271°C.
44. 3-(4-klorfenylamino)-6-(5-klor-2-tienyl)-TP, sm.p. 246°C.
45. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(5-klor-2-tienyl)-TP, sm.p. 287°C.
46. 3-(2-fluorfenylamino)-6-(5-klor-2-tienyl)-TP, sm.p.232°C.
47. 6-/~4-(4-fluorfenoksy)fenyl/-3-fenylamino-TP, sm.p. 235°C.
48. 6-/~4-(4-fluorfenoksy)fenyl7~3-(3-fluorfenylamino)-TP,
sm.p. 233°C.
49. 3-(4-klorfenylamino)-6-/~4-(4-fluorfenoksy)fenyl7~TP,
sm.p. 267°C.
50. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(2-furyl)-TP, sm.p. 217-218°C.
51. 3-(4-klorfenylamino)-6-(2-furyl)-TP, sm.p. 201-202°C.
52. 3-fenylamino-6-(2-tienyl)-TP, sm.p. 204°C.
53. 3-(3-fluorfenylamino)-6-(2-tienyl)-TP, sm.p. 212°C.
Eksempel 54 fremgangsmåte . b)
3-cykloheksylamino-6-fenyl-1,2,4-triazolo/~4,3-b7pyridazin-hydroklorid
3 g 3-brom-6-fenyl-1,2,4-triazolo/ 4,3-b7pyridazin oppvarmes
1 10 ml cykloheksylamin 5 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling utrører man med diisopropyleter, frasuger og omkrystalliseres fra isopropanol. Med etanolisk saltsyre får man hydrokloridet, sm.p. 258°C.
Analogt får man forbindelsen ifølge oppfinnelsen med eksempel
2 til 53.
Derved omsetter en analogt til litteraturfremgangsmåten frem-stillet 6-aryl-3-brom-l,2,4-triazolo/ 4,3-b7pyridazin (generell formel IV), som har de samme 6-substituenter som forbindelsen angjeldende eksempel med diamin (generell formel V), som ligger til grunn for 3-substituenten av eksempelet.
Eksempel 55 fremgangsmåte c)
3-benzylamino-6-fenyl-1,2,4-triazolo/ 4,3-b7pyridazinhydro-klorid
5 g 3-amino-6-fenyl-1,2,4-triazolo/~4,3-b7pyridazin og 3 g benzyl-klorid oppvarmes i 25 ml dimetylformamid med 5 g kaliumkarbonat i 10 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blandes med vann, frasuges, og blandes med etanolisk saltsyre og inndampes. Etter omkrystallisering fra iseddik, vaskes med diisopropyleter og tørkes, sm.p. 236°C under spaltning.
Analogt denne fremgangsmåte får man forbindelsene ifølge oppfinnelsen fra eksemplene 1 og 3 til.53.
Derved omsettes den til de respektive eksempel tilgrunnliggende 3-amino-6-aryl-l,2,4-triazolo/~4,3-b/pyridazin (generell formel VI beskrevet i DE-OS 32 17 325) med R<4->Y (generell formel VII) hvis alkyl- eller arylrest ligger til grunn for 3-substituenten av det angjeldende eksempel.
Claims (4)
1. Forbindelse,med den qenerelle formel I
og deres salter med en fysiologisk tålbar syre, hvori R og R 2 er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, alkylgruppe med 1-6 C-atomer, fenyl eller klor, R 2 betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer eller fenyl, som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 fluro, klor, brom, jod, trifluormetyl, eller alkyl med 1-4 C-atomer, og R 4 betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 C-atomer, fenylalkyl med 1-4 C-atomer, i alkyldelen og eventuelt i fenyldelen substituert med 1, 2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller alkyl med 1-4 C-atomer, alkylkarbonyl med 1-6 C-atomer i alkyldelen, cykloalkylkarbonyl med 5-7 C-atomer,
i cykloalkyldelen, eventuelt med 1, 2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller alkyl med 1-4 C-atomer, substiutert benzoyl eller Ar,
og hvori Ar betyr aromatiske rester som fenyl, bifenyl, fenoksyfenyl, fenyltiofenyl, fenylsulfinylfenyl, fenylsulfonylfenyl, 1-eller 2-naftyl, 2- eller 3-tienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 1-metyl-2-pyrrolyl, 2- eller 3- eller 4-pyridyl, som eventuelt kan være substiutert med 1, 2, 3, 4 eller 5 rester som fluor, klor, brom, jod, alkylgrupper med 1-6 C-atomer, cykloalkylgrupper med 3-8 C-atomer, fenylalkylgruppe med 1-4 alkyl-C-atomer, alkoksy, eller alkyltiogrupper med hver gang 1-6 C-atomer, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, karboksygrupper, deres estere med C1 ,-Cb,-alkoholer, aminokarbonyl, amino, acetamino, alkoksykarbonylamino med 1-6 C-atomer i alkylresten, hvori videre
kan danne en rest med den generelle formel II
hvori X betyr CH2 , CHR <5> , C=0, 0, S eller NR <5> , hvori R5 betyr hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, cykloalkyl med 3-8 C-atomer, alkylkarbonyl med 1-6 C-atomer i alkylresten, alkoksykarbonyl med 1-4 C-atomer i alkoksyresten, eventuelt substituert fenylalkyl, med 1-4 C-atomer i alkylresten, eventuelt substiutert fenyl eller eventuelt substituert benzoyl, hvori fenylringene hver gang kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl eller alkyl med 1-6 C-atomer,
og m og n betyr 1,2 eller 3,
med unntak av de forbindelser med formel I, hvori R 1 , R 0 ogR<3> betyr hydrogen, R 4betyr fenyl og Ar betyr fenyl, 4-metylfenyl eller 4-bromfenyl.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved ata) en forbindelse,med formel III
12 3 4
hvori Ar, R , R , R og R har de under formel I angitte betydning, og Z betyr 0 eller S, cykliseres ved oppvarming, eventuelt under tilsetning av et kondensasjonsmiddel til en forbindelse med formel I eller
b) en forbindelse med formel IV
6 12 hvori R betyr klor, brom eller metyltio, og Ar, R og R har den under formel I angitte betydning, omsettes med aminer; med formel V
hvori RJ o og R 4 eventuelt sammen med N-atomet har den under formel I angitte betydning, eller
c) en forbindelse med formel VI eller en av dets salter
hvori Ar, R 1 og R 2 ha—r den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori R 4 har den under formel I angitte betydning, og Y betyr en avspaltbar gruppe, som f. eks. fluor, klor, brom, jod,
0
" 3
-O-C-R eller en tosylatrest, eventuelt under tilsetning av et kondensasjonsmiddel eller katalysator.
3. Farmasøytiske preparater med anxiolytiske og antikonvulsiv virkning, karakterisert ved et innhold av en forbindelse med den generelle formel I i krav 1.
4. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, til behandling av opphisselsestilstander, søvn-løshet, krampetilstander og vegetativ dystoni.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833311753 DE3311753A1 (de) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung - |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841270L true NO841270L (no) | 1984-10-01 |
Family
ID=6195196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841270A NO841270L (no) | 1983-03-31 | 1984-03-30 | Substituerte 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridaziner, samt deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0121490B1 (no) |
| JP (1) | JPS59184179A (no) |
| KR (1) | KR840008361A (no) |
| AT (1) | ATE32723T1 (no) |
| AU (1) | AU563556B2 (no) |
| CA (1) | CA1246568A (no) |
| DE (2) | DE3311753A1 (no) |
| DK (1) | DK144884A (no) |
| ES (1) | ES531084A0 (no) |
| FI (1) | FI841238A (no) |
| GR (1) | GR81812B (no) |
| HU (1) | HU189076B (no) |
| IL (1) | IL71412A (no) |
| MA (1) | MA20080A1 (no) |
| NO (1) | NO841270L (no) |
| NZ (1) | NZ207691A (no) |
| PH (1) | PH20465A (no) |
| PT (1) | PT78343B (no) |
| ZA (1) | ZA842389B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654343A (en) * | 1985-10-31 | 1987-03-31 | American Cyanamid Company | N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas |
| TW200817410A (en) | 2006-08-07 | 2008-04-16 | Incyte Corp | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| JP5572388B2 (ja) | 2006-11-22 | 2014-08-13 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
| MX2010012718A (es) | 2008-05-21 | 2011-04-04 | Incyte Corp | Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas. |
| ES2608329T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-04-07 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met |
| MX2013012661A (es) * | 2011-04-29 | 2014-03-27 | Amgen Inc | Compuestos de piridazina biciclicos como inhibidores pim. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL128809C (no) * | 1966-06-18 | |||
| DE2113438A1 (de) * | 1971-03-19 | 1972-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
| US3915968A (en) * | 1973-09-21 | 1975-10-28 | Lepetit Spa | Triazolopyridazines |
| DE3217325A1 (de) * | 1982-05-08 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)-pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| DE3222342A1 (de) * | 1982-06-14 | 1983-12-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridazin-3-carbaminate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-03-31 DE DE19833311753 patent/DE3311753A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK144884A patent/DK144884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-26 HU HU841204A patent/HU189076B/hu unknown
- 1984-03-28 DE DE8484710009T patent/DE3469530D1/de not_active Expired
- 1984-03-28 EP EP84710009A patent/EP0121490B1/de not_active Expired
- 1984-03-28 AT AT84710009T patent/ATE32723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-28 FI FI841238A patent/FI841238A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-03-29 NZ NZ207691A patent/NZ207691A/en unknown
- 1984-03-29 PH PH30469A patent/PH20465A/en unknown
- 1984-03-29 GR GR74257A patent/GR81812B/el unknown
- 1984-03-29 KR KR1019840001627A patent/KR840008361A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-03-29 ES ES531084A patent/ES531084A0/es active Granted
- 1984-03-30 IL IL71412A patent/IL71412A/xx unknown
- 1984-03-30 CA CA000451005A patent/CA1246568A/en not_active Expired
- 1984-03-30 AU AU26346/84A patent/AU563556B2/en not_active Ceased
- 1984-03-30 ZA ZA842389A patent/ZA842389B/xx unknown
- 1984-03-30 PT PT78343A patent/PT78343B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 JP JP59061286A patent/JPS59184179A/ja active Pending
- 1984-03-30 NO NO841270A patent/NO841270L/no unknown
- 1984-03-31 MA MA20302A patent/MA20080A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840008361A (ko) | 1984-12-14 |
| DK144884D0 (da) | 1984-02-29 |
| FI841238A0 (fi) | 1984-03-28 |
| AU2634684A (en) | 1984-10-04 |
| ZA842389B (en) | 1984-11-28 |
| HUT34193A (en) | 1985-02-28 |
| DK144884A (da) | 1984-10-01 |
| ES8501765A1 (es) | 1984-12-01 |
| ES531084A0 (es) | 1984-12-01 |
| EP0121490B1 (de) | 1988-03-02 |
| CA1246568A (en) | 1988-12-13 |
| IL71412A0 (en) | 1984-06-29 |
| MA20080A1 (fr) | 1984-10-01 |
| JPS59184179A (ja) | 1984-10-19 |
| PH20465A (en) | 1987-01-14 |
| EP0121490A1 (de) | 1984-10-10 |
| PT78343A (de) | 1984-04-01 |
| AU563556B2 (en) | 1987-07-16 |
| PT78343B (de) | 1986-07-14 |
| ATE32723T1 (de) | 1988-03-15 |
| DE3469530D1 (en) | 1988-04-07 |
| DE3311753A1 (de) | 1984-10-04 |
| GR81812B (no) | 1984-12-12 |
| HU189076B (en) | 1986-06-30 |
| NZ207691A (en) | 1986-07-11 |
| FI841238A (fi) | 1984-10-01 |
| IL71412A (en) | 1988-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1507780B1 (en) | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors | |
| EP2125819B1 (en) | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases | |
| CA2393809C (en) | Heterocyclic dihydropyrimidines as potassium channel inhibitors | |
| KR100358083B1 (ko) | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 | |
| EP0463756B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| EP1503996B1 (en) | Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors | |
| JP5015397B2 (ja) | 医薬として活性なスルホンアミド誘導体 | |
| CA2476757A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| US20040229877A1 (en) | Methods of treating p38 kinase-associated conditions with pyrrolotriazine compounds | |
| BG107750A (bg) | ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА | |
| WO2005042537A1 (en) | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors | |
| WO2000009506A1 (fr) | Derives de 1h-imidazopyridine | |
| BR0113331B1 (pt) | Phenylalanin derivatives or its parmaceutically acceptable salts, integrine alpha 4 antagonist, therapeutic agent or preventive agent for inflammatory diseases, and pharmaceutical composition | |
| JPH10279566A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体を含有する医薬組成物 | |
| EP0181282A1 (de) | Triazolochinazolinverbindungen | |
| HU191220B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them | |
| WO2005037838A1 (en) | Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors | |
| DK149852B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-aminosydnoniminer eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| KR20110028445A (ko) | 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 축합된 피라진 화합물 | |
| NO841270L (no) | Substituerte 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridaziner, samt deres fremstilling og anvendelse | |
| JP2006290791A (ja) | アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体 | |
| PL144921B1 (en) | Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| EA009519B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В НЕМ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С МОДУЛЯЦИЕЙ РЕЦЕПТОРА ГАМК(ВАРИАНТЫ) |