HU189076B - Process for the production of substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin-derivatives and of pharmaceutic products containing such compounds - Google Patents

Process for the production of substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin-derivatives and of pharmaceutic products containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189076B
HU189076B HU841204A HU120484A HU189076B HU 189076 B HU189076 B HU 189076B HU 841204 A HU841204 A HU 841204A HU 120484 A HU120484 A HU 120484A HU 189076 B HU189076 B HU 189076B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
phenyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU841204A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34193A (en
Inventor
Manfred Roesner
Franz Hock
Original Assignee
Hoechst Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag,De filed Critical Hoechst Ag,De
Publication of HUT34193A publication Critical patent/HUT34193A/hu
Publication of HU189076B publication Critical patent/HU189076B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, szubsztituált 6-aril-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinszármazékok és azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, adott esetben ciano-, trifluormetil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport és
Ar jelentése adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, fenoxi-, halogénfenoxi- vagy feniltiocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, 2-furilcsoport vagy adott esetben halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2-ticnilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R4 = fenilcsoport esetén Ar jelentése fenilcsoporttól, valamint 4-brómfenilcsoporttól eltérő.
A disclaimer-rel kizárt vegyületeket már leírták [Rév. Roum. Chim. 10, 641 (1965); Rév. Med. Chir. 81, 469 (1977)], és á közlemények szerint egy részük vérnyomáscsökkentő hatású. Ezzel szemben a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek anxiolitikus (szorongást oldó) és antikonvulzív (görcsgátló, antiepileptikus) hatással rendelkeznek.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Ar és R4 jelentése a fenti és Z -O- vagy -S-csoportot jelent - adott esetben kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R6 jelentése klór- vagy brómatom vagy metiltiocsoport, míg Ar jelentése a fenti - egy (V) általános képletű aminnal - az (V) általános képletben R4 jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - a (VI) általános képletben Ar jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű vegyülettel — a (VII) általános képletben R4 jelentése a fenti, míg Y kilépő csoportot, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy tozilcsoportot jelent - adott esetben kondenzálószer vagy katalizátor jelenlétében reagáltatunk.
Az a) eljárás céjára szükséges (III) képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Vili) képletű aril-hidrazino-piridazin-származékot - ahol Ár jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (IX) képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal — ahol R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben és Z jelentése ugyanaz, mint a (III) kép2 letben - 40-150 °C hőmérséklet-tartományban, célszerűen valamilyen oldószerben - amilyen például a metanol, etanol, izopropanol, diizopropil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, toluol, diklór-metán, kloroform vagy diklór-etán - reagáltatunk.
A (111) képletű vegyületeket hevítéssel alakíthatjuk az (I) képletű vegyületekké, például úgy, hogy egy (III) képletű vegyületet 40—150 °C közötti hőmérsékleten egy fentebb megadott oldószerben, adott esetben valamilyen kondenzálószer - például jégecet, ciklohexil-karbodiimid, 1-hidroxi-benztriazol, foszforil-klorid, foszforil-klorid és N,N-dimetil-anilin elegye, foszforil-bromid, foszfor-pcntaklorid, tionil-klorid, higany-oxid és ólom-oxid - jelenlétében melegítünk.
A (III) képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános kcpletű klór-piridazin-származékot — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az. (I) képletben - egy (XI) általános képletű szemikarbaziddal, illetve tioszemikarbaziddal - ahol R4 jelentése ugyanaz, mint az (1) képletben és Z jelentése ugyanaz, mint a (III) képletben — például valamilyen fentebb megnevezett oldószerben vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben 40-150 °C hőmérsékleten melegítünk.
A b) eljárás céljára szükséges (IV) képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) képletű aril-hidrazino-piridazin-származékot
- egy R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó származék előállítására hangyasavval vagy annak valamilyen észterével,
- egy R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó származék előállítására foszgénnel, klór-hangyasav-észterrel, valamilyen dialkil-pirokarbonáttal vagy dialkil-karbonáttal,
- egy R6 helyén szulfonhidrilcsoportot tartalmazó származék előállítására alkálival és szén-diszulfiddal adott esetben valamilyen oldó- vagy hígítószer
- amilyen például a kloroform, toluol, dioxán, etil-acetát, víz vagy etanol - jelenlétében reagáltatunk, majd ha egy (IV) képletű vegyületet - ahol R6 jelentése hidrogénatom - jégecetes oldatban, nátrium-acetát jelenlétében brómozunk, akkor az R6 helyén brómatomot tartalmazó (IV) képletű vegyületekbez jutunk, illetve ha egy (IV) képletű vegyületet — ahol R6 jelentése hidroxilcsoport — foszforil-kloriddal kezelünk, akkor az R6 helyén klóratomot tartalmazó (IV) képletű vegyületekhez jutunk, és ha egy (IV) képletű vegyületet - ahol R6 jelentése szulfhidrilcsoport - metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal reagáltatunk, akkor az R6 helyén metil-tio-csoportot tartalmazó (IV) képletű vegyületekhez jutunk.
A b) eljárás során egy (IV) képletű vegyületet egy (V) képletű aminnal, oldószer nélkül vagy valamilyen közömbös (inért) oldószerben — amilyen a metanol, izopropanol, 2-metoxi-etanol, tetrahidrofurán, dioxán, toluol, kloroform, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, aceton vagy etil-acetát —, 20—200 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten,
189 076 atmoszféranyomáson vagy autoklávban, nyomás alatt reagáltatunk. Ha az (V) képletű amin gáz alakú, akkor a reagáltatást úgy végezhetjük, hogy az amint atmoszféranyomáson vagy nyomás alatt vezetjük a reakcióelegybe. E reakció meggyorsítása céljából katalizátorként például réz(I)-kloridot vagy más réz(I)-sókat alkalmazhatunk.
A c) eljárás során egy (VI) képletű vegyületet - amelyet például egy (VIII) képletű aril-hidrazino-piridazin-származék klór-ciánnal vagy bróm-ciánnal végzett ciklizálásával állíthatunk elő - egy (VII) képletű vegyülettel oldó- vagy hígítószer - amilyen például az aceton, metil-etil-keton, etil-acetát, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, diklór-metán, kloroform vagy diklór-etán — jelenlétében vagy anélkül reagáltatunk.
Adott esetben egy reakció során keletkező sav megkötésére szervetlen vagy szerves bázisokat - például nátrium-hidroxidot, trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. Ha a reakció egyik résztvevője valamilyen savhidrid, akkor e reakció elősegítésére valamilyen erős sav — például sósav, kénsav vagy trifluor-ecetsav - katalitikus mennyiségét használhatjuk. __
A (VIII) képletű aril-hidrazino-piridazin-származékok az irodalomból ismertek [például J. Heterocyclic Chem. 15, 881 (1978)], vagy egy (X) képletű klórvegyületből hidrazin-hidráttal irodalomból ismert eljárással [The Chemistry _of Heterocyclic Compounds, 28. kötet, Pyridazines, kiadók: A. Weissberger és E. C. Taylor, John Wiley, New York (1973)] előállíthatok. Mindkét itt idézett irodalmi forrás a (X) képletű klórvegyületek és ezek előanyagainak szintézisét is közli.
Ha az (I) képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárások során sóik formájában kapjuk, akkor e sókból a megfelelő bázisok ammónia, aminok vagy fém-hidroxidok segítségével felszabadíthatok. Az (I) képletű szabad bázisok fiziológiai szempontból elfogadható savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók. Savkomponensként szervetlen vagy szerves savakat - például sósavat, brómhidrogénsavat, foszforsavat, ecetsavat, benzoesavat, citromsavat, maleinsavat, fumársavat, tejsavat, borkősavat, borostyánkősavat vagy aeetil-glicint - használhatunk.
Az (I) képletű, találmány szerinti vegyületek gyógyszerek előállítására alkalmasak. E gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezek más, gyógyászati szempontból hatásos anyaggal alkotott keverékeit tartalmazhatják. E gyógyszerek előállítására a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- és segédanyagokat és ismert galenikus eljárásokat alkalmazhatunk. E gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan (nyelv alatt) alkalmazhatók. Adagolásuk például tabletta, kapszula, pilula, drazsé, cseppek, zselé, krém, púder, folyadék, permet vagy aeroszol formájában történhet. Cseppfolyós halmazállapotú készítmény céljára alkalmasak az olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, valamint a befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók.
A találmány szerinti vegyületek további köztitermékekként alkalmazhatók ,más gyógyszerek előállítása során.
A találmány szerinti vegyületekre példaként az alábbiakat említjük (rövidség céljából a megnevezésben az „ 1,2,4-triazoIo[4,3-6]piridazin” helyett a „TP” megjelölést használjuk):
6-(3-Fluor-fenil)-3-(fenil-amÍno)-TP;
6-(4-FIuor-fenil)-3-(fenil-amino)-TP;
6-[3-(TrifIuor-metil)-feniI]-3-(fenil-amino)-TP;
6-(3,4-Difluor-fenil)-3-(fenil-amino)-TP;
6-(4-Fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-TP;
6-(4-Fenil-tio-fenil)-3-(fenil-amino)-TP;
)-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-3-(fenil-amino)-TP;
6-(3-Klór-fenil)-3-(fenil-amino)-TP;
6-(3-Bróm-fenil)-3-(fenil-amino)-TP;
6-(5-Klór-2-tienil)-3-(fenil-amino)-TP;
6-(3-Fluor-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP;
6-(4-Fluor-fenil)-3-(szubsztituált tenil-amino)-TP;
6-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP;
6-(3,4-Difluor-feniI)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP;
6-(4-Fenoxi-feniI)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP;
6-(4-FeniI-tio-fenil)-3-(szubsztituáIt fenil-amino)-TP;
6-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP;
6-(3-Klór-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP; 6-(3-Bróm-fenil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP;
és
6-(5-Klór-2-tienil)-3-(szubsztituált fenil-amino)-TP — ahol a „szubsztituált fenil” különösen 2-, 3- vagy
4-flu( r-fenil-, 2-, 3- vagy 4-klór-fenil-, 2-, 3- vagy
4-bróm-fenil-, 2-, 3- vagy 4-(trifluor-metil)-fenil-, 3,4-diklór-fcnil-, 3,4-difluor-feniI-, 2,4-diklór-fenil , 2,4-difluor-fentl-, 2,5-diklór-fenil-, 2,5-difluor-fenil-, 3,5-diklór-feniI, 3,5-difluor-fenil-, 2,6-diklór-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoportot jelent.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek a központi idegrendszerre hatnak: elsősorban anxiolitikus (szorongást oldó) és antikonvulzív (görcsgátló, antiepileptikus) hatásuk van. E vegyületek alkalmazásának területeként tehát elsősorban az álmatlanság, izgatottság és vegetatív depresszió vehető számításba.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában 1—10 % találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmaznak.
Az (I) képletű vegyületek anxiolitikus hatását igen csekély csillapító (szedatív) mellékhatás kíséri, és jói elviselhetők (LD50 értekük egéren, intraperitoneáis úton való adagolás során általában 300 mg/kg-nál nagyobb). Ez kitűnik azokból a vizsgálatainkból, melyek során a találmány szerinti vegyületek mozgástevekenysegre, hexobarbitálnarkózisra (liexobarbitállal előidézett alvás időtartamára) és kardiazollal kiváltott görcsre gyakorolt befolyását egereken mértük. Elvégeztük továbbá
189 076 patkányokon a Geller-féle anxiolízis-tesztet (a szorongás oldásának vizsgálatát), valamint a Lick-féle sokk-tesztet is.
A fentebb említett kísérletek során a legkisebb hatásos dózis például orális adagolás során 5 mg/kg, szublingvális (nyelv alatti) adagolás során 2,5 mg/kg, intravénás adagolás során 1 mg/kg. A fentebb említett állatkísérletek során általános dózistartománynak tekinthető például orális adagolás esetén
5-50 mg/kg, szublingvális adagolás esetén 2,525 mg/kg és intravénás adagolás során 1-10 mg/kg.
Ennek alapján alkalmazhatunk például naponta háromszor 1-3 olyan tablettát, amelynek hatóanyag-tartalma 10-100 mg; vagy például naponta 1—3 alkalommal intravénás befecskendezést olyan ampullával, amely 2-4 ml térfogatban 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
3-(Ciklohexil-amino)-6-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-ó]-piridazin-hidrokIorid előállítása mg 3-hidrazino-6-fenil-piridazint [(Vili) képletű vegyület, op.: 146 °C] 50 ml forró etanolban oldunk, és az oldathoz 3,8 g ciklohexil-izotiocianátot adunk, utána 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 4 °C-ra hűtjiik, a csapadékot leszivatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott köztiterméket [(III) képietű vegyület, ahol Z jelentése -S-] 50 ml 2-metoxi-etanoIban oldva 6,1 dicikíohexil-karbodiimiddel 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a lapárlási maradékot izopropanolból kétszer átkristályositjuk. Az így kapott termékhez etanolos sósavat adva a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, amelyet leszívatunk, etanollal mosunk és megszántunk. A cím szerinti termék 268 °C-on olvad.
2. példa
3-(Benzil-amtno)-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-h]piridazin-hidroklorid előállítása g 3-hidrazino-6-fenil-piridazint 70 ml forró etanolban oldunk, az oldathoz 7 g benzil-izotiocianátot adunk, majd egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyület, ahol Z jelentése -S-] leszivatjuk, etanollal mossuk, megszárítjuk, majd 50 ml 2-metoxi-etanolban oldva
8,9 g dicikíohexil-karbodiimiddel 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Betöményítés után a maradékhoz etanolos sósavat adunk, bepároljuk, és a maradékot előbb jégecetből, majd toluolból átkristályositjuk. A terméket leszivatjuk, és diizopropil-éterrel mossuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 236 °C (bomlás közben).
3. példa
6-(4-Fluor-fenil)-3-(metil-amino)-1,2,4-triazoIo[4,3-óJpiridazin-hidroklorid előállítása g 3-(4-fIuor-fenil)-6-hidrazino-piridazin [(VIII) képletű vegyület, op.: 194 °C] 40 ml dioxánnal készült forró oldatához 1,65 ml metil-izocianát és 10 ml dioxán elegyét csepegtetjük, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal átkeverjük, leszivatjuk és megszárítjuk. Az így kapott köztiterméket [(Hl) képletű vegyület, ahol Z jelentése -O-] foszforil-kloriddal 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána az elegyet jéggel óvatosan hidrolizáljuk. Az így kapott hidrokloridot leszivatjuk, vízzel mossuk és izopropanollal kifőzzük, majd leszivatjuk és megszárítjuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 297 °C.
4. példa
6-(4-Fluor-fenil)-3-(fenil-amino)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin előállítása g 3-(4-fluor-fenil)-6-hidrazino-piridazín, 3,7 g fenil-izotiocianát és 50 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyület, ahol Z jelentése -S-] leszivatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk, op.: 223 °C (zsugorodás közben).
A köztitermék 7,5 g-ját 50 ml 2-metoxi-etanolban oldjuk, és 5 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadékot leszivatjuk, etanolial mossuk és izopropanolból átkristályositjuk. így a cím szerinti termékhez jutunk, op.: 265 °C.
5. példa
3-(4-Klór-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-h]piridazin előállítása g 3-(4-fluor-fenil)-6-hidrazino-piridazin 40 ml dioxánnal készült oldatához 4,1 g 4-(kIór-fenil)-izocianát és 15 ml dioxán oldatát csepegtetjük, s utána a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kapott terméket leszivatjuk, izopropanollal mossuk és megszárítjuk, op.: 223 °C.
g így készült köztiterméket [(III) képletű vegyület, ahol Z jelentése -O-] 40 ml száraz toluolbán oldunk, és 3,5 ml Ν,Ν-dimetil-anilin és 1,4 ml foszforil-klorid hozzáadása után 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, l ehűlés után a toluolt dekantáljuk, és a visszamaradó olajszerű anyagot 2 n sósavoldattal átkeverjük. Az így kapott szilárd terméket (ez a cím szerinti termék hidrokloridja, op.: 286 °C) leszivatjuk, kétszeresére hígított tömény ammónium-hidroxid-oldattal felforraljuk, lehűlés után a kapott terméket leszivatjuk, s izopropanolból átkristályositjuk. így a cím szerinti bázishoz jutunk, op.: 257 °C.
189 076
6. példa
3-(3-FIuor-feniI-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[3,4-6]piridazin előállítása g 3-hidrazino-6-[3-(trifluor-metil)-fenÍl]-piridazin [(VIII) képletű vegyület, op.: 167 °C] és 40 ml etanol elegyét körülbelül 50 °C-ra melegítjük, 3,3 g 3-(fluor-fenil)-izotiocianát és 10 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá, s utána a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott köztitermékből [(VIII) képletű vegyület, ahol Z jelentése -S-, op.: 164 °C] 6 g-ot 40 ml toluolban oldunk, és 3,8 ml N,N-dimetil-anilin és 1,5 ml foszforil-klorid hozzáadása után 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a toluolos fázist dekantáljuk, és a visszamaradó olajszerű terméket 2 n sósavoldattal átkeveijük. Az így kapott szilárd terméket (mely a cím szerinti vegyület hidrokloridja) leszívatjuk, kétszeresére hígított, tömény ammónium-hidroxidoldattal felforraljuk, majd lehűlés után leszívatjuk. Az így kapott terméket jégecet és víz elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti bázist, op.: 209 °C.
7. példa
3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fenil-tio-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-6]piridazin-hidrokloríd előállítása g 3-hidrazino-6-(4-fenil-íio-fenil)-piridazin [(VIII) képletű vegyület, op.; 142 °C] 40 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, lassú ütemben 2,9 g 4-(fluor-fenil)-izotiocianát és 10 ml etanol oldatát csepegtetjük hozzá, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk, op.: 188 °C. 6 g így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyület, ahol Z jelentése -S-] 40 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 3 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után 5 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, és izopropanollal mossuk. A csapadékot etanolos sósavval felforraljuk, majd betöményítjük, a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 263 °C.
Az 1—7. példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az alábbi vegyületeket (ezek megnevezésében az „l,2,4-tríazolo[4,3-&]piridazin” helyett a „IP” rövidítést használjuk).
8. példa
3-(metil-amino)-6-fenÍl-TP-hidroklorid, op.: 254 °C
9. példa
3-(PropiI-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 206 °C
10. példa
3-(hexiI-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 164 °C
JL példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 266 °C (bomlás közben)
12. példa
3-(4-Fluor-feniI-amino)-6-fenil-TP-hidrokIorid, op.: 264 °C
13. példa
3-(3-KIór-fenil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 260 °C (bomlás közben)
14. példa
3-(4-Klór-fenil-amíno)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 258 °C (bomlás közben)
15. példa
3-[3-(Trifluor-metil)-fenil-amino]-6-fenil-IP-hidroklorid, op.: 245 °C / 6. példa
3-(propil-amÍno)-6-(4-nuor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 241 °C
17. példa
3-(Ciklohexil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 262 °C (bomlás közben)
18. példa
3-(3-Klór-fenil-amino)-6-(4-fluor-fcnil)-TP-hidroklorid, op.: 250 °C
19. példa
3-(3,4-Diklór-fenil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 289-290 °C
20. példa
3-(2-Fluor-fenii-amino)-6-(4-fluor-feniI)-TP-hidroklorid, op.: 242 °C
21. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 260-262 °C
22. példa
3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 282-284 °C
189 076
23. példa
3-(4-Metil-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP~ -hidroklorid, op.: 263 °C
24. példa
3-(3-Ciano-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 312 °C
25. példa
3-[3-(Trifluor-metiI)-fenii-amino]-6-(14-fluor-fenil)-TP-hitíroklorid, op: 286 °C
26. példa
3-(Fenil-amino)-6-(3-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 266 °C (bomlás közben)
27. példa
3-(4-Klór-feniI-amino)-6-(3-fluor-fenil)-TP, op.: 258 °C
28. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(3-fluor-fenil)-TP, op.: 236 °C
29. példa
3-(4-Fluor-fenil~amino)-6-(3-fluor-fenil)-TP, op.: 241 °C
30. példa
3-(Fenil-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-TP, op.: 206 °C
31. példa
3-(3-Klór-feniI-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-TP, op.: 212 °C
32. példa
3-(4-Klór-fenil-amino)-6-[3-(trifIuor-metil)-fenil]-TP, op.: 208 °C
33. példa
3-(3,4-Diklór-fenil-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-TP, op.: 198 °C
34. példa
3-(2-Fluor-fenil-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-TP, op.: 198 °C
35. példa
3-(3-FIuor-fenil-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-TP, op.: 209 °C
36. példa
3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-TP, op.: 234 °C
37. példa
3-(Fenil-amino)-6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-TP-hidroklorid, op.: 271 °C
38. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fenoxi-fenil)-TP, op.: 211 °C
39. példa
3-(Fenil-amino)-6-(4-fenil-tio-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 247 °C
40. példa
3-(4-Klór-fenil-amino)-6-(4-fenil-tio-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 274 °C
41. példa
3-(3:Fluor-fenil-amino)-6-(4-fenil-tio-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 253 °C
42. példa
3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fenil-tio-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 263 °C
43. példa
3-(Fenil-amino)-6-(5-klór-2-tienil)-TP-hidroklorid, op.: 271 °C
44. példa
3-(4-Klór-fenil-amino)-6-(5-klór-2-tieniJ)-TP, op.: 246 °C
45. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(5-klór-2-tienil)-TP, op.: 287 °C
46. példa
3-(2-Fluor-fenil-amino)-6-(5-klór-2-feniI)-TP, op.: 232 °C
47. példa
3-(FeniI-amino)-6-[4-(fluor-fenoxi)-fenil]-TP, op.: 235 °C
48. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-[4-fluor-fenoxi)-fenil]-TP, op.: 233 °C
189 076
49. példa
3-(4-Klór-fenil-amino)-6-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-TP, op.: 267 °C
50. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(2-furil)-TP, op.; 217-218 °C 51 példa
3-(4-Klór-fenil-amino)-6-(2-furil)-TP, op.: 201-202 °C
52. példa
3-(Fenil-amino)-6-(2-tienil)-TP, op.: 204 °C
53. példa
3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(2-tienil)-TP, op.: 212 °C
54. példa
-(Ciklohexil-amino)-6-f enil-1,2,4-triazolo[4,3-ó]piridazin-hidroklorid előállítása [példa ab) eljárásra] g 3-bróm-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és 10 ml ciklohexil-amin elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűlés után diizopropil-éterrel elkeverjük, leszívatjuk, és a csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket etanolos sósavval kezelve a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 258 °C.
A 2—53. példákban leírt, találmány szerinti vegyületeket hasonló eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy egy irodalomból ismert eljáráshoz hasonlóan előállított (IV) általános képletű 3-bróm-6-aril-2,2,4-triazolo[4,3-ő]piridazint - amelynek 6-helyzetű szubsztituense az adott példában leírt vegyületnek megfelelő — egy olyan (V) képletű aminnal reagáltatunk, amely az adott példában leírt vegyület 3-helyzetű szubsztituensének megfelelő.
55. példa
3-(Benzil-amino)-6-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-Z>]piridazin-hidroklorid előállítása [példa a c) eljárásra] g 3-amino-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3 g benzil-klorid, 5 g kálium-karbonát és 25 ml dimetil-formamid keverékét 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá, a csapadékot leszívatjuk, etanolos sósavat tegzünk hozzá, s bepároljuk. A maradékot jégecetből átkristályosítjuk, diizopropil-éterrel mossuk, s szárítjuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 236 °C (bomlás közben).
A 2-53. példában leírt találmány szerinti vegyületeket hasonló eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy az adott példában leírt vegyületnek megfelelő 3 - amino - 6 - aril - 1,2,4 - triazolo[4,4-b]piridazint [(VI) általános képletű vegyület, leírása megtalálható a 3 217 325 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban] egy olyan (Vll) képletű R4-Y vegyülettel reagáltatjuk, amelynek alkilvagy arilrésze az adott példában leírt vegyület 3-helyzetű szubsztituensének megfelelő.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (1) általános képletű helyettesített 6 - aril - 1,2,4 - triazolo[4,3-ó]piridazin - származékok és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, adott esetben ciano-, trifluormetil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport és
Ar jelentése adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, fenoxi-, halogénfenoxi- vagy feniltiocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, 2-furilcsoport vagy adott esetben halogénatommal egyszeresen szubsztituált 2-tienilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R4 = fenilcsoport esetén Ar jelentése fenilcsoporttól, valamint 4-brómfenil-csoporttól eltérő - azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben Ar és R4 jelentése a fenti és Z -O- vagy -S-csoportot jelent - adott esetben kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk, vagy />) egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R5 6 jelentése klór- vagy brómatc m vagy metiltiocsoport, míg Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű aminna! - az (V) általános képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy <) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját - a (VI) általános képletben Ar jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Vll) általános képletű vegyülettel - a (Vll) általános képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y kilépő csoportot, előnyösen fluor-, bróm- vagy jódatomot vagy tozilcsoportot jelent - adott esetben kondenzálószer vagy katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és egy a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Eljárás anxiolitikus (szorongást oldó) és antikonvulzív (görcsgátló, antiepileptikus) hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,
-7189 1)76 hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 6-aril-l,2,4-triazolo[4,3-í>]piridazin-származékot vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját - az (I) általános képletben R4 és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU841204A 1983-03-31 1984-03-26 Process for the production of substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin-derivatives and of pharmaceutic products containing such compounds HU189076B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833311753 DE3311753A1 (de) 1983-03-31 1983-03-31 Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34193A HUT34193A (en) 1985-02-28
HU189076B true HU189076B (en) 1986-06-30

Family

ID=6195196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841204A HU189076B (en) 1983-03-31 1984-03-26 Process for the production of substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin-derivatives and of pharmaceutic products containing such compounds

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0121490B1 (hu)
JP (1) JPS59184179A (hu)
KR (1) KR840008361A (hu)
AT (1) ATE32723T1 (hu)
AU (1) AU563556B2 (hu)
CA (1) CA1246568A (hu)
DE (2) DE3311753A1 (hu)
DK (1) DK144884A (hu)
ES (1) ES531084A0 (hu)
FI (1) FI841238A (hu)
GR (1) GR81812B (hu)
HU (1) HU189076B (hu)
IL (1) IL71412A (hu)
MA (1) MA20080A1 (hu)
NO (1) NO841270L (hu)
NZ (1) NZ207691A (hu)
PH (1) PH20465A (hu)
PT (1) PT78343B (hu)
ZA (1) ZA842389B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654343A (en) * 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
MX2009005144A (es) 2006-11-22 2009-05-27 Incyte Corp Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de cinasa.
CN103936743B (zh) 2008-05-21 2018-04-24 因西特控股公司 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法
CA2788398C (en) 2010-02-03 2018-02-27 Incyte Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
CA2834166A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Amgen Inc. Bicyclic pyridazine compounds as pim inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128809C (hu) * 1966-06-18
DE2113438A1 (de) * 1971-03-19 1972-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
US3915968A (en) * 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
DE3217325A1 (de) * 1982-05-08 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)-pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3222342A1 (de) * 1982-06-14 1983-12-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 6-aryl-1,2,4-triazolo (4,3-b) pyridazin-3-carbaminate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0121490A1 (de) 1984-10-10
CA1246568A (en) 1988-12-13
DE3469530D1 (en) 1988-04-07
ES8501765A1 (es) 1984-12-01
PT78343A (de) 1984-04-01
JPS59184179A (ja) 1984-10-19
IL71412A0 (en) 1984-06-29
AU2634684A (en) 1984-10-04
DK144884A (da) 1984-10-01
NO841270L (no) 1984-10-01
ES531084A0 (es) 1984-12-01
IL71412A (en) 1988-05-31
GR81812B (hu) 1984-12-12
DK144884D0 (da) 1984-02-29
FI841238A0 (fi) 1984-03-28
PH20465A (en) 1987-01-14
DE3311753A1 (de) 1984-10-04
EP0121490B1 (de) 1988-03-02
PT78343B (de) 1986-07-14
MA20080A1 (fr) 1984-10-01
AU563556B2 (en) 1987-07-16
FI841238A (fi) 1984-10-01
HUT34193A (en) 1985-02-28
ZA842389B (en) 1984-11-28
ATE32723T1 (de) 1988-03-15
NZ207691A (en) 1986-07-11
KR840008361A (ko) 1984-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
EP0463756B1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
RU2114113C1 (ru) Пиразолопиримидиноны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3&#39;,5&#39;-монофосфата
JP5501369B2 (ja) 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤
JP2862375B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン
WO2001083460A1 (fr) Composes cycliques
JP2010522241A (ja) 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
JP2012509877A5 (hu)
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
JPH05132467A (ja) Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物
EP1066278A1 (en) Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives
JP2005501122A (ja) 新規４−アミノフロピリミジン化合物およびそれらの使用
WO1999043678A1 (fr) Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
JPS59139365A (ja) ６−（アシルアミノアリ−ル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製法及び用途
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
WO1985004172A1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
HU189076B (en) Process for the production of substituted 6-aryl-1,2,4-triazolo/4,3-b/-pyridazin-derivatives and of pharmaceutic products containing such compounds
CZ265498A3 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
FI82456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
JPS6191185A (ja) 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
IE55096B1 (en) 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines,their preparation and their use
JP2004002318A (ja) 含窒素複素環化合物
JPS62135475A (ja) ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン