HU190683B - Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines - Google Patents
Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines Download PDFInfo
- Publication number
- HU190683B HU190683B HU82616A HU61682A HU190683B HU 190683 B HU190683 B HU 190683B HU 82616 A HU82616 A HU 82616A HU 61682 A HU61682 A HU 61682A HU 190683 B HU190683 B HU 190683B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a gyógyászati hatással rendelkező (I) általános képletű helyettesített 3-amino-szidnoniminek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (l) általános képletben R1 egy (IX) vagy (X) általános képletű csoportot jelent, a képletben
R3 jelentése metil-, etil- vagy izopropilceoport
R1 hidrogénatomot vagy egy -COR4 általános képletű csoportot jelent, a képletben
R‘ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos c.ikloalkil-, 7-12 szénatomos bicikloalki]-, 8-12 szénatomos tricikloalkilc8oport, 1-5 szénatomos alkoxi-, (1-5 szénatomos)-alkoxi karbonilcsoport vagy adott esetben halogénalommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az R4 csoport jelentésére megadott alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehelnek. Az R4 jelentésére megadott alkilcsoportok közül különösen az 1-4 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoportok közül különösen a metoxi-metil-csoportot kell említenünk. Az R4 jelentésére megadott cikloalkilcsoportként mindenekelőtt az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporlot, különösen a ciklopentil- és előnyösen a ciklohexilcsoportot, említhetjük. Az R4 jelentésére megadott bicikloalkilcsoportok közül különösen a 2,2,6-trimetil-biciklo[3.1.1 ]hoptán-3-il-csoport (vagyis pinanilcsoport) említhető, tricikloalkil csoportként különösen a triciklo[3.3.1-13,71— dekán-l-il-csoport (vagyis adamantilcsoport) jön számításba. Az R4 jelentésére megadott alkoxicsoporton különösen meloxi- vagy etoxicsoportot, alkoxi-karbonil-csoporlon etoxi-karbonil-csoporlot értünk. Az R4 csoport jelentésére megadott fenilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet. A fenilcsoport halogén szubsztitúciója esetén például a klór- vagy brómatom jön számításba. Az R4 jelentésére megadott szubsztituált fenilcsoport különösen metil-fenil- (vagyis tőül), nitro-fenil- vagy klór-fenil-csoport lehet.
Az R5 csoport előnyösen etil- vagy metilcsoport lehet.
R4 jelentésére előnyösek a metil-, etil-, ciklohexil-, fenil-, 4-klór-fenil- vagy 4-nitro-fenil-csoportok. R‘ előnyösen egy (X) általános képletű csoportot jelent - a képletben R1 előnyösen metilcsoport - különösen akkor, ha az R2 egyidejűleg hidrogénatomot jelent.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket gyűrűzárással (la) általános képletű vegyülelekké alakítjuk, majd abban az esetben, ha R2 egy
-COR4 általános képletű csoportot jelent, az (la) általános képletű vegyületeket vagy suvaddíclós sóikat a -COR4 csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel kezeljük, és a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sókká alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyülelek (la) általános képletű vegyületekké történő ciklizálását megfelelő szerves vagy szervetlen oldószerben - például vízben, 1-4 szénatomos alkoholban, karbonsav-alkil-észterben, például etil-acetátban, vagy az előbbi oldószerek elegyében, például νίζ-metanol vagy előnyösen etil-acetát-metanol elegyben -, ciklizálószer hozzáadásával, rendesen 0-40 °C, előnyösen 0-20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ciklizálószerként azok a vegyülelek a megfelelők, amelyeknek vizes oldatban mért pH-értékük 3-nál kisebb, tehát például ásványi savak, mint a kénsnv, salétromsav vagy foszforsav, előnyösen sósav, de az erős szerves savak, például a trifluor-ecetRav is megfelelő. A ciklizélés során az (la) általános képletű vegyülelek megfelelő savaddíciós sója keletkezik. Az (la) általános képletű vegyülelek a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeknek azt a csoportját alkotják, amelyben R2 jelentése hidrogénatom.
Az (In) általános képletű vegyületek acilezését, vagyis R2 helyére a -COR4 általános képletű csoport bevitelét ismert módon, a (III) általános képletű megfelelő ac.ilezőszerekkel végezzük. Λ (III) általános képletben X hulogénalomoL, különösen klóratomot, OCOR4 csoportot - ahol R4 jelentése az előzőek szerinti-, arii-oxi-, különösen tolil-oxi-, dinilro-fenil-oxi- vagy riitro-fenil-oxi-csoportot jelent. Az acilezést megfelelő oldószerben, például vízben, vagy poláros szerves oldószerben - például dimetil-forniamidban, dimelil-szulfcxid bán, piridinben -, oldószerelegyben, például viz-melilén-klorid elegyben, vagy az acilezószer feleslegében, célszerűen keverve, 0 °C és az oldószer vagy acilezőszer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 ’C-on hnjtjuk végre. Az acilezést célszerű savmegkötő anyag, például piridin, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-acelat jelenlétében végezni.
Az II) általános képletű helyettesített 3-amino-szidnoniminek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Az ilyen savaddíciós sók képzésére szervetlen és szerves savak egyaránt alkalmasak. Alkalmas savuk lehetnek például a sósav, hidrogén-broiiid, naftalin- diszuIfonsavak, különösen a naftalin-1,5-diszulfonsav, foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsnv, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, d ielil-ecelsav, malonsav, borostyónkósav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glükonsuv, aszkorbinsav, izonikolinsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfon-25 sav, citromsav vagy adipinsav. A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók előnyösek. Λ savaddícióa sókat a szokásos módon, az alkotórészek egyesítésével állítjuk elő, célszerűen alkalmas oldószerben vagy higitószerben. Az (la) általános képiéin vegyületek szintézise során ezek savaddiciós sója keletkezik. A savaddiciós sókból az (I) illetve (la) általános képlet!) szabad bázisokat kívánt esetbon ismert módon nyerhetjük úgy, hogy a savaddícióa sót vízben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, a pH-t lúgosra állítjuk például nátrium-hidroxiddal és végül elválasztjuk a szabad bázist.
A szükséges (II) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, a (IV) általános képletű vegyületekból Strecker’schen-féle amino-nitril-szintézissel, formaldehid és hidrogén-cianid illetve nátriura-cianid kölcsönhatása révén, alkalmas oldószerben, például vízben. A reakció során először egy (V) általános képletű vegyület keletkezik, melyet nitrozálással (II) általános képletű vegyületté alakítunk. A nitrozálást ismert módon, alkalmas oldószerben, előnyösen vízben, 0-10 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A ealétromossavat a szokásos módon alkálifém-nitritből és sósavból állítjuk elő. Célszerűen az (V) általános képletű vegyületek vizes oldatának pll-ját sósavval 1-3 értékre állítjuk és az alkálifém-nitrit vizes oldatát a kevert és lehűtött oldathoz csepegtetjük. A keletkezett (II) általános képletű vegyületet közvetlenül ciklizálhatjuk. Rendesen azonban a (II) általános képletű nitrozo-vegyületeket először megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk és ebben az oldatban, adott esetben további oldószer hozzáadása után gyűrűzárással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek, illetve az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti reakciókkal állíthatók elő. Eszerint egy (IX) általános képletű vegyületet először ismert módon a (VI) képletű kálium-izocianáttal egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet ismét ismert módon a (VIII) képletű nátrium-hipoklorittal oxidálva Hoffmann-lebontással egy (IV) általános képletű vegyületté alakítunk. Az R* jelentésére előzőekben megadottak szerint az (V) általános képletű vegyületek aminokat, a (VII) általános képletű vegyületek karbamidokat és a (IV) általános képleLű vegyületek hidrazinokat jelentenek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyószntilag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Különösen jelentős a sziv-keringési rendszerre kifejtett hatásuk. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálati eredményeink szerint alacsonyabb dózisban és hosszabb ideig hatnak, mint a kereskedelemben kapható, hasonló szerkezetű Molsidomin nevű vegyület. A vérnyomást éppúgy csökkentik, mint a pulmonális (tüdő) artéria-nyomást és a balkamrai vég-diaslolés nyomási (a szív elernyedésekor mért végső nyomás) és így anLiaiiginás hatásuk révén hozzájárulnak a szívműködés tehermentesítéséhez, anélkül, hogy reflektorikus tachycardiát (szapora szívverést) okoznának. Vizsgálati eredményeink szerint a hasonló szerkezetű - 29 30 736 számú NSZK-beli közrebocsátást Iratban ismertetett - vegyületeknél alacsonyabb toxicitásűak a fenti találmány szerinti eljárással előállított vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek és győgyászatilag elfogadható savaddiciós sóik vagy önmagukban, vagy a fenti vegyületek keverékeként, vagy gyógyászati készítmény formájában adhatók az embergyógyaszatban, a gyógyszerkészítmények enterális vagy parenterális alkalmazásra készülhetnek és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak savaddiciós sóját tartalmazzák, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt elfogadható hordozó- és adalékanyagok mellett.
A gyógyszereket orálisan - például pirula, tabletta, drazsé, lakkal bevont tabletta, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, szirup, emulzió vagy szuszpenzió formájában - vagy aeroszol-keverékként lehet adni. A beadás történhet rektólisan is, végbélkúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekcióoldat alakjában, vagy perkután módon, például kenőcsök vagy tinkturák alakjában.
A gyógyászati készítmények előállítására győgyászatilag semleges szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítéséra például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ennek származékát, talkumot, sztearinsnvat vagy sóját, és hasonló anyagokat használhatunk. A lágy ZHelatinkapszulák és kúpok hordozóanyagai zsírok, viaszok, képlékeny vagy folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok és hasonlók lehetnek. Az oldutok és szirupok előállítására alkalmas hordozóanyagok például a v'z, szacharóz, invertcukor, glükóz vagy poliol. lnjekcióoldutok előállítására alkalmas hordozók például a víz, alkohol, glicerin, poliol vagy növényi olaj.
A gyógyászati készítmények a hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül rnég egyéb adalékanyagokat, például töltőanyagot, szétesést elősegítő-, kötő-, síkosító-, nedvesítő-, stabilizáló-, tartósító-, édesítő-, színező-, íz :sítő vagy nrouiásitó-, sűrítő-, hígítóanyagot, pufferanyagokat, továbbá oldószert vagy ol iódást elősegiLö anyagot, vagy nyújtott hatás elérését célzó anyagot, valamint az ozmotikus nyomást megváltoztató sókat, bevcnat-anyagoL és antioxidánst tartalmaznak. A gyógyászati készítmények egy vagy több (i; általános képletű vegyület vagy gyógyászatiéig elfogadható sója mellett még egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az (I) általános képletű vegyülettel nem mutatnak szinergelikus hatást.
Ilyen egyéb hatóanyagok lehetnek például a fl-recoptor-blokkolók - mint. u Propranolol, l’indolol, Metopropol; érlágító anyagok - mint a Corbochromon; nyugtatok, például a barbilurálszárninzékok, l ,4-benzodinzepiriek éje a Meprobumal; diurotikuiuok mint u Chlorothiazid; sziv-eLiiiiuláló szerek, mint a dtgitaliskészilinények, vérnyomáscsökkentő szerek, például a llydralazin, Dihydrulazin, Pruzosin, Clonidin, Rauwolfia-alkuloidok; a vér zsirsavszintjét csökkentő szerek, például a Üczafibrat, Fonofibrat; trombózis-ellenes szerek, például a Phenprocouinoii.
Az (I) általános képletű vegyületekel, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikul és azokat u gyógyszerkészítményeket, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületokel vagy azok gyógyászatilag elfogadható Buvaddíeiós Hóit lurlalinuzzák, az euibergyógyászatban a kardiovaezkuláris rendszer betegségeinek leküzdésére illetve ezek megelőzésére használhatjuk, például a különböző magas vérnyomás-okoztu betegségeknél vórnyomáscsökkcntőszerként, az angina poctorie megelőzésére illetve gyógyítására, és így tovább. Az adagolás széles határokon belül változhat, amelyet minden esetben az egyéni adottságokhoz kell igazítani. Általában orális udugolüsnál 0,5-100 mg a napi dózis egy emberre számítva, előnyösen 1-20 mg, arányosan alkalmazva. A többi udagolúsi formánál is hasonló határok között mozog a napi dózis, a hatóanyagok jó felszívódása miatt, vagyis általában 0,5-100 ing/fő. A napi dózist általában több - például 2-4 - részre osztvu adjuk a betegnek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antianginás hatásának kimutatását hini és nőstény korcs kutyákon, Pentobar bitál-narkózisban (30-40 5 mg/kg, .V.) vagy l Irel.han-Clilorulose-narkózisban (3 ml/kg Vrelhan-Chloraloso-keverék í.v., ami 20 mg/kg Chlornlose-nak és 250 mg/kg Urethannak felel meg) végeztük. Az álla— tok belnlegeztetésél Bird-Murk—7-respirátor.0 ral végeztük. A végső kilélegzett ezéndioxid— tartalom (melyet ultraibolya—abszorpciós berendezéssel mértünk) 4,5-5 térfogat% között volt. Az egész kísérlet alatt az állatokat Pentobarbital-narkózisban tartottuk, a Pentobar5 bitalt i.v. 4 mg (6 ml-ben) kg/óra állandó infúzióban adtuk, állandó narkózismélységet biztosítva. Az állatok az Urethan-Chloralose-narkózisban nem kaplak állandó infúziót. Az infúziót a fej-vénába adtuk, az állatok előké10 szítése után körülbelül egy órát vártunk, hogy az összes hemodinamikus paraméterek bcalljanak (steady state vagy egyensúlyi állapot). Ezután kezdtük a tulajdonképpeni kísérleteket.
A közepes perifériás vérnyomás (BD) meghatározására a systolés (szív összehúzódásakor mért) és diastolés (szív elernyedésekor mért) vérnyomást az artéria femoralisban (ccmb-arléria) mértük Statham-féle vér0 nyomásmérővel. Egy, a nyaki verőéren keresztül a balkamrébn csúsztatott Millar-Tip-katétor szolgáltatta a jelet a vég-diastolés nyomás (LVEDP) és a szív-frekvencia (HE) mérésére. Egy másik, a véna jugularisba (to5 rok-véna) csúsztatott Tip-katélerrel regisztráltuk az artéria pulmonalisban (tüdő-artéria) a közepes vérnyomást (PAP). A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg:
| Anyag | Dózis mg/kg | LVEDP áPa | PAP δΡβ | BD δΡβ | HF Ab/perc |
| A | 0.05 | -258.0 | -129.0 | -5160 | 0 |
| B | 0.10 | -645.0 | -645.0 | -7740 | + 15 |
| C | 0.01 | -129.0 | -645.0 | -3225 | + 10 |
| D | 0.10 | -516.0 | -580.5 | -9030 | +25 |
| E | 0.01 | -322.5 | -258.0 | -2580 | + 10 |
| F | 0.10 | -387.0 | -774.0 | -9030 | + 5 |
| MÓL | 0.10 | -296.7 | -206.4 | -2322 | + 3 |
| ISDN | 0.10 | -451.5 | -270.9 | - 774 | + 7 |
A fenti táblázatban a következő jelölések találhatók:
A jelentése: 3-rN-metil-N-(3-tetrahidrotienil5.5- dioxid)-amino]-szidnonimin-hidroklorid 60
B jelentése: 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-lil)-szid noniniin-hidrok lórid
C jelenlése: 3-JN-metil-N-(3-telrahidrotienil5.5- dioxid)-amino)-Ns-(4-nitrobenzoil)-szídnonimin 65
D jelentése: 3-fN-melil-N-(3-tetrahidrotienilS ,S-dioxid )-amino |-N6-cik lohexilkarbonil-szidnonimin-hidroklorid
E jelentése: 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-lil)-Ns-ciklohexil-karbonil-szidnonimin
F jelentése: 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-lil)-N6-ncetil-szid nonimin
MÓL jelentése: Molsidomin (összehasonlító anyag)
ISDN jelentése: Isosorbiddinitral (összehasonlító anyag)
LVEDP jelentése: balkamrai vég-diastolés nyomás
PAP jelentése: közepes tüdő-artéria nyomós
BD jelentése: közepes perifériás vérnyomás
HF jelentése: ezív-frekvencia (a b/perc jelentése szívverések száma percenként)
A következő példákkal kívánjuk megvilágítani a találmányt.
1. példa
3-rN-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-amino]-szidnonimin-hidroklorid
20,5 g l-metil-l-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-hidrazin-hidrokloridot 120 ml vízben oldunk. Az oldalhoz 0-5 °C-on 4,9 g nátrium-cianid 10 ml vízzel készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 8,3 ml 40 sűly%-os formalin-oldatot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 15 órán ót keverjük, újra 0-5 °C-ra hűtjük és a pH-t körülbelül 8 ml tömény sósavval l-2-re állítjuk. 6,9 g nátrium-nitritet 15 ml vízben oldunk és 0-5 °C közötti hőmérsékleten a reakcióelegyhez csepegtetjük, olajos fázis különül el. Az olajos fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. 100 ml metanol hozzáadása után 5-10 °C-on 2-3 órán át összesen körülbelül 70-80 g hidrogén-kloridot vezetünk be az elegybe. 0 °C-ra hűtjük és 2 órán át keverjük, majd leszivatjuk és izopropanol-víz elegyből átkristályosítjuk a terméket. Olvadáspont: 177-179 °C, kitermelés 8,3 g (az elméleti érték 35%-a)
A gyűrűzárás hasonlóképpen megy végbe akkor is, hu sósav helyett kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használunk és/vagy a gyűrüzárást 0-40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre és/vagy a metanolt megfelelő mennyiségű etil-ocetáttal, etanollal, izopropnnollal, n-propanollul, izobutanollal vagy n-bulanollal helyettesítjük.
2. példa
3-(4-eloxi-karbonil-piperazin-l-i])-szidnonimin-hidrok lórid g l-etoxi-kurbonil-4-amíno-piperazin-hidrokloridot 120 ml vízben oldunk. Az oldathoz 0-5 °C-on 4,9 g nótrium-cianid 10 ml vízzel készült oldatát és ugyanezen a hőmérsékleten 8,3 ml 40 súly%-os formaiin oldatot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 15 órán át keverjük, lehűtjük 0-5 ’C-ra és körülbelül 8 ml tömény sósavval a pH-értéket l-2-re állítjuk. 6,9 g nalrium-nilritel 15 ml vízben oldunk, és a reakcióelegybe csepegtetjük 0-5 ’C-on, a reakció során olajos fázis különül el, ezt 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves Tézist nátrium-szulfát feletL szárítjuk. 100 ml metanol hozzáadása utón 5-10 °C-on 2-3 óra alatt összesen körülbelül 70-80 g hidrogén-kloridot vezetünk az elegybe. Az elegyet 0 ’C-ra hűljük és még két órán át keverjük, a kristályokat leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 170-171 ’C, kitermelés 12,6 g (az elméleti érték 45%-a).
A gyürűzárás hasonlóképpen megy végbe akkor is, ha sósav helyett kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy trifluor-ecetsavat használunk és/vagy a gyűrüzárást 0-40 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre és/vagy a metanol helyett megfelelő mennyiségű etil-acetátot, etanolt, i-propanolt, n-propanolt, i-butanolt vagy n-butanolt használunk.
3. példa
3-fN-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-aminol-Ne-etoxi-karbonil-szidnoniniiri
5,4 g 3-FN-tnelil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-aminol-szidnoniinin-hidrokloridot és 4,2 g nótrium-hidrogén-karbonátot 50 ml vízben oldunk és hozzáadjuk 3,25 g klór-hangyasov-etil-észler 50 ml metilén-kloriddal készült oldalát. Szobahőmérsékleten 24 órán ót keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, a metilén-kloridos fázist besűrítjük, a maradékot a leszűrt szilárd anyaggal egyesítjük és 30 ml metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 139-142 “C. Kitermelés 2,3 g (az elméleti érték 38%-a).
A fenti példákban leírtakhoz hasonló módon az alábbi termékeket állítottuk elő, az olvadáspontok mellett feltüntettük, hogy az acilezést milyen oldószerben és milyen hőmérsékleten hajtottuk végre.
3-ÍN-Melil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid )-aminol-N6-benzoil-szidnonimin, olvadáspontja 152-153 ’C; víz-melilén-klorid elegy, 10 ’C;
3-1 N-Metil-N-(3-tetrahidrolienil-S,S-dioxld)-aminol-Ne-(4-nitro-benzoil)-szidnonimin, olvadáspontja 221-222 ’C (bomlással); viz-metilón-klorid elegy, 20 ’C;
3-[N-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dicxid)-amino]-Ne-ciklohexil-karbonil-szidnonimin-hídroklorid, olvadáspontja 150 °C (bomlással); víz, 0 ’C;
3-[N-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-di-511 oxid)-amino]-N6-(4-metil-benzoil)-Bzidnonimin, olvadáspontja 146-149 °C; víz-metilén-klorid elegy, 20 °C;
3-{4-Etoxi-karbonit-pipcrazin-l-il)-Ns-etoxi-karbonil-szidnonimin, olvadáspontja 170-172 ’C; víz, 20 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N8-ciklohexil-karbonil-szidnonimin, olvadáspontja 136-137 ’C; víz, 0 ’C;
3-(N-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N8-benzoil-szidnonimin, olvadáspontja: 159-160 ’C; víz-metilén-klorid elegy, 25 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N8-(etoxi-karbonil-karbonil)-szidnonimin, olvadáspontja 123-124 ’C; víz-metilén-klorid elegy, 0 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-íl)-N8-(4-klór-benzoil)-szidnonimin, olvadáspontja 203-207 °C (bomlással); viz-metilén-klorid elegy, 20 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)~N6-pivaloil-szidnonimin, olvadáspontja 151— -152 ’C; víz, 10 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-Ns-(l-adamantil-karbonil)-szidnonimin, olvadáspontja 215-216 ’C, víz-metilén-klorid elegy, 20 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-Ne-(3-[-]-pinanil-karbonil)-BZÍdnonimin, olvadáspontja 145-146 °C; víz-metilén-klorid elegy, 20 ’C;
3-[N-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-amino]-N8-(4-metoxi-benzoil)-szidnonimin, olvadáspontja 140-143 ’C; dimetil-formamid, 10 ’C;
3-(N-Etil-N-(3-Letrahidrotienil-S,S-dioxid)-aminol-Ne-metoxi-karbonil-azidnonimin, olvadáspontja 140-143 ’C; víz, 0 ’C;
3-[N-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-amino)-N8-(4-klór-benzoÍI)-szidnonimin, olvadáspontja 141-143 ’C; víz-metilén-klorid elegy, 20 ’C;
3-rN-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-aniinol-N8-pivaloil-szidnonimin, olvadáspontja 160-162 ’C; víz, 10 ’C;
3-f N-MetiI-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-amino]-N8-etoxi-karbonil-karbonil-szidnonimin, olvadáspontja 147-150 ’C; víz-metilén-klorid elegy, 0 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N8-me toxi-karbonil-szid non írni n, olvadáspontja:
181-183 ’C; víz, 0 ’C;
3-(4-Etoxi~piperazin-l-il)-N6-(4-metoxi-benzoil)-szidnonimin, olvadáspontja 165-166 °C; víz-metilén-klorid elegy, 20 ’C;
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N8-(4-nilro-benzoil)-8zidnonimin, olvadáspontja 210-212 ’C; víz-meliléri-kloríd elegy, 20 ’C.
4. példa
3-(4-Etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N6-acetil-szídnonimin
5,6 g 3-(4-eloxi-karbonil-pipernzin-l-il)-szidnc nimin-hidrokloridoL 20 ml ecetsavanhidrid és 20 ml vízmentes piridin elegyében 14 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A csapadekot leszűrjük és metilén-kloriddnl mossuk, olvadáspontja 164-165 ’C, kitermelés 3,5 g (az elméleti érték 62%-n).
Ehhez a példához hasonló módon állítottuk elő a kővetkező vegyületeket, az olvadáspont után feltüntettük, hogy milyen acilezőszert használtunk és az acilezést milyen hőmérsékleten hajtottuk végre.
3- I N-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-8mino]-Ne-metoxi-acetil-szidnonimin, olvadáspontja 151-153 ’C; metoxi-ecetsavanhidrid-piridín elegy, 20 ’C;
3-(N-MetiI-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-aminol-N6-ncetil-szidnonimin, olvadáspontja 162-164 ’C; ecetsavanhidrid, 5 ’C;
3--(4-Metoxi-karboníl-piperazin-l-il)-N8~ -acetil-szidnonimin, olvadáspontja 188-191 ’C; ecetsavanhidrid, 50 ’C;
3-(4-Metoxi-karbonil-piperazin-l-il)-N6-metoxi-acetil-szidnonimin, olvadáspontja 148-151 ’C; metoxí-ecelsavanhidrid-piridin elegy, 40 ’C;
A kővetkező példákban gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
5. példa
Kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatinknpszulák készítése:
3-[N-Metil-N-(3-tetrahidrolienil-S,S-dioxid)-amino]-szidnonimin 5 mg
Kókuszzsírból frakcionált triglicerid-elegy 150 mg
Kapszula tartalom 155 mg
6. példa
Milliliterenként 1 mg hatóanyagot tartalmazó injekcióoldat készítése
| 3-[N-Metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-amino]szidnonimin-hidrok lórid | 1,0 | mg |
| Poliet.lénglikol 400 | 0,3 | ml |
| Nátrium-klorid | 2,7 | mg |
| In jekciókészí lésre | ||
| alkalmas víz ad | 1,0 | ml |
7. példa
Milliliterenként 3 mg hatóanyagot tartalmazó emulzió készítése
3-(4-Etoxi-karbonil7
-613
| -piperazinrl-ilj-szidnonimin- | |
| -hidroklorid | 0,06 g |
| Semleges olaj Nátrium-kar boxi-metil- | q.s. |
| -cellulóz | 0,6 g |
| Poliotilén-sztearát | q.s. |
| Glicerin (tiszta) | 0,2-2,0 g |
| fzesltöanyag | q.s. |
| Víz (sótalanított vagy | |
| desztillált) ad | 100 ml |
8. példa
Kúponként 4 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúp készítése
3-(4-Eloxi-karbonil-piperazín-l-il)-szidnonimin 4 mg
Kúp-alapanyag ad 2 g
9. példa
Tablettánként 2 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése
3-ÍN-Metil-N-(3-letrahidrotionil-S,S-dioxid)-aminoJ-N*-benzoil-szidnonimin-laktát
| (finomra őrölve) | 2 | mg |
| Kukoricakeményitő (fehér) | 150 | mg |
| Tejcukor | 60 | mg |
| Mikrokristólyoe cellulóz | 50 | mg |
| Poli-(vinil-pirrolidon) | 20 | mg |
| Magnézium-sztearát | 2 | mg |
| Né trium-kar boxi-metil- | ||
| -kemónyitő | 25 | mg |
309 mg
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített 3-amino-8zidnoniminek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására - a képletbenR1 egy (IX) vagy (X) általános képletű csoportot jelent, a képletben R3 jelentése rnetil-, etil- vagy izopropilcsoportR1 hidrogénalomoL vagy egy -COR4 általános képletű csoportot jelent, a képletbenR4 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttni szubsztituált 1-6 ezénatonios alkilcsoport, 5-7 szónatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos bicikloalkil, 8-12 szénatomos tricikloalkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-, (1-5 szénatomos)-alkoxi karbonilcsoport vagy adott esetben halogénatominal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporUal vagy nitrocsoporttal szubszliluáll fenilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű amint - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - ismert módon Slrecker’schen-féle aminonitril-szin tézisnek vetünk alá, a kapóit (V) általános képletű vegyülelet - a képletben Rl jelentése a tái— gyi körben megadott - ismeri módon nitrozáljuk, a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti - vizes oldatban pH<3 értéket mutató sav jelenlétében gyűrűzárással (la) általános képletű vegyület savaddiciós sójává alakítjuk - a képletben Rl jelentése a fenti kívánt esetben az így kapott (la) általános képletű vegyület savaddiciós sójából a szabad bázist felszabadítjuk, kívánt esetben, R3 helyében -COR4 általános képletű csoportot tartalmazó vegyűletek előállítására a kapott szabad bázist vagy annak savaddiciós sóját h -COR’ csoport - a képletben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - bevitelére alkalmas acilezőszerrel kezelve acilezzük és a kapott vegyületet - ha bázis - kívánt esetben savaddlciós sóvá alakítjuk. ·
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást oldó- vagy diszpergálószerben 0-40 °C hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C-on hajtjuk végre.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében R’ metilvagy etilcsoportot jelent, R4 jelentése 1-4 szénalomos alkil-, metoxi-metil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, 2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1]heptanil-, triciklo[3.3.1.13,7]dekanil-, metoxi-, etoxi-, etoxi-karbonil-, fenil-, metil-fenil-, nitro-fenil- vagy klór-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyietekként olyan (IV) általános képletű vegyieteket illetve acilezőszereket használunk, melyek képletében R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyültek előállítására, melyek képletében R1 jelentése N-metil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxidj-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) általános képletű vegyidet használunk, amelynek képletében R1 jelentése a tárgyi kör szerinti.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyietek előállítására, melyek képletében R1 hidrogénatomot vagy -COR4 csoportot jelent, és utóbbi képletben R4 jelentése rnetil-, etil-, ciklohexil-, fenil-, 4-klór-fenil- vagy 4-nitro-fonil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) általános képletű vegyüleleket illetve acilezőszereket haszná-715 lünk, melyekben R2 és R* jelentése a tárgyi kör szerinti.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű 3-fN-metil-N-(3-telrahidrotienil-S ,S-dioxid Inmino-Hzidnonimin vagy savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R* a (X) általános képletű csoportot jelenti, a (X) általános képletben R3 metilcsoportot jelent.
- 7. Az 1-3. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (1) általános képletű 3-(4-etoxi-karbonil-piperazin- l-il)-szidnonimin vagy savaddiciÓB sója előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, melynek képletében R1 egy (IX) általános képletű csoportot jelent, a (IX) általános képletben R3 etilcsoportot jelent.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű 3-ΓΝ-motil-N-(3-tetrahidrotienil-S,S-dioxid)-aminoJ-He-4-nitro-benzoil-szidnonimin vagy snv5 addí ;iós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyülőiként olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, melynek képletében R* a (X') általános képletű csoportot jelenti, a (X) képletben R3 metil10 csoportot jeleni, és az acilezést olyan -COR* csoportot tartalmazó acilezószerrel végezzük, melyben R* jelentése nitro-fenil-csoport.
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az15 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a szubszlituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy valamely' gyógyászatilag elfogadható savval alkotott savaddí20 ciós sóját a gyógyszerkészilésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813107933 DE3107933A1 (de) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190683B true HU190683B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=6126174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82616A HU190683B (en) | 1981-03-02 | 1982-03-01 | Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4436743A (hu) |
| EP (1) | EP0059356B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57158768A (hu) |
| KR (1) | KR880001428B1 (hu) |
| AT (1) | ATE13055T1 (hu) |
| AU (1) | AU545292B2 (hu) |
| CA (1) | CA1192905A (hu) |
| CS (1) | CS224645B2 (hu) |
| DD (1) | DD208617A5 (hu) |
| DE (2) | DE3107933A1 (hu) |
| DK (1) | DK149852C (hu) |
| ES (1) | ES510015A0 (hu) |
| FI (1) | FI820518L (hu) |
| HU (1) | HU190683B (hu) |
| IL (1) | IL65141A (hu) |
| NO (1) | NO820476L (hu) |
| NZ (1) | NZ199862A (hu) |
| PH (1) | PH18696A (hu) |
| PL (1) | PL136818B1 (hu) |
| PT (1) | PT74507B (hu) |
| RO (1) | RO84816B (hu) |
| SU (1) | SU1097197A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA821327B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3526068A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Cassella Ag | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3732174A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5221680A (en) * | 1988-01-14 | 1993-06-22 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosydnonimines |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5120732A (en) * | 1988-06-14 | 1992-06-09 | Cassella Aktiengesellschaft | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use |
| DE4025604A1 (de) * | 1990-08-13 | 1992-02-20 | Cassella Ag | 3-dicyclohexylamino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4028679A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0903346A1 (en) * | 1995-11-06 | 1999-03-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sydnone imine derivatives |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6531158B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-03-11 | Impax Laboratories, Inc. | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3833580A (en) | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| BE788052A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Science Union & Cie Societe Fr | Nouveaux derives de la sydnone imine |
| US3833589A (en) * | 1972-07-31 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Substituted sydnonimine nitrate esters |
| DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5832870A (ja) * | 1981-08-24 | 1983-02-25 | Hiroyoshi Hidaka | 新規なシドノンイミン誘導体及びその製法 |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1981
- 1981-03-02 DE DE19813107933 patent/DE3107933A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-15 AT AT82101091T patent/ATE13055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 DE DE8282101091T patent/DE3263342D1/de not_active Expired
- 1982-02-15 EP EP82101091A patent/EP0059356B1/de not_active Expired
- 1982-02-16 NO NO820476A patent/NO820476L/no unknown
- 1982-02-16 FI FI820518A patent/FI820518L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-16 DK DK67682A patent/DK149852C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-19 US US06/350,366 patent/US4436743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-26 CA CA000397186A patent/CA1192905A/en not_active Expired
- 1982-02-26 RO RO106750A patent/RO84816B/ro unknown
- 1982-02-26 DD DD82237741A patent/DD208617A5/de unknown
- 1982-03-01 SU SU823398796A patent/SU1097197A3/ru active
- 1982-03-01 ES ES510015A patent/ES510015A0/es active Granted
- 1982-03-01 NZ NZ199862A patent/NZ199862A/en unknown
- 1982-03-01 ZA ZA821327A patent/ZA821327B/xx unknown
- 1982-03-01 AU AU80966/82A patent/AU545292B2/en not_active Ceased
- 1982-03-01 PT PT74507A patent/PT74507B/pt unknown
- 1982-03-01 HU HU82616A patent/HU190683B/hu unknown
- 1982-03-01 PH PH26931A patent/PH18696A/en unknown
- 1982-03-01 JP JP57030669A patent/JPS57158768A/ja active Pending
- 1982-03-01 IL IL65141A patent/IL65141A/xx unknown
- 1982-03-01 PL PL1982235274A patent/PL136818B1/pl unknown
- 1982-03-02 KR KR8200898A patent/KR880001428B1/ko active
- 1982-03-02 CS CS821412A patent/CS224645B2/cs unknown
-
1983
- 1983-05-06 US US06/477,146 patent/US4551454A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1097197A3 (ru) | 1984-06-07 |
| CA1192905A (en) | 1985-09-03 |
| ES8303404A1 (es) | 1983-02-01 |
| ATE13055T1 (de) | 1985-05-15 |
| DE3107933A1 (de) | 1982-09-16 |
| PH18696A (en) | 1985-09-05 |
| DE3263342D1 (en) | 1985-06-05 |
| PL235274A1 (hu) | 1982-10-25 |
| RO84816B (ro) | 1984-09-30 |
| DD208617A5 (de) | 1984-04-04 |
| CS224645B2 (en) | 1984-01-16 |
| NO820476L (no) | 1982-09-03 |
| DK149852C (da) | 1987-06-01 |
| IL65141A (en) | 1984-10-31 |
| RO84816A (ro) | 1984-08-17 |
| PT74507B (de) | 1983-11-08 |
| KR830009062A (ko) | 1983-12-17 |
| AU8096682A (en) | 1982-09-16 |
| KR880001428B1 (ko) | 1988-08-08 |
| EP0059356A1 (de) | 1982-09-08 |
| PL136818B1 (en) | 1986-03-31 |
| PT74507A (de) | 1982-04-01 |
| ZA821327B (en) | 1983-01-26 |
| US4551454A (en) | 1985-11-05 |
| ES510015A0 (es) | 1983-02-01 |
| FI820518L (fi) | 1982-09-03 |
| JPS57158768A (en) | 1982-09-30 |
| NZ199862A (en) | 1985-04-30 |
| EP0059356B1 (de) | 1985-05-02 |
| IL65141A0 (en) | 1982-05-31 |
| DK67682A (da) | 1982-09-03 |
| AU545292B2 (en) | 1985-07-11 |
| US4436743A (en) | 1984-03-13 |
| DK149852B (da) | 1986-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5223504A (en) | Xanthine compounds and compositions, and methods of using them | |
| HU190683B (en) | Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines | |
| CA1108137A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme | |
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| EP0506539A1 (fr) | Nouveaux amides alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI75566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara substituerade 3-aminosydnoniminer. | |
| US4244871A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives | |
| FR2688781A1 (fr) | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| US4937241A (en) | N-substituted N-nitrosoaminoacetonitriles, process for their preparation and their use | |
| HU183751B (en) | Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazol-2-oxide derivatives | |
| US5360909A (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| HU203749B (en) | Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine derivatives | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| CZ329690A3 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process of their preparation and their use | |
| KR20070086366A (ko) | 피페리딘설포닐우레아 및 피페리딘설포닐티오우레아,이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 | |
| EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR880001429B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use | |
| JPH0232069A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| JPH02178275A (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HUT61015A (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |